2019年—2020年胰腺癌放射治療新進展

任 剛， 王穎杰

空軍特色醫(yī)學中心 放射治療科， 北京 100142

2017年我國胰腺癌發(fā)病人數(shù)為8.36萬，發(fā)病率為5.92/10萬，較1990年分別增長230.94%和180.45%，發(fā)病人數(shù)逐年增加[1]。胰腺癌患者發(fā)病時癥狀不明顯，其中67%在確診時已發(fā)生轉(zhuǎn)移，放療、手術(shù)切除、化療、靶向藥物、免疫療法等眾多腫瘤治療方式，單獨或者聯(lián)合治療可使胰腺癌患者預后得到一定改善，但與其他腫瘤療效相比仍較差。胰腺癌患者1年總生存(overall survival，OS)率為30%，其中非轉(zhuǎn)移性為60%，轉(zhuǎn)移性為15%[2]。

放療設(shè)備、影像技術(shù)、人工智能等方面的研究迅速進展，使放療已進入精準時代，圖像引導放療、多模態(tài)影像勾畫靶區(qū)、放療信息化系統(tǒng)等標志著精準放療特征的裝備，逐漸為各個放療中心所必備。隨著精準“放療武器”的完備，相應放療治療模式也對應改變，從常規(guī)劑量模式逐漸向大分割、立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy, SBRT)方向發(fā)展，靶區(qū)范圍從大范圍照射到可見病灶放療。我國胰腺癌放療的技術(shù)和理念并不落后于國外，早在上個世紀末已開始采用X刀或伽馬刀治療胰腺癌，高劑量少分次放療劑量模式也相應提出，數(shù)據(jù)結(jié)果優(yōu)于常規(guī)劑量模式?；仡櫧鼉赡暌认侔┓暖熛嚓P(guān)文獻，內(nèi)容主要包括劑量模式、放療技術(shù)、臨床結(jié)果、聯(lián)合治療及預后影響五方面，現(xiàn)做以下文獻綜述。

1 放療技術(shù)進展

放療靶區(qū)范圍的確定是精準放療的重要環(huán)節(jié)之一，多模態(tài)影像聯(lián)合有利于胰腺癌靶區(qū)的勾畫。磁共振成像(MRI)具有較高的軟組織分辨率，可提高放療計劃中胰腺腫瘤勾畫的準確性。Caravatta等[3]進行了一項多中心參與的胰腺腫瘤勾畫研究，評估MRI與CT在胰腺癌大體腫瘤體積(GTV)和十二指腸勾畫方面的一致性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MRI在臨界可切除病例中較CT擁有較小的GTV，CT和MRI-GTV平均體積分別為(21.6±9.0)cm3和(17.2±6.0)cm3，觀察者之間基本一致。PET是一種可以定量評價體內(nèi)生化改變的顯像技術(shù)，PET與CT以及MRI的影像融合定位，對轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的定性有重要幫助。

“FLASH”放療具有超高劑量率，與傳統(tǒng)的劑量率放療相比，在保持腫瘤療效的同時能減少正常組織的損傷。Diffenderfer等[4]在此基礎(chǔ)上設(shè)置了一種新型的放療裝置，使用雙散射質(zhì)子進行“FLASH”質(zhì)子放射治療，通過劑量學和生物學研究與標準質(zhì)子放療相比，減少了早反應細胞的丟失和晚期纖維化，而并沒有降低對腫瘤的抑制。Bourhis等[5]使用“FLASH”治療了世界第1例臨床腫瘤患者，該患者患有多重耐藥CD30+T細胞性淋巴瘤，此前接受系統(tǒng)治療后皮損仍在進展，病灶已侵及全身皮膚，共已接受了110余分次的常規(guī)劑量率放療，此次在90 ms內(nèi)接受15 Gy，照射3周后患者只出現(xiàn)了Ⅰ級的皮炎和水腫，在5個月后評估療效發(fā)現(xiàn)腫瘤控制良好。但是具體的脈沖給量方式、照射分割模式的確定仍需更多研究結(jié)果的支持。

2 放療模式進展

放療劑量模式改變是精準放療時代到來的代表性標志，這在胰腺癌放療模式變化中表現(xiàn)的最為突出。因胰腺癌組織對放射線不敏感的生物學特點，盡可能給予高劑量放療才能取得好的療效，45～50.4 Gy、單次1.8～2.0 Gy常規(guī)分割放療(conventional fractionation radiotherapy，CFRT)主要被用于以輔助為目的治療中，在應用于可見病灶、放化療為主的治療方式時，推薦采用包括大分割、SBRT的高劑量少分次放療模式。Xiang等[6]回顧分析美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫(National Cancer Database，NCDB)2010年—2015年可切除胰腺癌接受新輔助治療的資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)175例SBRT新輔助放療聯(lián)合化療較1355例新輔助單獨化療患者，延長了OS(30個月 vs 21個月，P=0.02)，同樣較552例CFRT延長生存時間(29個月 vs 16個月，P=0.002)。類似的結(jié)果也被Tchelebi等[7]的薈萃分析結(jié)果所證實，SBRT的2年OS率高于CFRT(26.9% vs 13.7%，P=0.004)，其中SBRT多采用30 Gy/5F模式，生物等效劑量(BED)1048 Gy，在該薈萃分析中入組的SBRT患者大部分是接受胰腺癌新輔助治療，因此，上述報道僅說明該種SBRT劑量模式在新輔助放療中占優(yōu)勢。

大分割放療模式最近在胰腺癌放療領(lǐng)域異軍突起，被認為可能優(yōu)于SBRT模式，劑量學研究[8]顯示15次模式的基礎(chǔ)上增加靶區(qū)內(nèi)部劑量，較5次模式更容易達到BED10=100 Gy。與3～5次的SBRT相比，10～15次的大分割放療未來可能是胰腺癌放療的主要方式，目前尚缺少兩種模式比較的臨床試驗研究。

3 各期臨床進展

3.1 術(shù)前放療 胰腺癌新輔助放療在理論上較術(shù)后輔助放療占優(yōu)勢，不增加圍手術(shù)期病死率[9]，而且最近的薈萃分析[10]顯示新輔助可降低胰十二指腸切除術(shù)后胰瘺的風險。近期胰腺癌放療的臨床報道以術(shù)前放化療多見，多篇文獻報道了前瞻性單臂的研究結(jié)果[11-13]，放療劑量模式采用CFRT為主，研究對象為可切除或/和臨界可切除胰腺癌患者，術(shù)后R0患者的中位OS為34.8～55.3個月。2020年ASCO會議上發(fā)布了Ⅱ期前瞻性臨床試驗—ESPAC-5F研究結(jié)果，各種新輔助方案治療臨界可切除患者的次要研究終點1年OS率優(yōu)于直接手術(shù)患者(77% vs 42%)，其中16例患者接受CFRT聯(lián)合卡培他濱1年OS率為64%。Versteijne 等[14]報道了Ⅲ期臨床試驗PREOPANC的結(jié)果，術(shù)前放化療組中放療劑量36 Gy/15F，聯(lián)合吉西他濱1 g/m2化療，119例可切除或臨界可切除胰腺癌接受術(shù)前放化療的中位OS為16.0個月，127例立即手術(shù)切除腫瘤的患者為14.3個月(P=0.096)，術(shù)前放化療患者R0切除率為71%(51/72)，立即手術(shù)的患者R0切除率為40%(37/92)(P<0.001)。上述研究結(jié)果證實術(shù)前放化療可延長患者的生存時間，增加了術(shù)前放化療在胰腺癌治療方面的循證醫(yī)學證據(jù)。

3.2 術(shù)后放療 術(shù)后放療的作用仍受到質(zhì)疑，近期研究報道均為回顧性研究，通過對比、分層分析認為R1切除、淋巴結(jié)陽性患者可能從術(shù)后放療中獲益。Lutsyk等[15]回顧分析134例胰腺癌患者術(shù)后接受化療或放化療的預后情況，41例R1切除，其中26例患者接受放化療中位OS為23個月，15例單獨化療患者中位OS為12個月，差值具有統(tǒng)計學意義(P=0.01)。Kamarajah等[16]統(tǒng)計了NCDB中10年的胰腺癌切除術(shù)后R0患者資料，分析術(shù)后放療對患者預后的意義，經(jīng)配比后術(shù)后放療組和無放療組均為3860例，兩組的生存期有統(tǒng)計學差異，中位OS分別為25.8個月和23.9個月，5年OS率分別為27% 和24%。分層和多因素交互作用分析表明，生存獲益僅限于淋巴結(jié)陽性疾病患者：N1(HR=0.68，95%CI:0.62～0.76，P=0.007)和N2(HR=0.59，95%CI:0.54～0.64，P=0.04)。

3.3 局部晚期患者放療 局部晚期胰腺癌放療的報道目前多采用SBRT放療模式，但總體的照射劑量并不高，并未達到真正的高劑量少分次放療模式。Shen等[17]單中心回顧56例局部晚期胰腺癌接受SBRT的預后結(jié)果，放療中位劑量40 Gy/5F，聯(lián)合吉西他濱和卡培他濱化療，中位OS和中位無進展生存期(progression-free survival，PFS)從診斷時算起分別為19個月和12個月，1年、2年OS率分別為82.1%和35.7%，2例(3.6%)患者出現(xiàn)急性3級十二指腸梗阻癥狀，3例(5.4%)出現(xiàn)晚期3級胃腸道毒性，2例(3.6%)發(fā)生4級晚期放射性腸炎和腸穿孔。Arceli等[18]回顧了多中心采用SBRT技術(shù)按照中位劑量BED1048Gy，單獨或聯(lián)合化療治療局部晚期胰腺癌的資料，結(jié)果顯示2年中位OS率33.8%，局控率55.8%，照射劑量是患者OS和局控率的獨立預后因素。

3.4 轉(zhuǎn)移性胰腺癌 放療在轉(zhuǎn)移性胰腺癌中的治療作用除了止痛、減輕腫瘤壓迫等，對于孤立性轉(zhuǎn)移或復發(fā)患者，在提高局控的基礎(chǔ)上，有延長患者生存的可能[19]。Scorsetti等[20]回顧性分析41例孤立性轉(zhuǎn)移性胰腺癌接受SBRT治療結(jié)果，中位局控時間39.9個月，中位OS為23個月，1年和2年OS分別為79.9%和46.7%。Shi等[21]回顧性分析31例胰腺癌根治術(shù)后孤立性局部復發(fā)接受放化療結(jié)果，中位總劑量56.0 Gy，1.8～2.15 Gy/次，中位局部區(qū)域無進展時間是12.0個月，中位OS為23.6個月，3級急性毒性反應3例(9.7%)，晚期1例(3.2%)。

4 系統(tǒng)藥物聯(lián)合

胰腺癌接受放療后局部療效明顯，但因腫瘤進展迅速，大部分患者會出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，如果轉(zhuǎn)移風險得不到降低，放療的局部療效轉(zhuǎn)化成長期生存的結(jié)果有限，有研究[22]發(fā)現(xiàn)2010年—2014年與1988年—1996年相比，在美國接受放療的局部晚期胰腺癌患者總OS延長了3個月。一項回顧NCDB數(shù)據(jù)的研究[23]顯示，放療與多藥聯(lián)合新輔助治療均為患者術(shù)后病理緩解程度的影響因素。為此，推薦在胰腺癌放療時聯(lián)合全身系統(tǒng)治療。

為提高全身的治療效果，近期報道的研究多以放療前聯(lián)合多藥聯(lián)合的強力化療方案為主。Thanikachalam等[11]開展了一項前瞻性Ⅱ期可切除或臨界可切除胰腺癌新輔助放化療的研究，24例患者接受2周期FOLFOX方案化療后，13例患者接受CFRT同步吉西他濱化療，11例患者(84.6%)R0切除，中位OS是34.8個月，2年OS率75%。Garnier等[24]前瞻性研究187例局部晚期胰腺癌誘導化療后同步放化療或繼續(xù)化療的預后結(jié)果，誘導化療方案同樣為FOLFIRINOX，放療54 Gy/30F期間同步卡培他濱，統(tǒng)計結(jié)果發(fā)現(xiàn)盡管同步放化療與單獨化療相比患者OS無差異，但擁有更長的PFS(13.3個月 vs 9.6個月，P<0.01)。

胰腺癌的靶向藥物除了通過基因檢測提示少量患者有效外，絕大多數(shù)患者無有效的靶向藥物使用。胰腺癌微衛(wèi)星不穩(wěn)定的極少，腫瘤突變負荷值普遍低，微環(huán)境中免疫細胞缺少，至今其免疫療法無有效的結(jié)果報道，但有學者推測放療能使腫瘤釋放更多的抗原，改變胰腺癌免疫微環(huán)境，更有利于免疫藥物發(fā)揮作用，相關(guān)的研究正在進行中。

5 影像預后預測

5.1 CT影像組學 目前可用的臨床預測模型并不能很好地預測胰腺癌的治療結(jié)果，放射組學通過從影像中提取高通量信息進行深層挖掘分析，可實現(xiàn)腫瘤的預后預測。Parr等[25]利用胰腺癌CT的放射學特征來制作預后預測模型，并將其與傳統(tǒng)的臨床模型進行比較，對74例接受SBRT的胰腺癌患者放療前增強CT影像資料進行提取和分析，篩選了800多個放射組學特征，制定的放射學特征預測模型比臨床模型獲得了更好的總體OS預測性能(平均一致性指數(shù)：0.66 vs 0.54)，比臨床模型更好地預測復發(fā)(平均AUC為0.78 vs 0.66)。

5.2 MRI影像組學 為探討MRI影像組學預測胰腺癌SBRT療效的可能，SimPson等[26]收集低場強(0.35T)MRI引導下胰腺癌患者SBRT過程中每次治療前的MRI圖像，提取其中的放射學特征，統(tǒng)計這些特征與放療后療效關(guān)系，初步發(fā)現(xiàn)這些MRI的放射學特征可以作為患者對治療反應的預測性信息。MRI圖像的放射組學特征指標多于CT，如何有效的利用這些特征值得今后深入研究。

5.3 PET代謝指標 關(guān)于PET對胰腺癌放療后療效預測或預示的報道較多。Su等[27]發(fā)現(xiàn)當PET 40%代謝性腫瘤體積(metabolic tumor volume，MTV)<5.6 cm3時，SBRT后胰腺癌患者擁有更長的OS和PFS，MTV是OS和PFS的獨立預后因素。Incerti等[28]認為病灶糖酵解總量(total lesion glycolysis，ΔTLG)50與OS、PFS、無局部復發(fā)生存有關(guān)。

總之，精準放療技術(shù)不斷提高，多模態(tài)影像結(jié)合勾畫靶區(qū)，“FLASH”放療可更好的保護正常組織，放療劑量模式向高劑量少分次方向發(fā)展。放療貫穿于胰腺癌各個期別，其中新輔助放療的作用得到進一步證實，多藥聯(lián)合的強力化療方案是放療的主要聯(lián)合方式。CT、MRI的放射組學特征可作為預測胰腺癌放療結(jié)果的預測方式，此外，PET代謝指標及超聲造影定量參數(shù)也可對胰腺癌放療效果有預測或預示作用。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：任剛負責文獻檢索，撰寫論文；王穎杰負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。