實驗動物抑郁模型研究進展

宇慶迎，楊瑩，劉墨林，褚玉鶴，夏小雯，薛玲

(山東中醫(yī)藥大學(xué)a.藥學(xué)院，b.中醫(yī)學(xué)院，濟南 250355)

抑郁癥是目前常見的一種心理障礙疾病，是全球疾病負擔(dān)的主要因素之一[1]，具有較高的致殘率，其癥狀標(biāo)準(zhǔn)以顯著而持久的心境低落為主要特征。而研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥癥狀時間越長，患者認知障礙越嚴重[2]，強烈的悲觀情緒甚至?xí)?dǎo)致自殺。近年來，抑郁癥的發(fā)病率越來越高。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球抑郁癥發(fā)病率約11%，高發(fā)人群多為腦力勞動者[3]。一項對抑郁癥患者進行10年隨訪的研究發(fā)現(xiàn)，65%～70%的抑郁癥患者因會出現(xiàn)多次復(fù)發(fā)的情況而需要進行預(yù)防治療[4]。此外，抑郁還會增加由心臟病、腦血管疾病等引起的死亡風(fēng)險。但目前有關(guān)抑郁癥的發(fā)病機制仍不十分明確，研究抑郁癥的確切神經(jīng)生物學(xué)機制主要受限于其復(fù)雜性以及與其他合并癥的關(guān)聯(lián)。雖然通過使用人類受試者的死后大腦樣本已經(jīng)克服了一些局限性，但是這些樣本經(jīng)常受到年齡、性別、用藥史、死后組織收集等因素的影響。因此，合理的抑郁癥動物模型對于研究抑郁癥發(fā)病機制、藥物篩選以及指導(dǎo)臨床用藥尤為重要。動物模型的缺陷在于其認知度和情感能力與人類不同，但近年來，抑郁癥動物模型不斷得到完善[5]?，F(xiàn)通過介紹不同抑郁癥動物模型，以尋求生理病理學(xué)現(xiàn)象與人類抑郁癥盡可能高度相似的動物，主要采用應(yīng)激、藥物、手術(shù)等造模方法構(gòu)建合理有效的抑郁癥動物模型，為抑郁癥發(fā)病機制的研究和臨床治療提供參考。

1 抑郁癥相關(guān)的分子機制

抑郁癥涉及的分子種類繁雜，確切分子機制仍不清楚，目前其主流發(fā)病機制假說主要有以下幾種。①單胺神經(jīng)遞質(zhì)假說：在抑郁癥患者中觀察到某些神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)，從而引起神經(jīng)生物學(xué)上的紊亂。如人體色氨酸攝入不足會使5-羥色胺水平降低[6]，進而導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。此外，去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體也已成為重度抑郁癥的一種靶向治療途徑。②神經(jīng)可塑性假說：神經(jīng)影像學(xué)顯示，抑郁癥患者前額皮質(zhì)和海馬體積減小，同時心理和環(huán)境應(yīng)激模式制作的動物模型研究提供了神經(jīng)萎縮的直接證據(jù)[7]。如慢性不可預(yù)知溫和刺激模型或反復(fù)束縛會降低前額葉和海馬樹突復(fù)雜性及樹突棘密度。③氧化應(yīng)激反應(yīng)假說：過度的氧化應(yīng)激也是抑郁癥的一個重要原因?？寡趸芰^低會降低對活性氧類的保護，導(dǎo)致氧化應(yīng)激狀態(tài)，損害脂肪酸、蛋白質(zhì)和DNA的代謝，并產(chǎn)生過量的黃嘌呤氧化酶和丙二醛等[8]。氧化應(yīng)激也可能引發(fā)自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病。已有研究證明，一些抗抑郁藥物可以通過持續(xù)提高抗氧化劑水平和使大腦紊亂正常化來逆轉(zhuǎn)某些動物的抑郁癥狀[9]。④神經(jīng)營養(yǎng)因子假說：據(jù)報道，抑郁模型大鼠海馬中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)表達減少[10-11]，表明BDNF可能是抑郁產(chǎn)生的重要因素。尸檢發(fā)現(xiàn)，女性自殺者前額葉皮質(zhì)中BDNF水平降低，而男性自殺者海馬中BDNF蛋白水平顯著降低[12]。⑤興奮性氨基酸假說：研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥模型動物大腦中谷氨酸水平在造模后24 h內(nèi)升高，在隨后的4周內(nèi)降低，同時檢測到海馬CA1區(qū)突觸小泡蛋白囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白-1水平降低[13-14]。另有研究顯示，重癥抑郁癥患者的血小板對谷氨酸的敏感性增加[15]。⑥炎癥反應(yīng)機制：實驗發(fā)現(xiàn)，小鼠腹腔注射脂多糖可以誘導(dǎo)抑郁樣行為，使模型動物血漿中細胞因子水平升高，同時中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生炎癥反應(yīng)[16]。

2 實驗動物抑郁癥造模

2.1模型動物的選擇 隨著對抑郁癥臨床和實驗研究的不斷進步，越來越多的動物被用于抑郁癥動物模型的研究，以期尋找一個適用于人類抑郁癥的動物模型。①嚙齒動物：嚙齒類動物是最常用的動物模型，具有價格低廉、飼養(yǎng)方便、易于繁殖、造模周期短、可塑性及穩(wěn)定性較強等諸多優(yōu)勢，在評價抗抑郁藥物效果中取得了一定成果。但由于其與人類吻合性較低，因此在研究抑郁行為及中樞調(diào)控機制方面限制較大。常用動物品系有C57BL/6小鼠、Wistar大鼠等。②非人靈長類動物：非人靈長類動物由于與人類在進化上高度相似，親緣關(guān)系較近，故有發(fā)達的中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)。此外，它們的生活習(xí)慣和人類吻合性較高，可以通過學(xué)習(xí)不斷增強認知能力從而逐漸社會化，有高級認知并表達一系列情感的能力，在抑郁癥行為和中樞神經(jīng)系統(tǒng)研究方面有較大優(yōu)勢，是較為理想的抑郁癥模型動物。③轉(zhuǎn)基因動物：隨著轉(zhuǎn)基因技術(shù)的迅速發(fā)展，出現(xiàn)了利用轉(zhuǎn)基因動物來構(gòu)建抑郁癥模型。這種轉(zhuǎn)基因動物一般來自自然突變或近交系，目前常用品系有Fawn Hooded大鼠、Hinder Resistant Line大鼠、Tryon Maze Dull大鼠、Swim Low-active Model大鼠、Flinder Sensitive Line大鼠和Wistar-Kyoto大鼠等[17]。

2.2造模方法 由于人類研究的固有局限性以及抑郁癥發(fā)病機制尚不清楚，目前尚無明確的實驗指標(biāo)，因此動物模型的使用仍是識別抑郁癥神經(jīng)機制和發(fā)現(xiàn)新的藥物以及治療方法的必要步驟。目前，常用的抑郁癥造模方法主要包括應(yīng)激造模、藥物造模，手術(shù)造模和遺傳造模。

2.2.1應(yīng)激造模

2.2.1.1行為絕望模型 行為絕望模型是指將動物置于一定環(huán)境中，使其出現(xiàn)絕望的狀態(tài)進而制作抑郁癥模型，但一般為急性應(yīng)激抑郁模型。行為絕望模型的理論基礎(chǔ)是人類抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展是由慢性、低水平的壓力源引起，它基本上模擬了人類抑郁癥主要癥狀的發(fā)生，而這些癥狀可以在使用抗抑郁藥物后逆轉(zhuǎn)。但該模型中不動因素復(fù)雜，其結(jié)果可能受運動疲勞和狀態(tài)適應(yīng)等因素的影響，從而降低行為絕望模型的有效性。該模型主要通過強迫游泳實驗、懸尾實驗等進行急性應(yīng)激模型的制備以及慢性束縛應(yīng)激實驗等進行慢性應(yīng)激模型的制備。

強迫游泳實驗：根據(jù)嚙齒動物對不良環(huán)境的反應(yīng)來評估其絕望程度。將實驗動物置于注水的玻璃容器內(nèi)，水溫(25±1) ℃，動物會由激烈掙扎試圖逃離的狀態(tài)轉(zhuǎn)為絕望放棄掙扎狀態(tài)，而后漂浮在水面成靜止不動姿勢。強迫游泳實驗產(chǎn)生的不動可被視為促進動物適應(yīng)和生存的認知功能的轉(zhuǎn)換[18-19]。記錄6 min內(nèi)實驗動物的不動狀態(tài)。使用一定的抗抑郁藥物可以縮短實驗動物靜止不動的時間。自20世紀(jì)70年代以來，強迫游泳實驗一直用于測試藥物的抗抑郁潛力，其成本低廉、操作簡便、結(jié)果可靠，常用來進行抗抑郁藥物的初步篩選以及對抑郁模型動物的行為改變進行評價。然而有研究人員認為，強迫游泳實驗不能較好地體現(xiàn)抑郁癥患者的核心癥狀、實驗過程中的不動狀態(tài)沒有確切解釋，且對強迫游泳實驗是否是一種好的抑郁癥模型表示懷疑[20]。

懸尾實驗：用于測量對壓力情況的響應(yīng)，多用于檢測抗抑郁藥物的反應(yīng)。將小鼠尾巴用膠帶吊起固定在一定高度，使其頭部向下處于懸空狀態(tài)，前期小鼠會由于不正常體位而不斷掙扎，當(dāng)多次掙扎發(fā)現(xiàn)無力改變現(xiàn)狀時便會逐步趨于間歇性靜止?fàn)顟B(tài)，從而短時間內(nèi)產(chǎn)生類似抑郁癥的行為。如果受試動物不動時間增加，表明其具有抑郁樣行為。該方法操作簡便、靈敏度高，但易受小鼠品系和周圍環(huán)境影響、實驗者主觀判斷性較強，易出現(xiàn)假陽性和假陰性結(jié)果；另外，懸尾實驗僅用于小鼠，而不適用于大鼠。同時，懸尾實驗不適用于檢測動物中的“絕望情緒”，它適合由于無法承受的環(huán)境壓力而從主動行為過渡到被動行為?，F(xiàn)常用來初篩抗抑郁藥物、評價抑郁模型動物的行為改變。

慢性束縛應(yīng)激實驗：是常用的應(yīng)激模型之一，操作方法是將實驗動物置于有通氣孔的透明材料所制的可調(diào)節(jié)圓柱形束縛器內(nèi)，每日束縛 3 h，連續(xù)28 d[21]，每日應(yīng)激階段禁食禁水。動物因長時間束縛于密閉空間內(nèi)，起初表現(xiàn)出焦慮、易怒，并嘗試逃脫，最終感到逃脫無望便產(chǎn)生類似于人類的快感缺失、體重減輕、飲食減少、絕望、乏力等可以通過抗抑郁藥物改善的癥狀[22]。該模型制備簡單，刺激性小，可以部分描述心理應(yīng)激狀態(tài)，且與人類抑郁癥相似程度高，常與慢性不可預(yù)知溫和刺激模型聯(lián)合制備，用來進行抑郁癥整體評價的相關(guān)研究。其缺點為動物易產(chǎn)生適應(yīng)性。

2.2.1.2習(xí)得性無助模型 習(xí)得性無助模型是讓實驗動物處于無法預(yù)測和控制的應(yīng)激環(huán)境中，一段時間之后，該動物的學(xué)習(xí)能力會有所欠缺，自發(fā)性活動越來越少，同時也會出現(xiàn)體重減輕、運動減少、攻擊性降低等現(xiàn)象，與人類抑郁癥狀有一定相似性。而這一系列的行為均可以在抗抑郁藥物的作用下得到改善，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種對該模型具有潛在治療作用的新型化合物。另有研究表明，在習(xí)得性無助模型中，經(jīng)過代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)動物體內(nèi)的谷氨酸鹽、半胱氨酸、脯氨酸等氨基酸的代謝以及糖代謝、脂代謝均有一定紊亂，這為抑郁癥發(fā)病機制的研究提供了新依據(jù)[23]。習(xí)得性無助模型藥理學(xué)預(yù)測性良好、對常用抗抑郁藥物均具有選擇性和特異性，但習(xí)得性無助癥狀是否為抑郁癥患者特有尚未被證實。現(xiàn)常用來進行抗抑郁藥物初步篩選、抑郁癥發(fā)病機制研究。

2.2.1.3社會挫敗模型 社會挫敗模型是指在原生動物活動范圍內(nèi)多次引入攻擊性和侵略性更強的同一動物，使其對原有動物造成一定精神壓力而表現(xiàn)出情緒低落的現(xiàn)象，即相當(dāng)于居住者和入侵者的測試。在居住-入侵測試中，居住者會由于多次被攻擊壓迫而表現(xiàn)出斗爭消極狀態(tài)，主要表現(xiàn)出以社交退縮和快感缺乏為特征的行為。在社會挫敗模型中，模型動物有兩種表現(xiàn)：一種表現(xiàn)出社交回避，被稱為易感動物；另一種表現(xiàn)正常，被稱為彈性小鼠。該模型可以在社會層面模擬抑郁癥發(fā)病機制，但其多適用于雄性嚙齒動物，而雌性因具有較低的攻擊力較難實現(xiàn)社會挫敗?，F(xiàn)常用來進行抗抑郁藥物的研發(fā)。

2.2.1.4早期生活壓力模型 早期生活壓力模型的主要原理是早期生活中的不良事件會嚴重影響晚期生命中的精神疾病的發(fā)展，如抑郁癥。母嬰分離是早期應(yīng)激模型之一，對情感和壓力反應(yīng)具有長期影響。研究發(fā)現(xiàn)，在出生早期將幼兒和母親分離會導(dǎo)致幼兒在心理和行為上均會發(fā)生一些轉(zhuǎn)變，缺乏母體依戀會誘發(fā)幼小動物的下丘腦-垂體-腎上腺軸功能障礙，由于神經(jīng)內(nèi)分泌相關(guān)因子水平的變化，幼年的嚙齒動物容易產(chǎn)生行為異常，甚至在成年之后也極易發(fā)生情感紊亂，其產(chǎn)生的抑郁行為可以通過抗抑郁藥物而有所好轉(zhuǎn)[24]。但該模型所進行的雌性實驗少、模型特異性及可信度未得到證實。現(xiàn)常用來進行抗抑郁藥物的初步篩選、在成長過程中經(jīng)歷早期社會壓力的個體成年期抑郁癥的病因機制研究。

2.2.1.5慢性不可預(yù)知溫和刺激模型 通常單類重復(fù)刺激在正常條件下會引發(fā)適應(yīng)性反應(yīng)，但慢性不可預(yù)知溫和刺激模型可以克服這種適應(yīng)性，并使動物產(chǎn)生長期有效的抑郁樣情緒[25]。該模型是在一段時間內(nèi)，對動物進行一系列重復(fù)且不可預(yù)測的溫和性刺激，從而誘導(dǎo)動物產(chǎn)生一些抑郁樣行為。這些刺激具有如下特征：①強度溫和，不會對動物本身產(chǎn)生持久的影響；②發(fā)作較慢，刺激會持續(xù)數(shù)周[26]，并反復(fù)發(fā)作；③不可預(yù)測，每個單獨的刺激持續(xù)時間，方式均有所不同。慢性不可預(yù)知溫和刺激模型一旦誘發(fā)大鼠行為改變，將持續(xù)約3個月，且大多數(shù)抑郁樣行為可以通過抗抑郁藥物逆轉(zhuǎn)[27]。該模型刺激溫和、可靠性強、具有高度有效性、與人類抑郁癥吻合程度高，可以更好地模擬人類長期在各種環(huán)境中受到的各種低水平刺激所引起的反應(yīng)，被認為是目前最經(jīng)典的動物模型。但其造模時間長、工作量大，常用來研究抑郁癥發(fā)病機制及抗抑郁藥物作用機制。

2.2.2藥物造模 藥物誘導(dǎo)模型主要是基于藥物之間的相互作用而產(chǎn)生，以抑郁癥的單胺假說和炎癥因子假說為基礎(chǔ)，主要用于篩選專一性靶點的抗抑郁藥物。這些模型操作簡單，周期較短，但可信度低，與人類抑郁癥的發(fā)病機制有顯著差異，因此不能廣泛應(yīng)用，只能用作抗抑郁藥的初步篩選測定。

2.2.2.1利血平誘導(dǎo)模型 抑郁可引起多種生化指標(biāo)的改變，如單胺代謝物缺乏、炎癥因子水平升高以及血清BDNF水平降低等[28]。因此，通過改變特定神經(jīng)遞質(zhì)或因子的水平來建立抑郁癥動物模型是可行的。利血平是一種吲哚類生物堿，臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)可以導(dǎo)致抑郁狀態(tài)，是首個用于構(gòu)建抑郁癥模型的藥物。該模型中的抑郁癥狀可以通過提前服用抗抑郁藥物來逆轉(zhuǎn)。已有研究表明，利血平誘導(dǎo)的抑郁癥模型對抗焦慮化合物具有較高的有效性，這對治療焦慮癥引起的抑郁癥具有潛在意義[29]。該模型造模時間短、操作簡單、動物痛苦較輕，但其動物死亡率高、模型病理過程與個體抑郁不一致，常用來篩選中藥有效治療成分、評價藥物療效。研究發(fā)現(xiàn)，利血平誘發(fā)的抑郁癥與雌性大鼠的氟西汀敏感性升高、乙醇攝入量增加有關(guān)，而雄性青春期大鼠則與這種消耗量無關(guān)[30]。因此，該模型目前也用于探討青春期女性抑郁與飲酒之間的關(guān)系。

2.2.2.2糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)模型 在正常情況下，壓力誘導(dǎo)的下丘腦-垂體-腎上腺軸激活后皮質(zhì)類固醇釋放。然而，在糖皮質(zhì)激素水平升高所反映的病理條件下，可能會發(fā)生腦損傷，如海馬神經(jīng)生成減少[31-32]，CA3中樹突分支減少等。糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)模型主要指通過皮下注射外源性皮質(zhì)酮，持續(xù)注射3周，使嚙齒類動物產(chǎn)生抑郁樣行為[33]。該模型可以使動物的活動明顯減少，蔗糖偏好程度降低，海馬區(qū)和前額葉皮質(zhì)也發(fā)生了一定變化，但應(yīng)用一定的抗抑郁藥物可以逆轉(zhuǎn)以上抑郁樣行為。然而，外源性皮質(zhì)酮給藥后觀察到的皮質(zhì)酮血漿水平與慢性應(yīng)激后觀察到的皮質(zhì)酮變化并不完全相同，可能原因為與慢性應(yīng)激模型相比，糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)模型可以更穩(wěn)定地提高動物體內(nèi)的皮質(zhì)酮水平，從而引發(fā)中樞下丘腦-垂體-腎上腺軸負反饋調(diào)節(jié)機制失調(diào)，體現(xiàn)了該模型良好的實驗可控性。此外，該模型還具有簡單易行、造模周期短等優(yōu)點，但存在一定副作用。

2.2.3手術(shù)造模

2.2.3.1嗅球切除模型 臨床研究表明，抑郁癥患者對嗅覺的敏感性顯著降低，其降低程度與癥狀的嚴重程度有關(guān)[34]。因此，嗅覺系統(tǒng)的功能障礙與抑郁行為之間存在強烈的聯(lián)系。目前嗅球切除是最常用的手術(shù)造模方法，嗅球位于端腦的前端，常與邊緣系統(tǒng)的相關(guān)功能有關(guān)，對于情緒、行為以及內(nèi)分泌均有一定影響。因此如果手術(shù)將大鼠的嗅球切除，會降低被動回避反應(yīng)并升高血漿類固醇水平，從而導(dǎo)致抑郁樣行為[35]，如快感低下、空間學(xué)習(xí)和記憶障礙、食欲和性欲減退等，應(yīng)激反應(yīng)和攻擊行為會相應(yīng)增強。同時，炎癥和皮質(zhì)酮水平升高，5-羥色胺能神經(jīng)傳遞發(fā)生改變，這與抑郁癥患者的神經(jīng)生化機制改變相一致[36]。抗抑郁藥物治療可以使嗅球切除模型大鼠的抑郁行為恢復(fù)正常。嗅球切除模型穩(wěn)定性好、無藥物交互影響、實驗誤差小。該模型不僅可用于抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)和抗抑郁作用機制的研究，還常用來進行抗抑郁藥物的二次篩選。

2.2.3.2腦卒中后抑郁模型 腦卒中后抑郁較一般的抑郁癥更為復(fù)雜。腦卒中后抑郁模型由于具有多種病因特征而較難制備，目前應(yīng)用較少。根據(jù)其病理特性，最常使用的為復(fù)合模型[37-38]，即先誘發(fā)腦缺血，然后誘發(fā)抑郁癥，為相應(yīng)的臨床治療奠定了基礎(chǔ)。該模型雖制備過程復(fù)雜，但對于肢體癱瘓、行動不便的臨床腦卒中患者產(chǎn)生的抑郁樣行為具有較高的還原度，是研究腦卒中后抑郁病理機制和臨床治療的良好模型[39-40]。

2.2.4遺傳造模 抑郁癥具有很強的遺傳成分，遺傳性抑郁通常與內(nèi)源性基因遺傳突變相關(guān)，因此許多研究試圖通過改變抑郁癥相關(guān)基因的表達來構(gòu)建抑郁癥模型。目前，已經(jīng)建立了許多針對5-羥色胺能和去甲腎上腺素能系統(tǒng)以及下丘腦-垂體-腎上腺軸調(diào)控隱含基因的轉(zhuǎn)基因品系，有多種模型可以不同程度地模擬人的抑郁癥癥狀，如Flinder Sensitive Line、Wistar-Kyoto和Fawn-Hooded等大鼠模型。此外，通過轉(zhuǎn)基因或敲除條件基因神經(jīng)遞質(zhì)、受體或轉(zhuǎn)運蛋白來構(gòu)建小鼠抑郁模型已經(jīng)顯示出良好的構(gòu)建有效性，這些動物均表現(xiàn)出對治療的抵抗性以及壓力的敏感性增加[41]。然而，抑郁癥是一種多基因疾病，基因與環(huán)境因素相互作用，故單個基因突變的抑郁癥模型無法完全揭示抑郁癥的病理機制，且該模型價格昂貴，因此臨床應(yīng)用受限。

3 抑郁癥動物模型行為學(xué)評價方法

行為學(xué)方法主要評價實驗動物情緒低落、快感缺乏、社交互動行為減少甚至絕望等與臨床抑郁癥標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的表現(xiàn)。目前，行為評估的方法很多：①曠場實驗主要用于評估實驗動物探索新環(huán)境的能力及在新環(huán)境中的焦慮和活動情況，將動物置于陌生的開放場地中使其探索新的環(huán)境，然后分析動物在中央?yún)^(qū)域和周圍區(qū)域的停留時間和運動路程，是一種比較理想的評價抑郁情緒的方法。②蔗糖偏好實驗是目前最適于抑郁癥核心癥狀——快感缺失的評估方法，攝入蔗糖幾乎可以給所有動物帶來愉悅的情緒，蔗糖消耗率的下降反映出動物對獎勵性刺激的敏感性降低或缺乏。該實驗通常分為適應(yīng)期和評估期，在評估期結(jié)束后計算蔗糖偏好率，用于對該模型的評價。該模型建立成功的標(biāo)志是，模型組蔗糖消耗量及蔗糖偏好率較對照組顯著下降[42]。③灑水實驗是將10%蔗糖水噴灑于大鼠背部，連續(xù)噴灑3次，每次2 mL。然后將大鼠放回飼養(yǎng)鼠籠中累積記錄5 min內(nèi)大鼠梳洗背部被噴灑蔗糖水部位的行為時間。④Morris水迷宮實驗主要是訓(xùn)練動物的位置和空間的識別和探索能力，將動物隨機放置于水迷宮的不同位置并提供近段線索和遠端提示，將動物導(dǎo)航到隱藏平臺的最佳路徑。與強迫游泳實驗相比，水迷宮測試還可以降低誤吸水的風(fēng)險。⑤強迫游泳實驗、懸尾實驗和新奇環(huán)境誘導(dǎo)食欲減退實驗等既可以作為抑郁癥造模方法，也可以用于評價其他抑郁癥模型。其中懸尾實驗被廣泛用于評估小鼠的行為，但不適用于大鼠，因為后者的體積較大，難以控制。

4 結(jié) 語

抑郁癥是一種復(fù)雜的疾病，影響因素諸多。動物模型的建立成為人們研究抑郁癥神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)的可行方法之一。一方面，動物模型可以闡明抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)機制以及檢驗新的神經(jīng)生物學(xué)假設(shè)，另一方面，根據(jù)現(xiàn)有的抗抑郁藥，人們可以使用動物模型來檢驗新的假設(shè)并確定新的靶點，以進行更好的針對性治療。迄今為止，已經(jīng)有十幾種動物模型被用于篩選和探尋抗抑郁藥物，雖然現(xiàn)有的抑郁癥動物模型存在一些局限性，但其在一定程度上對于了解抑郁癥的發(fā)病機制、鑒定抗抑郁藥的新靶標(biāo)及進行抗抑郁藥的藥效研究均不可或缺。且對于研究抑郁癥的特定方面，不同的模型具有不同的優(yōu)勢。動物模型的建立、驗證和改進在揭示抑郁癥的發(fā)病機制及藥物研發(fā)中起著關(guān)鍵作用。目前可用的抑郁癥動物模型在不斷改進，新的突變小鼠和令人關(guān)注的基因靶點不斷被開發(fā)和研究。未來有關(guān)抑郁癥的研究應(yīng)為減少對藥物反應(yīng)的關(guān)注，更多地關(guān)注于揭示潛在機制的模型和系統(tǒng)。多種動物模型交叉使用，以期深入了解抑郁癥的發(fā)病機制及抗抑郁藥物的作用機制，從而為目標(biāo)患者開發(fā)出更高效的治療方法。