生物制劑在銀屑病治療中的研究新進(jìn)展

徐瑋璐，元星花，馬媛媛，金哲虎

（延邊大學(xué)附屬醫(yī)院 皮膚科，吉林 延吉 133000）

近年來(lái)，隨著對(duì)銀屑病發(fā)病機(jī)制的研究突破，生物制劑的應(yīng)用逐漸增多。生物制劑對(duì)發(fā)病環(huán)節(jié)的某一個(gè)具體的點(diǎn)進(jìn)行"精準(zhǔn)打擊"，相比于傳統(tǒng)藥物，生物制劑的療效更確切，更大程度的避免"傷及無(wú)辜"，降低治療副作用。本文就生物制劑在銀屑病治療應(yīng)用的研究新進(jìn)展作一綜述。

1 銀屑病主要發(fā)病機(jī)制

1.1 T 細(xì)胞相關(guān)免疫功能及炎癥因子失調(diào)

銀屑病是免疫介導(dǎo)的炎癥性皮膚病。自身抗原識(shí)別漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（PDC），并與其上Toll 樣受體結(jié)合，PDC 被激活后釋放干擾素-α，并誘導(dǎo)髓系樹突狀細(xì)胞成熟，MDC 釋放IFN-γ、TNF-α、IL-23、TGF-β、IL-6、IL-12、IL-23 等細(xì)胞因子，作用于CD4+T 淋巴細(xì)胞。CD4+T 淋巴細(xì)胞的免疫功能異常對(duì)銀屑病的發(fā)病過(guò)程起關(guān)鍵作用[1]。人體內(nèi)T 細(xì)胞各亞群均屬于免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，維持人體免疫平衡。T 細(xì)胞活化是銀屑病發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵，活化的T 細(xì)胞可分泌IL-2、IL-6、IL-8、IFN-γ、TGF-α 等一系列細(xì)胞因子，刺激表皮過(guò)度增殖，CD4+T 細(xì)胞通常經(jīng)調(diào)控分化為Th1 或Th2 兩類細(xì)胞亞群。銀屑病患者皮損中，Th1/Th2 細(xì)胞亞群分化失衡，Th1 型細(xì)胞分化增多，IL-2、IFN-α 等因子水平顯著增高，形成免疫損害及炎癥反應(yīng)。銀屑病患者的血清中與Th17 細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子，其水平明顯高于正常人群[2]。通過(guò)Th17、IL-17、IL-23 等細(xì)胞的活化，使皮膚結(jié)締組織內(nèi)大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)中性粒細(xì)胞聚集（Munro 微膿腫）。通過(guò)調(diào)控IL-23/Th17 免疫軸可以顯著改善銀屑病患者的皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）。

1.2 JAK-STAT 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常

角質(zhì)形成細(xì)胞中的細(xì)胞因子通過(guò)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)并控制其表達(dá)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在銀屑病發(fā)病機(jī)制中亦起到重要作用。Janus 激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（JAKSTAT)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，細(xì)胞因子識(shí)別靶細(xì)胞受體，通過(guò)與受體結(jié)合并激活JAK，同時(shí)使相應(yīng)的STAT 磷酸化，磷酸化的STAT 可將相應(yīng)信號(hào)由細(xì)胞膜轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞核內(nèi)，調(diào)控角質(zhì)形成細(xì)胞的功能表達(dá)。有研究證實(shí)，銀屑病患者皮損中STAT3 水平增高，連續(xù)的STAT3 磷酸化可導(dǎo)致似銀屑病皮損的表皮增生及炎癥反應(yīng)[3]。因此JAKSTAT 通路在銀屑病的發(fā)生發(fā)展起到重要作用，抑制JAKSTAT 通路可作為下調(diào)銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞異常增殖的治療新靶點(diǎn)。

2 銀屑病的最新治療方法

2.1 TNF-α 抑制劑

現(xiàn)階段已經(jīng)上市治療銀屑病的TNF-α 抑制劑主要包括英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、伊那西普。英夫利昔單抗于2013年在中國(guó)上市。臨床研究顯示，靜脈滴注英夫利昔單抗約5 mg/kg，分別在0、2、6、14 周各給藥1 次，14 周后PASI90/75/50 應(yīng)答率分別為43.48%/69.57%/86.96%。阿達(dá)木單抗于2016年在我國(guó)上市，有臨床研究表明，首次治療給予皮下注射阿達(dá)木單抗80 mg，之后的第1、3、5、7、9、11 周注射40 mg。4 周時(shí)，PASI50 的反應(yīng)率為60%，8 周時(shí)，PASI75 反應(yīng)率為70%，12 周時(shí)，PASI75 反應(yīng)率可達(dá)100%。未報(bào)告患者發(fā)生感染、腫瘤等相關(guān)不良反應(yīng)。依那西普治療12 周后，50 mg 每周1 次(或25 mg 每周2 次)、50 mg 每周2 次治療組與對(duì)照組PASI75 的應(yīng)答率分別為33%、49%和3%[4]。

2.2 IL-23 抑制劑

烏司奴單抗、古塞奇尤單抗、瑞莎珠單抗和替拉珠單抗目前作為IL-23 抑制劑用于治療中重度銀屑病。2019年2月烏司奴單抗在我國(guó)上市，2019年12月古塞奇尤單抗于在我國(guó)上市，有研究表明，第12 周，烏司奴單抗45 mg 和90 mg的PASI 75 應(yīng)答率分別為67.5%和73.8%。第16 周，古塞奇尤單抗100mg 的PASI 75/90/100 應(yīng)答率分別為91.2%/73.3%/ 37.4%。第16 周，瑞莎珠單抗150mg 的PASI 75/90/100 應(yīng)答率分別為90.8%/ 74.8%/ 50.7%。第28 周，替拉珠單抗100 mg 的PASI 75/90/100 應(yīng)答率為77%/ 54%/ 23%[5]。

2.3 IL-17 抑制劑

司庫(kù)奇尤單抗、依奇珠單抗、和柏達(dá)魯單抗是目前可用于銀屑病的IL-17 抑制劑。司庫(kù)奇尤單抗于2019年3月在我國(guó)上市，適用于治療中重度斑塊狀銀屑病。臨床研究表明，使用司庫(kù)奇尤單抗300 mg/周，第12 周的PASI75 / 90/100 反應(yīng)率是77.1%/ 54%/ 24%。依奇珠單抗于2019年8月在我國(guó)上市，0 周160mg 皮下注射，后每2 周80mg 皮下注射，第12周時(shí)的PASI75 / 90/100 反應(yīng)率是90%/ 70%/ 40%。使用柏達(dá)魯單抗210mg/周，第12 周時(shí)的PASI75 / 90/100 反應(yīng)率為83%/ 70%/ 42%[6]。報(bào)告的主要不良反應(yīng)有念珠菌病，粒細(xì)胞減少癥，炎性腸病和抑郁風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 IL36 受體拮抗劑

白細(xì)胞介素（IL）36 受體拮抗劑（IL36Ra）由IL36RN 基因編碼,屬于IL-1 家族。

通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗IL-36 受體,抑制IL-36 促炎癥作用，可參與激活促炎癥信號(hào)通路（NF-κB 及MAPK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路）上調(diào)炎癥反應(yīng)。有1 期臨床試驗(yàn)表明，靜脈使用一種IL-36的單克隆抗體BI 655130（5mg/10kg）顯示出良好的療效，可在20 周內(nèi)降低銀屑病的嚴(yán)重程度，但臨床療效、作用持續(xù)時(shí)間以及與藥物相關(guān)的不良事件仍需進(jìn)一步的臨床研究確定。

2.5 JAK 抑制劑

托法替尼是第一代JAK 抑制劑。已經(jīng)進(jìn)行的3 期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，銀屑病患者使用托法替尼5mg/日2 次和10mg/日2 次在16-24 周的PAS75 應(yīng)答率分別為39.5-54.3%和59.2-81.1%?；颊咂毡槌霈F(xiàn)的不良反應(yīng)有總膽固醇和肌酐水平升高，血紅蛋白和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。JAK1 / JAK2 抑制劑Baricitinib 目前在IIb 期臨床試驗(yàn)中已顯示可改善中重度斑塊狀銀屑病PASI 75 應(yīng)答TYK2 抑制劑BMS-986165 進(jìn)行了2 期試驗(yàn)，每日12 mg 治療中重度銀屑病，12 周后的PASI75應(yīng)答率為75%，而安慰劑組為7%。另一種TYK2 抑制劑PF06826647 和TYK2 / JAK1 抑制劑PF-06700841 目前也正在2 期臨床研究中。

2.6 AhR 激動(dòng)劑

Tapinarof 是一種由昆蟲病原線蟲的細(xì)菌共生體產(chǎn)生的天然小分子，是一種局部治療藥物，可通過(guò)芳基烴受體（AhR）的激活介導(dǎo)的其抗炎特性。研究表明Tapinarof 可以抑制Th17 細(xì)胞因子的表達(dá)，局部使用Tapinarof 治療后表皮厚度和促炎性細(xì)胞因子表達(dá)明顯降低。在2b 期臨床試驗(yàn)中，局部使用Tapinarof 治療第12 周的PASI75 應(yīng)答率分別為65%（每天兩次，每次1%），56%（每天一次，每次1%），46%（每天兩次，每次0.5%）。Tapinarof 具有良好的銀屑病外用治療潛力，現(xiàn)已進(jìn)入3 期臨床試驗(yàn)。

3 小結(jié)

銀屑病很難徹底治愈，病程易反復(fù)，不僅嚴(yán)重影響美觀，而且給患者帶來(lái)極大的精神壓力。通過(guò)靶向銀屑病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因子和信號(hào)通路，更多治療新方法不斷涌現(xiàn)，一些生物制劑靶向藥物已經(jīng)上市，并取得了良好的臨床治療效果。同時(shí)，繼續(xù)尋找更理想的銀屑病靶向治療方法，為銀屑病治療提供更多選擇，使治愈銀屑病成為可能，真正提高銀屑病患者的生活質(zhì)量。