喉原發(fā)性結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤1例

徐育青，楊 陽(yáng)，劉慧婷，劉益飛，張振新

患者男性，52歲，因反復(fù)聲嘶5個(gè)月余于2019年6月就診于南通大學(xué)附屬醫(yī)院。擬以雙聲帶息肉收入院。電子纖維喉鏡檢查示：雙側(cè)聲帶全程廣基息肉樣新生物，聲帶運(yùn)動(dòng)可，閉合有隙(圖1)。體檢：心、肺、腹無(wú)異常；淺表淋巴結(jié)未觸及明顯增大，甲狀腺未見腫大。實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：總T淋巴細(xì)胞為80.26%(正常值50%～80%)，抑制/細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞百分比為48.61%(正常值13%～42.5%)，輔助/抑制T淋巴細(xì)胞比值為0.61%(正常值1.0%～2.78%)，NK-T細(xì)胞為25.46%(正常值3%～8%)。乙型肝炎病毒核酸、巨細(xì)胞病毒核酸定量(-)，EB病毒核酸定量(+)。彩色超聲多普勒見雙頸部、左側(cè)鎖骨上、雙腋下、雙側(cè)腹股溝見淋巴結(jié)；右側(cè)鎖骨上、腹腔未見明顯腫大淋巴結(jié)。于全麻下行支撐喉鏡下聲帶新生物摘除術(shù)，并送病理檢查。

病理檢查眼觀：左側(cè)聲帶新生物組織多枚，最大徑0.1～0.2 cm；右側(cè)聲帶新生物組織2枚，最大徑0.2 cm。鏡檢：淋巴細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)，淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，細(xì)胞異形，核質(zhì)比增高，核分裂易見，異形淋巴細(xì)胞之間見散在分布的中性粒細(xì)胞(圖2)。免疫表型：右側(cè)聲帶新生物CD3(圖3)、CD56(圖4)、CD43均(+)，CD20、CD21、SOX11、Cyclin D1、TIA均(-)，EBER原位雜交(+)(圖5)，Ki-67增殖指數(shù)約60%(圖6)。

病理診斷：(右側(cè)聲帶新生物)NK/T細(xì)胞性淋巴瘤。術(shù)后至上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院就診，PET/CT檢查示：“聲帶息肉切除術(shù)后”，右側(cè)聲帶稍厚，F(xiàn)DG代謝稍高，考慮術(shù)后改變；余全身未見明顯病變。將組織切片送至該院會(huì)診，其結(jié)果與我院診斷相符。綜合以上檢查及免疫組化結(jié)果考慮為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤-鼻型(extranodal nasal type NK/T cell lymphoma, ENKTCL)。

討論NK/T細(xì)胞淋巴瘤是起源于成熟NK/T細(xì)胞淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，又稱中線致死性肉芽腫、血管中心性淋巴瘤等，是一種罕見的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma, NHL)。臨床上將NK/T細(xì)胞淋巴瘤分為三種類型：鼻型、非鼻型和侵襲性淋巴瘤/白血病亞型[1]。NK/T細(xì)胞淋巴瘤幾乎僅見于結(jié)外部位，約80%的患者表現(xiàn)為ENKTCL，其最初出現(xiàn)部位大多在鼻腔和鼻咽部，其他鄰近部位包括口咽、Waldeyer環(huán)、上呼吸道也可能受累[2]。文獻(xiàn)表明ENKTCL在亞洲成年男性中較多見，男女比為3 ∶1～4 ∶1，患者中位年齡40～50歲[3]。王明華等[4]發(fā)現(xiàn)≤40歲的年輕人亦可患此病，且其臨床病理特征與其他年齡組相似。原發(fā)于喉的NK/T細(xì)胞淋巴瘤較罕見，由于濾泡淋巴組織的存在，其最初主要累及聲門上結(jié)構(gòu)，而后可以延伸到聲門和聲門下結(jié)構(gòu)[5-6]。臨床主要表現(xiàn)為聲音嘶啞、喉痛、發(fā)音困難、呼吸困難、吞咽困難。有研究表明，ENKTCL與EBV密切相關(guān)，EBV陽(yáng)性患者預(yù)后較差。

喉NHL的診斷主要靠組織病理及免疫組化檢查，其組織病理表現(xiàn)獨(dú)特，具有以血管為中心的多形性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，瘤細(xì)胞浸潤(rùn)破壞血管繼而引起壞死等特點(diǎn)[7-8]。結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞形態(tài)廣泛，可能是小、中、大或漸變細(xì)胞，部分可見大量的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。免疫表型：ENKTCL絕大部分起源于NK細(xì)胞，少數(shù)起源于T細(xì)胞，因此具有NK細(xì)胞及T細(xì)胞相關(guān)的免疫表型，大多數(shù)腫瘤細(xì)胞與正常NK細(xì)胞類似，在細(xì)胞質(zhì)表達(dá)CD2、CD3、CD56、Granzyme B、TIA-1、Perforin等。另外，幾乎所有病例均可檢出EBV感染，因而通過原位雜交檢測(cè)EBER陽(yáng)性對(duì)診斷ENKTCL具有重要價(jià)值。本例CD3、CD43、CD56均(+)，EBER原位雜交(+)，Ki-67增殖指數(shù)約60%，病理結(jié)果符合ENKTCL診斷標(biāo)準(zhǔn)。有文獻(xiàn)報(bào)道CT和MRI并不能夠準(zhǔn)確顯示出喉NHL的影像學(xué)特征，而PET/CT可幫助排除隱匿性鼻腔原發(fā)性淋巴瘤[9]。本例PET/CT檢查并未發(fā)現(xiàn)鼻部和鼻咽部隱匿性原發(fā)病源灶的證據(jù)，因而可以確定其聲帶為NK/T細(xì)胞淋巴瘤的原發(fā)病灶。綜上所述，本例患者臨床特征及組織病理均符合喉原發(fā)性ENKTCL特征。

鑒別診斷：原發(fā)于喉的ENKTCL缺乏典型的早期癥狀，極易與喉炎癥性病變、喉癌(生門型)、喉結(jié)核、外周T細(xì)胞淋巴瘤等疾病混淆。(1)喉炎癥性病變：喉部淋巴組織較少，外界刺激時(shí)易引起喉部鱗狀上皮增生，同時(shí)伴有淋巴細(xì)胞的反應(yīng)性增生，并可形成淋巴濾泡，部分有潰瘍形成，無(wú)異形淋巴細(xì)胞增生及血管浸潤(rùn)破壞現(xiàn)象，免疫組化為多克隆性增生，原位雜交EBER(-)，臨床表現(xiàn)為喉炎癥狀，抗感染治療有效。(2)喉癌(生門型)：以鱗狀細(xì)胞癌最為常見，癌細(xì)胞常呈巢狀排列，細(xì)胞異形性明顯，核分裂多見，癌組織中有時(shí)可見角化珠，免疫組化標(biāo)記癌細(xì)胞CK等上皮性標(biāo)志物陽(yáng)性。(3)喉結(jié)核：主要癥狀為喉痛和聲嘶，局部病灶多以潰瘍?yōu)樘卣?黏膜貧血呈蒼白色，其典型病理表現(xiàn)為干酪性肉芽腫，抗酸染色陽(yáng)性，痰的結(jié)核分枝桿菌檢查有助于鑒別診斷。(4)外周T細(xì)胞淋巴瘤：一般無(wú)血管中心性病變，瘤細(xì)胞表達(dá)CD3、CD43、CD45RO等T細(xì)胞免疫標(biāo)志物，CD56陰性，通常不表達(dá)Granzyme B，EBV一般陰性。

ENKTCL極其罕見，至今尚未建立標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。目前文獻(xiàn)中對(duì)ENKTCL的治療意見是同步放、化療，或者針對(duì)局部疾病可單獨(dú)化療[10]。最近，常規(guī)的CHOP方案(含蒽醌的方案)被證實(shí)對(duì)ENKTCL無(wú)效，需要用非含蒽醌的方案代替，最好包括L-天冬酰胺酶。針對(duì)NK/T細(xì)胞淋巴瘤的免疫療法和造血干細(xì)胞移植等方法也已被越來(lái)越多的學(xué)者研究，為NK/T細(xì)胞淋巴瘤的治療帶來(lái)了希望。ENKTCL的預(yù)后非常差，即使是局限性疾病患者，其中位生存期亦不足12個(gè)月，并且發(fā)生在鼻腔外的結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤具有高度侵襲性，王素芬等[11]隨訪27例ENKTL發(fā)現(xiàn)，發(fā)生于鼻外者其生存時(shí)間明顯低于鼻內(nèi)者。鑒于ENKTCL的罕見性，相對(duì)耐藥性以及高度侵襲性，建議患者長(zhǎng)期隨訪。