癥狀性頸動脈狹窄病人頸動脈內(nèi)膜斑塊剝脫術(shù)手術(shù)時機的選擇

容嘉彬 歐陽光綜述 黃書嵐 葛 劍審校

作者單位：430060 武漢，武漢大學人民醫(yī)院神經(jīng)外科（容嘉彬、歐陽光、黃書嵐）

臨床指南推薦癥狀性頸動脈狹窄的外科手術(shù)應該在非致殘性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）后2 周內(nèi)進行。研究認為早期手術(shù)（比如48 h內(nèi)）能夠有效預防最初幾小時內(nèi)的復發(fā)，然而，其手術(shù)時機仍然存在爭議。本文對癥狀性頸動脈狹窄手術(shù)治療時機進行綜述。

1 頸動脈狹窄病人早期手術(shù)治療的必要性

動脈粥樣硬化被視為一種慢性炎癥反應。當泡沫細胞內(nèi)炎癥反應平衡被打破時，細胞便裂解壞死，釋放出脂質(zhì)及一系列細胞因子，形成壞死核心[1]。當斑塊內(nèi)脂質(zhì)核心變大，出現(xiàn)活動性炎癥時，斑塊將不穩(wěn)定，進而發(fā)生缺血性事件。與單獨藥物治療相比，頸動脈內(nèi)膜斑塊剝脫術(shù)（carotid endarterectomy，CEA）能顯著降低頸內(nèi)動脈粥樣硬化導致的遠期卒中復發(fā)風險。北美癥狀性CEA 臨床試驗數(shù)據(jù)顯示CEA 能使遠期卒中風險降低17%；歐洲頸動脈手術(shù)試驗顯示，CEA 能使遠期卒中風險降低11.6%。但目前，癥狀性頸動脈狹窄最佳手術(shù)時機仍不清楚。手術(shù)時機的選擇需充分考慮手術(shù)的獲益和風險。早期手術(shù)能切除斑塊，改善血流動力學，降低圍手術(shù)期卒中復發(fā)的風險，改善病人認知功能；但早期手術(shù)病人血流動力學不穩(wěn)定，易導致過度灌注，增加術(shù)后出血發(fā)生率或病死率。1995年和1998年，美國心臟協(xié)會均建議CEA 應該在TIA或微小卒中發(fā)生后6個月內(nèi)進行，認為：①TIA 后卒中或TIA 復發(fā)的幾率并不高；②CEA應延遲至6～8周后，否則出血轉(zhuǎn)化風險明顯增加；③早期對不穩(wěn)定責任斑塊剝脫會增加圍手術(shù)期卒中發(fā)生率。隨后，歐洲頸動脈手術(shù)試驗和北美癥狀性CEA 臨床試驗的一系列數(shù)據(jù)修正這一觀念。Rothwell 等[2]研究表明包括性別、年齡、手術(shù)時機等因素均影響CEA 預防卒中復發(fā)有效性，手術(shù)獲益最大的是狹窄程度在70%～99%、癥狀出現(xiàn)后2 周內(nèi)病人。Rothwell 等[3]利用兩個以人群為基礎的研究（牛津血管研究和牛津社區(qū)卒中項目）和兩個隨機試驗（英國TIA 阿司匹林試驗和歐洲頸動脈手術(shù)試驗）分析了2 416例缺血性卒中病人TIA后腦血管事件復發(fā)時間，發(fā)現(xiàn)卒中前TIA 發(fā)作17%在卒中發(fā)生當天，9%發(fā)生在卒中前1 d，43%發(fā)生在卒中前7 d內(nèi)。這與之前認為TIA/微小卒中后缺血性癥狀復發(fā)的風險在1周內(nèi)僅1%～2%、在30 d內(nèi)在2%～4%大相徑庭；同時，該研究證實2周內(nèi)手術(shù)較28 d后手術(shù)預防卒中效果更好。

英國國家臨床醫(yī)學研究所和歐洲血管外科學會分別于2008 年和2009 年修正指南，指出CEA 應在最后一次神經(jīng)事件后2周內(nèi)實施。美國心臟協(xié)會隨后發(fā)表同樣觀點，指南建議：TIA或卒中有血運重建手術(shù)指征且無早期手術(shù)禁忌癥時，建議2 周內(nèi)早期手術(shù)。潘香君等[4]對CEA 治療癥狀性頸動脈狹窄的研究顯示早期手術(shù)效果更佳，14 d 內(nèi)手術(shù)腦灌注改善和神經(jīng)功能恢復均優(yōu)于14 d 后手術(shù)，而且不增加并發(fā)癥。有關(guān)自然史的研究表明，頸動脈狹窄50%～99%的TIA/卒中發(fā)作病人，2周內(nèi)神經(jīng)學事件（TIA或微小卒中）復發(fā)的風險更高[5]。英國一項調(diào)查研究表明，盡管85%的病人在14 d內(nèi)實施手術(shù)，但仍有11%的病人術(shù)前出現(xiàn)卒中復發(fā)[6]。北美癥狀性CEA 試驗表明，對于頸動脈狹窄超過70%的病人，單純藥物治療5年內(nèi)卒中復發(fā)率約為28%。Marnane等[7]研究表明，對于斑塊形態(tài)確定的病人，4周內(nèi)卒中復發(fā)的風險高達27%。因此，大部分病人可以從早期手術(shù)中獲益。

2 癥狀出現(xiàn)后48 h內(nèi)血運重建的安全性

英國國家卒中戰(zhàn)略采取了更加積極的方法，建議有癥狀的病人在癥狀出現(xiàn)后48 h內(nèi)接受CEA。當時，這一建議被認為是非常激進的，且只有丹麥采取了這一時間窗。鑒于沒有隨機對照試驗支持48 h這一時間窗，委員會為何提出這一建議尚不清楚。英國最近一項研究顯示48 h 內(nèi)手術(shù)與3～7 d 內(nèi)手術(shù)相比，30 d內(nèi)卒中/病死率增加并不明顯，考慮到7 d內(nèi)卒中復發(fā)風險增加至43%，建議48 h 內(nèi)手術(shù)是合理的[8]。奧地利一項獨立研究表明癥狀性頸動脈狹窄病人超早期手術(shù)并未增加手術(shù)相關(guān)風險；761 例總圍手術(shù)期卒中/病死率為3.3%，2 d 內(nèi)手術(shù)圍手術(shù)期卒中/病死率為4.4%，3～7 d內(nèi)手術(shù)為1.8%，8～14 d手術(shù)為2.5%；多因素回歸分析顯示手術(shù)時機并未影響圍手術(shù)期卒中/病死率[9]。盡管大多數(shù)現(xiàn)行指南建議在最近癥狀出現(xiàn)后2 周內(nèi)行CEA，但目前手術(shù)時機的推薦有逐漸向48 h 內(nèi)轉(zhuǎn)變的趨勢[10]。Ferrero 等[11]評估48 h 內(nèi)手術(shù)，30 d 內(nèi)卒中發(fā)生率為3.4%，合并TIA、卒中、不良心血管事件和病死等發(fā)生率為3.9%；平均隨訪32個月，卒中發(fā)生率為4.4%，病死率為1.7%。雖然48 h內(nèi)CEA會增加相關(guān)手術(shù)風險，但與延遲CEA 導致復發(fā)性卒中的風險相比，48 h 內(nèi)CEA相關(guān)的卒中風險增加要小得多[12]。

盡管大量研究支持48 h 內(nèi)行CEA，但目前仍有部分研究尚不支持48 h 內(nèi)CEA。Huang 等[13]研究表明14 d 內(nèi)與14 d 后行CEA 卒中/病死率具有明顯差異，分別為7.1%、1.1%；然而，3～14 d 與14 d 后行CEA 病死率無統(tǒng)計學差異，分別為2.2%、1.1%。De Rango 等[14]研究表明卒中后48 h 內(nèi)行CEA 的卒中和病死率分別為8.0%和8.4%。Str?mberg 等[15]對瑞典22 個血管中心進行的2 596 例CEA 進行分析，依據(jù)首次卒中距手術(shù)時間分組，卒中和病死率在24 h 組為11.5%，3～7 d 組為3.6%，8～14 d 內(nèi)為4.0%，15～180 d組為5.4%；多因素回歸分析顯示手術(shù)時機為圍手術(shù)期并發(fā)癥獨立危險因素。對于48 h內(nèi)手術(shù)卒中風險更高，其可能原因為48 h手術(shù)組中，12%病人處于進展性卒中或頻發(fā)性TIA。對于進展性卒中或頻發(fā)性TIA，48 h內(nèi)手術(shù)并發(fā)癥風險更高。Tanious等[16]分析2012～2017年國際數(shù)據(jù)庫中8 404例CEA，超過48 h與48 h內(nèi)行CEA相比，明顯降低術(shù)后卒中/死亡事件風險（P=0.003）及術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率（P=0.028）；延遲至8 d后手術(shù)顯著減少術(shù)后卒中/死亡風險（P＜0.01）和術(shù)后并發(fā)癥（P＜0.01）；因此，頸動脈血運重建應該在卒中事件后8～14 d 內(nèi)進行，可以降低術(shù)后卒中/死亡風險。

3 手術(shù)病人的選擇至關(guān)重要

幾乎大部分頸動脈粥樣硬化病人腦梗死多因不穩(wěn)定斑塊的破裂形成栓子所致，因此其梗死區(qū)域多為皮層或皮層下；但也有部分病人腦梗死表現(xiàn)為分水嶺梗死。Kazandjian 等[17]研究發(fā)現(xiàn)卒中類型（皮層、皮層下、分水嶺)、梗死面積以及術(shù)前美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stoke scale，NIHSS）評分對預測術(shù)后并發(fā)癥具有重要意義；與皮層梗死組相比，分水嶺梗死組CEA 后并發(fā)癥發(fā)生率更高，但差異無統(tǒng)計學意義，仍需要大型臨床研究進一步證實；術(shù)前NIHSS 評分是個1 月內(nèi)死亡和卒中風險的重要影響因素，NIHSS評分每增加1分，術(shù)后并發(fā)癥風險增加36%；嚴重卒中和更高的改良Rankin 量表評分從CEA 中獲益更小且手術(shù)相關(guān)風險明顯增加；術(shù)后并發(fā)癥與術(shù)前梗死灶的大小密切相關(guān)，梗死灶每增加2 cm，術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率提高1.7 倍。對于進展性卒中或頻發(fā)性TIA，48 h 內(nèi)手術(shù)并發(fā)癥風險更高[18]。近期發(fā)生中、重度腦梗死病人，一般認為6 周后行CEA 較為安全[19]。Batchelder 等[20]對行CEA 的癥狀性頸動脈狹窄病人TIA/卒中后神經(jīng)事件復發(fā)的流行性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，早期進行雙抗治療（氯吡格雷75 mg/d+阿司匹林75 mg/d）顯著降低卒中復發(fā)（5 倍），且雙抗治療并不增加出血幾率；因此對擬早期CEA 病人首次卒中事件后立即雙抗治療能有效降低卒中復發(fā)風險。有研究表明高劑量他汀類藥物治療同樣能降低卒中復發(fā)的風險[21]；而且，術(shù)前他汀藥物的使用對術(shù)后認知功能障礙有一定的預防作用[22]。

總之，近幾年來，癥狀性頸動脈狹窄的圍手術(shù)期管理發(fā)生了巨大的變化。目前的證據(jù)表明CEA 應在TIA/卒中的2周內(nèi)進行。對于CEA是否應在48 h內(nèi)完成仍缺乏有力證據(jù)，一般認為CEA 應在48 h到2 周完成。術(shù)前慎重選擇病人、圍術(shù)期抗凝藥和降脂藥的管理能明顯降低風險發(fā)生率。