TLR8激動劑GS-9688在慢性乙型肝炎中的治療潛力
——抗病毒和調(diào)節(jié)介質(zhì)的重塑

【據(jù)Hepatology2020年12月報道】題：TLR8激動劑GS-9688(Selgantolimod)在慢性乙型肝炎中的治療潛力——抗病毒和調(diào)節(jié)介質(zhì)的重塑(作者Amin OE等)

GS-9688(Selgantolimod)是一種用于治療慢性乙型肝炎的Toll樣受體8(TLR8)激動劑，目前正處于臨床研究階段。GS-9688的抗病毒活性之前已經(jīng)在感染HBV的肝細(xì)胞中進(jìn)行了體外評估，并在慢性乙型肝炎的土撥鼠模型中進(jìn)行了體內(nèi)評估。該研究評估了GS-9688增強(qiáng)應(yīng)答有助于病毒控制和調(diào)節(jié)介質(zhì)的潛力。

在體外，研究了GS-9688對健康對照組和慢性乙型肝炎患者的外周血單個核細(xì)胞(PBMC)中免疫細(xì)胞亞群的影響。GS-9688激活樹突狀細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞，產(chǎn)生IL-12和其他免疫調(diào)節(jié)介質(zhì)，在健康對照組和慢性乙型肝炎患者中誘導(dǎo)相似的細(xì)胞因子譜。GS-9688增加了NK細(xì)胞、黏膜相關(guān)恒定T淋巴細(xì)胞 (MAITs)、CD4+濾泡輔助性T淋巴細(xì)胞 (TFH)被活化的頻率，并且大約50%的患者中HBV特異性CD8+T淋巴細(xì)胞表達(dá)IFNγ的頻率得到提高。此外，用GS-9688體外刺激可誘導(dǎo)NK細(xì)胞表達(dá)IFNγ和TNFα，并促進(jìn)肝細(xì)胞溶解。該研究還評估了GS-9688是否抑制了可能增強(qiáng)抗病毒療效的免疫抑制細(xì)胞亞群。GS-9688刺激可降低CD4+調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞骨髓源性抑制細(xì)胞(MDSC)的頻率。殘余MDSC表達(dá)較高水平的負(fù)性免疫調(diào)節(jié)因子半乳糖凝集素-9和PD-L1。反之，GS-9688可誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)性TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體+(TRAIL)調(diào)節(jié)性NK細(xì)胞的擴(kuò)大和精氨酸酶-I+多形核MDSC(PMN-MDSC)的脫顆粒。

GS-9688可通過多種免疫介質(zhì)(HBV特異性CD8+T淋巴細(xì)胞、TFH、NK細(xì)胞和MAITs)在PBMC中誘導(dǎo)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而激活抗病毒效應(yīng)功能。在降低一些免疫調(diào)節(jié)亞群頻率的同時，GS-9688增強(qiáng)了其他亞群的免疫抑制潛力，突出了潛在的生物標(biāo)記物和免疫治療靶點(diǎn)，以充分發(fā)揮GS-9688的抗病毒效果。

摘譯自AMIN OE, COLBECK EJ, DAFFIS S, et al. Therapeutic potential of TLR8 agonist GS-9688 (selgantolimod) in chronic hepatitis B: Re-modelling of antiviral and regulatory mediators[J]. Hepatology, 2020. [Online ahead of print]

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院感染病中心肝病科 阿米那·阿不力孜 華瑞 報道)