他汀類藥物對(duì)慢性肝臟疾病進(jìn)展及預(yù)后的影響

王 帥， 張永貴， 王江濱， 徐 嚴(yán)

吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 消化內(nèi)科， 長春 130033

他汀類藥物是3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，除降脂作用外，還具有抗氧化、抗增殖、抗炎等多種作用，并能夠改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)新生血管生成。他汀類藥物作為心血管事件的一級(jí)或二級(jí)預(yù)防藥物可顯著降低心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)發(fā)病率和病死率。然而在臨床應(yīng)用過程中，他汀類藥物可導(dǎo)致AST和ALT水平升高，但實(shí)際上，其引起肝損傷的情況比較罕見，轉(zhuǎn)氨酶水平升高大于3倍正常值上限的比例不足1%[1]。近年來，越來越多的研究表明他汀類藥物可以改善非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者的肝臟功能和肝臟組織學(xué)，同時(shí)降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[2]。此外，還可以降低肝硬化患者發(fā)生失代償事件和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[3]。本文通過論述他汀類藥物在慢性肝病患者中的應(yīng)用進(jìn)展，為其廣泛應(yīng)用于治療慢性肝病提供依據(jù)。

1 他汀類藥物對(duì)脂肪變性的影響

他汀類藥物可通過減少低密度脂蛋白和激活固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白、過氧化物酶體增殖物激活受體、脂肪酸β-氧化來減少肝臟脂肪變性[4]。多個(gè)研究組通過動(dòng)物模型探討了他汀類藥物對(duì)脂肪變性影響的相關(guān)機(jī)制。辛伐他汀可通過抑制Ras和RhoA途徑減少肝臟炎癥和纖維化。瑞舒伐他汀降低高脂高膽固醇飲食誘導(dǎo)的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)大鼠肝臟游離脂肪酸含量，同時(shí)可降低炎癥標(biāo)志物(TNFα、IL-6)水平并改善組織學(xué)炎癥。匹伐他汀是一個(gè)相對(duì)較新的他汀類藥物，也可減輕去卵巢小鼠NASH的疾病進(jìn)展，降低趨化因子受體2、TNFα及IFNγ水平，減少肝臟炎癥[5]。

既往擔(dān)心他汀類藥物可能導(dǎo)致NAFLD患者肝損傷或增加肝臟脂肪生成以及肝臟低密度脂蛋白受體的表達(dá)。2018年Doumas等[6]研究組通過對(duì)3項(xiàng)大型前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)(n>11 000)進(jìn)行回顧，評(píng)估了他汀類藥物在NAFLD/NASH中的作用，結(jié)果表明特定的他汀類藥物(主要是阿托伐他汀)改善NAFLD/NASH和減少CVD的作用是肝功能正常患者的兩倍；此外，應(yīng)用瑞舒伐他汀的NASH組患者肝臟組織學(xué)改善更顯著。Athyros等[7]研究組也評(píng)估了他汀類藥物治療NASH和降低高CVD風(fēng)險(xiǎn)的作用，3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究(n分別為1600、1123、8864)的結(jié)果表明，應(yīng)用阿托伐他汀(80 mg/d)治療的NAFLD/NASH組患者肝臟轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)及超聲影像學(xué)均有所改善，且較肝臟結(jié)構(gòu)和功能正常組CVD的發(fā)病率、病死率降低了一半；與未使用他汀類藥物的NAFLD/NASH組相比，CVD事件減少了2/3。3項(xiàng)肝臟組織學(xué)研究(n分別為20、107、356)結(jié)果表明，應(yīng)用他汀類藥物對(duì)脂肪變性、脂肪性肝炎和纖維化有保護(hù)作用[7]。

綜上，他汀類藥物的應(yīng)用可以顯著改善NAFLD/NASH，但更為重要的是能夠明顯降低CVD的發(fā)病率和病死率，且安全有效[7]。目前美國肝病學(xué)會(huì)關(guān)于NAFLD/NASH的指南[8]指出，他汀類藥物可以安全地用于治療血脂異常和預(yù)防NAFLD/NASH患者的CVD。

2 他汀類藥物對(duì)肝纖維化及肝硬化的影響

他汀類藥物在慢性肝損傷的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭酗@示出了抗炎和抗纖維化的作用，其可通過干擾小G蛋白和影響下游信號(hào)通路發(fā)揮抗炎作用。在膽管結(jié)扎小鼠模型中，他汀類藥物通過降低血清膽汁酸水平而產(chǎn)生抗纖維化作用，且在早期表現(xiàn)得更明顯[9]。他汀類藥物也可能通過抑制肝星狀細(xì)胞中的RhoA/Rho激酶通路來改善纖維化[10]。在血管緊張素 Ⅱ 誘導(dǎo)的肝纖維化模型中，他汀類藥物也被證明可通過減少炎癥活動(dòng)來改善纖維化。

Kumar等[11]的一項(xiàng)回顧性研究，納入81例應(yīng)用他汀類藥物的肝硬化患者(Child- Pugh A級(jí)占70.37%)，其中HCV、HBV、飲酒、NASH引起的肝硬化分別占22.22%、2.47%、22.22%、43.21%，平均隨訪36個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他汀類藥物的應(yīng)用能夠降低肝功能失代償?shù)陌l(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(aHR=0.58，P=0.04)；應(yīng)用他汀類藥物的Child- Pugh A級(jí)患者的平均死亡時(shí)間較未應(yīng)用他汀類藥物的對(duì)照組明顯延長(P=0.01)，但該研究并未對(duì)病因進(jìn)行分層分析。另一項(xiàng)中國臺(tái)灣隊(duì)列研究[12]評(píng)估了1350例肝硬化患者使用他汀類藥物的療效，并對(duì)不同病因?qū)е碌母斡不颊哌M(jìn)行了分層分析，結(jié)果顯示他汀類藥物可降低慢性HBV感染(aHR=0.39)和HCV 感染(aHR=0.51)相關(guān)肝硬化患者失代償發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)酒精相關(guān)肝硬化患者并無保護(hù)性作用(aHR=0.69，95%CI：0.47～1.07)。另外，他汀類藥物對(duì)病死率的影響僅表現(xiàn)在HBV感染相關(guān)肝硬化患者中(aHR=0.39)，而在HCV感染和酒精相關(guān)肝硬化患者中并無保護(hù)性作用。但是Mohanty等[13]的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究評(píng)估了他汀類藥物在685例丙型肝炎肝硬化患者中的作用，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用他汀類藥物患者出現(xiàn)失代償期(HR=0.55，P=0.000 7)和發(fā)生死亡(HR=0.56，P<0.001)概率均較低，且持續(xù)作用長達(dá)10年。一項(xiàng)來自意大利和芬蘭的研究[14]納入了107例經(jīng)肝組織活檢證明存在NASH并應(yīng)用他汀類藥物的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他汀類藥物的應(yīng)用降低了肝纖維化(F2～F4)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.59，95%CI：0.34～0.98，P=0.041)。另一項(xiàng)來自意大利和法國的研究[15]分析了346例經(jīng)肝組織活檢證實(shí)為NAFLD的患者，肝纖維化(F2～F4)者占48%，多因素分析顯示他汀類藥物的應(yīng)用與顯著纖維化呈負(fù)相關(guān)(OR=0.47，95%CI： 0.26～0.84，P=0.011)。

綜上所述，他汀類藥物可降低NAFLD患者肝纖維化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，延緩肝硬化患者進(jìn)展為失代償期，并可以提高生存率。但是上述研究納入肝硬化晚期患者比例較低，且他汀類藥物對(duì)不同病因?qū)е赂斡不挠绊懡Y(jié)果并不一致，因此還需要更多的隨機(jī)對(duì)照研究來評(píng)估他汀類藥物在不同病因慢性肝病以及肝硬化晚期患者中的作用以及對(duì)預(yù)后的影響。

3 他汀類藥物對(duì)門靜脈高壓癥的影響

不同病因的肝病均有一個(gè)共同的終末階段，其特征是肝組織重構(gòu)和門靜脈高壓。肝循環(huán)阻力增加的另一個(gè)動(dòng)態(tài)因素是RhoA/Rho激酶和一氧化氮(NO)信號(hào)通路的失衡。上述通路均可能被他汀類藥物調(diào)控。他汀類藥物抑制RhoA的易位，從而抑制其活性。通過增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性和NO的有效性改善內(nèi)皮功能障礙。如前所述，通過調(diào)節(jié)Rho激酶活性和KLF2表達(dá)，他汀類藥物也顯示出抗纖維化特性，這可能有助于降低門靜脈高壓[16]。

越來越多的研究表明，他汀類藥物可能通過減輕肝硬化患者的肝靜脈壓力梯度(HVPG)和改善肝臟灌注來影響門靜脈血流動(dòng)力學(xué)。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[17]納入了59例服用辛伐他汀或安慰劑的肝硬化門靜脈高壓患者，結(jié)果表明無論是否應(yīng)用β-受體阻滯劑，辛伐他汀均明顯降低了HVPG。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[18]中，將嚴(yán)重門靜脈高壓癥患者分為兩組，14例患者接受辛伐他汀40 mg治療，20例患者接受安慰劑治療。24例患者完成了3個(gè)月的治療，其中22例患者在入組前一直應(yīng)用非選擇性β-受體阻滯劑，10例患者既往有靜脈曲張出血病史。結(jié)果顯示，服用辛伐他汀可顯著降低既往有靜脈曲張出血患者以及中、重度食管靜脈曲張患者的HVPG，且沒有顯著增加不良事件的報(bào)道。但在一項(xiàng)對(duì)158例接受標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防措施以防止再出血的肝硬化患者的隨機(jī)研究[19]中，隨訪24個(gè)月，標(biāo)準(zhǔn)治療中增加辛伐他汀40 mg口服并不能顯著降低再出血的發(fā)生率，但與生存獲益相關(guān)；辛伐他汀組相關(guān)不良事件發(fā)生率為8%，與安慰劑組相似。

門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥是肝硬化高病死率的主要原因，只有少數(shù)藥物被證實(shí)能有效降低門靜脈高壓，他汀類藥物可能是通過減少肝血管阻力發(fā)揮作用，而對(duì)體循環(huán)無不良影響，具有較好的安全性。

4 他汀類藥物對(duì)腫瘤發(fā)生的影響

他汀類藥物發(fā)揮抗腫瘤作用的機(jī)制較復(fù)雜，包括多方面因素：干擾/抑制Myc、Akt；防止惡性細(xì)胞中的p21和p27被破壞，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞周期進(jìn)入停滯狀態(tài)；活化AMPK和p38/MAPK通路，誘導(dǎo)p53依賴性細(xì)胞凋亡；通過干擾細(xì)胞膜上表達(dá)的整合素和激酶，抑制癌細(xì)胞的增殖和黏附[20]。

多項(xiàng)研究表明他汀類藥物對(duì)肝細(xì)胞癌(HCC)具有預(yù)防作用，且與HCC的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)。在一項(xiàng)小鼠動(dòng)物模型中證明瑞舒伐他汀可能預(yù)防NAFLD相關(guān)HCC的發(fā)生[21]。一項(xiàng)薈萃分析[22]結(jié)果顯示，應(yīng)用他汀類藥物顯著降低了HCC發(fā)病率(aOR=0.63)，基于研究地點(diǎn)的分層分析顯示，在亞洲人群中，HCC發(fā)病率顯著下降48%；在西方人群中，HCC發(fā)生率降低了33%。另一項(xiàng)薈萃分析[23]共納入12項(xiàng)研究，結(jié)果表明所有使用他汀類藥物的患者，其肝癌風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(RR=0.58，95%CI：0.51～0.67)。一項(xiàng)來自韓國的病例對(duì)照研究[24]結(jié)果也證實(shí)了他汀類藥物可降低HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.44，95%CI：0.33～0.58)，特別是2型糖尿病患者(OR=0.28，95%CI：0.17～0.46)和肝硬化患者(OR=0.39，95%CI：0.26～0.60)。

另外，他汀類藥物的應(yīng)用也與手術(shù)治療后肝癌患者預(yù)后和生存率的改善有關(guān)。Nishio等[25]的一項(xiàng)回顧性研究分析了643例HCC根治性切除的患者(其中204例患者HBsAg和丙型肝炎抗體均為陰性)臨床資料，其中43例(6.7%)接受了圍手術(shù)期他汀類藥物治療。多因素生存分析顯示，他汀類藥物的使用與無復(fù)發(fā)生存率的改善顯著相關(guān)(HR=0.42)，但是與總生存率無明顯相關(guān)性；亞組分析發(fā)現(xiàn)他汀類藥物的應(yīng)用可明顯改善HBsAg和丙型肝炎抗體均為陰性的HCC患者的無復(fù)發(fā)生存率(HR=0.47)。

對(duì)于無法行手術(shù)治療或行根治性切除術(shù)后的HCC患者，聯(lián)合他汀類藥物治療也可作為一種有效的治療措施。但由于HCC的病因和特征各不相同，導(dǎo)致其具有不同的生物學(xué)特性，因此在他汀類藥物作為HCC預(yù)防藥物使用的具體建議發(fā)布之前，仍需要更多的相關(guān)研究進(jìn)一步證實(shí)。

5 他汀類藥物應(yīng)用的安全性

他汀類藥物是血脂譜異常和心血管事件預(yù)防最常用的藥物之一，一般具有良好的耐受性。事實(shí)上，他汀類藥物相關(guān)的藥物性肝損傷較為罕見(<2例/10萬人年)，并可能本質(zhì)上是特異質(zhì)性藥物性肝損傷[26]。值得特別關(guān)注的副作用是肌肉毒性，主要表現(xiàn)為肌痛、肌無力，嚴(yán)重者可引起橫紋肌溶解。但是其單藥治療引起肌肉不良反應(yīng)的發(fā)生率很低，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與高劑量他汀類藥物使用和全身暴露有關(guān)。另外，OATP1B1基因多態(tài)性可導(dǎo)致他汀類藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的減少和藥物暴露的增加，從而增強(qiáng)發(fā)生肌肉毒性不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。

Pfeffer等[27]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于普伐他汀的長期安全性和耐受性的臨床試驗(yàn)，隨機(jī)分為普伐他汀組(n=9809)和安慰劑組(n=9783)，研究藥物平均暴露時(shí)間>4.5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)普伐他汀組與安慰劑組比較，發(fā)生肝膽系統(tǒng)相關(guān)的嚴(yán)重不良事件的比例無明顯差異(2.6% vs 3.0%)，最常見的是膽囊疾病(1.9% vs 2.1%)，ALT水平升高超過正常值上限3倍者的比例亦無顯著性差異(1.4% vs 1.4%)。4項(xiàng)評(píng)價(jià)辛伐他汀或阿托伐他汀對(duì)門靜脈壓力和消化道出血發(fā)生率影響的隨機(jī)對(duì)照研究[17-19,28]，評(píng)估了他汀類藥物在肝硬化患者中的安全性，這些研究包括Child-Pugh A、B和C級(jí)患者，但是C級(jí)患者比例很低，并排除了嚴(yán)重肝損傷的患者。其中3項(xiàng)研究[17-18,28]結(jié)果未發(fā)現(xiàn)與他汀類藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件的發(fā)生；另1項(xiàng)研究[19]應(yīng)用辛伐他汀(40 mg/d)治療的患者中有2例出現(xiàn)橫紋肌溶解，引起了對(duì)他汀類藥物在晚期慢性肝病患者中安全性的擔(dān)憂。晚期肝硬化患者發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，可能是因?yàn)椋?1)在肝臟通過CYP3A4途徑代謝受損導(dǎo)致了更大程度的藥物暴露；(2)肝硬化患者M(jìn)RP2膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(參與他汀類藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至膽汁)的活性降低；(3)高膽紅素血癥可能會(huì)干擾MRP2膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白正常功能，并妨礙他汀類藥物的清除。

6 小結(jié)

總之，他汀類藥物顯示出抗炎、抗纖維化的特性，使其成為治療慢性肝病的一種潛在的選擇。最初，臨床上對(duì)他汀類藥物用于肝功能損害患者是否安全的問題，存在廣泛的擔(dān)憂。然而，越來越多的證據(jù)表明他汀類藥物對(duì)肝纖維化患者和肝硬化患者均是安全的，并且有潛在的益處。但在他汀類藥物被推薦用于慢性肝病患者之前，還需要進(jìn)一步的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)估其在不同病因引起的慢性肝病中的治療效果和安全性，尤其是晚期肝病患者。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王帥、張永貴負(fù)責(zé)收集資料，撰寫論文；王江濱、徐嚴(yán)負(fù)責(zé)對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。