橋本病合并甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

馮 姜綜述，沈山梅審校

0 引 言

橋本病(Hashimoto thyroiditis，HT)也稱作慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎和橋本氏甲狀腺炎，主要病變?yōu)榧谞钕購(gòu)浡腡細(xì)胞浸潤(rùn)，伴隨特異性抗體水平增加和腺體結(jié)構(gòu)破壞等，患者甲狀腺功能下降[1]。甲狀腺癌為頭、頸部常見的內(nèi)分泌腫瘤，其中以乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)最多見。PTC發(fā)病率近年來呈現(xiàn)較迅速的發(fā)展趨勢(shì)，PTC患者可合并發(fā)生HT。文章就PTC合并HT的機(jī)制研究進(jìn)展等作綜述如下。

1 流行病學(xué)特征

PTC合并HT最早于20世紀(jì)50年代由Lindsay等學(xué)者提出，之后有病例回顧性研究支持了兩種疾病存在相關(guān)性，且男性較女性更多見[2]。HT癌變率在各種類型的甲狀腺疾病中較高。在一項(xiàng)樣本數(shù)為1735例的研究結(jié)果中，約有29.5%確診為HT的患者伴發(fā)了PTC，顯示出HT患者的癌變率顯著高于非HT患者，HT患者中，男性的癌變率顯著高于女性[3]。PTC合并HT的發(fā)病率國(guó)內(nèi)外差異較大，國(guó)外在0.5%～23%之間，國(guó)內(nèi)在12%～25%之間[4]。分析導(dǎo)致發(fā)生率差異的原因有種族，癌變體積小、位置隱匿的癌變?cè)斐傻穆┰\，以及病灶周圍淋巴反應(yīng)性增生誤診為HT等[5]。

2 HT為PTC的早期改變

有學(xué)者認(rèn)為，HT可演變?yōu)镻TC，隨后有很多研究認(rèn)為兩者關(guān)系十分密切，但也有學(xué)者認(rèn)為HT和PTC并存只是偶然發(fā)生的，至今兩者并存的機(jī)制仍不是十分清楚[6]，目前多認(rèn)為HT可以是PTC的早期改變，具體從以下幾個(gè)方面論述。

2.1Ret/PTC癌基因的激活、重排Ret基因在轉(zhuǎn)化中發(fā)生點(diǎn)突變、基因重排來激活酪氨酸激酶(tyrosine kinase, TK)，發(fā)生基因重排的Ret基因被認(rèn)為是PTC癌基因[7]。PTC癌基因包括了Ret原癌基因的TK編碼區(qū)和其他基因。在甲狀腺癌的眾多組織學(xué)類型里，只有PTC病變中有Ret/PTC癌基因的相關(guān)表達(dá)。有回顧性研究收集了HT以及HT合并PTC的病例資料，研究的免疫組化結(jié)果顯示，全部PTC和部分HT里，不典型結(jié)節(jié)呈現(xiàn)RET/PTC蛋白(+)，該研究得出結(jié)論為，在HT中表現(xiàn)為不典型結(jié)節(jié)的改變或許是PTC的癌前病變[8]。相關(guān)研究通過熒光原位雜交和逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)，在HT組織檢測(cè)到Ret/PTC重排，研究認(rèn)為HT和PTC密切相關(guān)，分析與HT相關(guān)的炎性反應(yīng)加快了Ret/PTC重排，使PTC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[9]。Ret在HT未合并甲狀腺癌變組織中的表達(dá)，和在HT合并甲狀腺癌變組織中的表達(dá)差異不明顯，Ret/PTC原癌基因的激活、重排特定發(fā)生于甲狀腺的早期癌變過程，是早期的特異性標(biāo)志物[10]。因此，Ret/PTC相關(guān)基因的激活、重排影響HT合并癌變的幾率，Ret/PTC的水平對(duì)我們預(yù)測(cè)HT癌變可能以及早期診斷PTC有著很大的幫助。

2.2p63(+)細(xì)胞增加研究通過免疫組化觀察到PTC、HT中胚層和外胚層干細(xì)胞的標(biāo)志物p63呈高表達(dá)，且PTC、HT之間差異不顯著，認(rèn)為HT與PTC在胚胎學(xué)起源方面存在一定的相似度。p63(+)細(xì)胞為外胚層來源，它被內(nèi)胚層環(huán)境包繞，激活了自身抗體的反應(yīng)，促進(jìn)了HT的發(fā)生[11]。HT中p63(+)細(xì)胞的增加也許與HT較高的惡化幾率有相關(guān)性，該研究分析其原因可能是甲狀腺的慢性炎癥誘使p63高表達(dá)，HT的趨化因子促使甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞p63(+)細(xì)胞增加，癌基因變異使甲狀腺濾泡細(xì)胞發(fā)生改變，p63(+)細(xì)胞通過某種機(jī)制，參與進(jìn)PTC的癌變過程；或者p63(+)細(xì)胞為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因，在癌變形成中表達(dá)增加，同時(shí)誘導(dǎo)免疫細(xì)胞表面分子的結(jié)構(gòu)變化，使得甲狀腺發(fā)生慢性炎癥，最終影響到PTC的發(fā)生。

2.3細(xì)胞角蛋白19(Cytokeratin 19，CK19)的異常表達(dá)CK19為低分子細(xì)胞角蛋白。CK19主要見于上皮細(xì)胞，其組織特異性、分化特異性較高。研究觀察到CK19在絕大部分良性甲狀腺疾病中低表達(dá)，很少為強(qiáng)陽性且基本是局灶分布，而PTC組織中可以檢測(cè)到CK19呈強(qiáng)陽性，且成彌散分布，因而CK19可以用來區(qū)分PTC和甲狀腺良性增生、濾泡樣腺瘤等[12]。HT病變中甲狀腺淋巴濾泡周圍上皮陽性染色，腺瘤樣處CK19表達(dá)明顯增加，癌組織的陽性率則達(dá)到100%。因而，HT中發(fā)生的不典型結(jié)節(jié)可能提示PTC的癌前病變。

為研究HT與甲狀腺癌的相關(guān)性，Prasad等[13]通過免疫組化分析了23例HT、37例甲狀腺乳頭狀癌以及18例正常甲狀腺組織里CK19、纖連蛋白1(fibronectin-1，F(xiàn)N1)、結(jié)合轉(zhuǎn)化激活因子(CITED-1)、間皮細(xì)胞(HBME-1)以及半乳糖凝集素3(galectin-3，GAL3)等蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)上述蛋白在PTC、HT里都可以表達(dá)，其中HT里的表達(dá)只發(fā)生于由乳頭狀癌樣細(xì)胞核改變的甲狀腺組織，且正常甲狀腺組織中未見上述蛋白。此外，該研究PTC合并HT的4例癌變組織中，癌灶處均發(fā)現(xiàn)了呈高表達(dá)的蛋白，研究提出伴發(fā)甲狀腺乳頭狀癌樣核改變的HT為PTC癌前病變的假設(shè)。通過PCR測(cè)得BRAF的DNA序列，其中不合并HT的PTC為51例，合并HT的PTC為28例，以及僅發(fā)生HT的27例，三者BRAF錯(cuò)義突變的發(fā)生率依次降低，分別是90%、64%和14%，相關(guān)病理研究認(rèn)為BRAF錯(cuò)義突變的幾率和甲狀腺癌患者的年齡有關(guān)，因此推斷BRAF或許在HT發(fā)生PTC的演變過程中起推動(dòng)作用[14]。

3 HT和PTC的共同發(fā)病原因

3.1 DC、淋巴細(xì)胞等參與免疫反應(yīng)HT是一種自身免疫病，研究觀察到HT患者血清甲狀腺球蛋白抗體、微粒體抗體等特異性抗體水平升高，且PTC患者中上述兩種抗體也顯著升高，該研究認(rèn)為自身免疫反應(yīng)以及抗體等免疫因素會(huì)影響甲狀腺瘤細(xì)胞的分化，且影響到HT的發(fā)生[15]。將甲狀腺腫瘤組織中的淋巴細(xì)胞同甲狀腺炎相比，認(rèn)為HT和PTC存在聯(lián)系，提示引起PTC的免疫因素是以自身免疫機(jī)制的方式使腺組織的淋巴細(xì)胞發(fā)生浸潤(rùn)。有研究發(fā)現(xiàn)，HT和癌組織中分布著大量樹突狀細(xì)胞(Dendritic Cell, DC)，正常甲狀腺組織中無DC存在；DC激活免疫細(xì)胞，發(fā)生免疫殺傷，而隨著自身免疫作用的增強(qiáng)，甲狀腺濾泡上皮增生也更為明顯，甲狀腺癌變的風(fēng)險(xiǎn)隨之增加，這也說明自身免疫機(jī)制在HT并發(fā)PTC的過程中發(fā)揮了作用；在HT合并PTC的甲狀腺癌組織內(nèi)發(fā)現(xiàn)的大量DC簇狀聚集在癌細(xì)胞間，DC和癌細(xì)胞可接觸，之間可能有淋巴細(xì)胞[16]。癌細(xì)胞發(fā)生壞死，DC數(shù)量增加時(shí)，則癌乳頭崩解破壞更加明顯，說明HT合并PTC的腫瘤局部有DC、淋巴細(xì)胞等參與的抗腫瘤免疫反應(yīng)[17]。同時(shí)，不伴HT的甲狀腺癌細(xì)胞中幾乎未見DC，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)也很少見，癌乳頭結(jié)構(gòu)未發(fā)生破壞[18]，說明不合并HT時(shí)，沒有DC、淋巴細(xì)胞等參與的免疫形態(tài)學(xué)證據(jù)。

3.2促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)分泌增多內(nèi)分泌因素在兩者發(fā)病中也起到了很重要的作用，HT中甲狀腺結(jié)構(gòu)破壞，甲狀腺激素生成減少，甲狀腺功能低下，負(fù)反饋使TSH分泌增多，TSH長(zhǎng)期作用于相應(yīng)受體可致甲狀腺濾泡增生過度從而并發(fā)癌變[19]。研究表明將甲狀腺素制劑應(yīng)用于HT的治療，可降低血清中TSH的水平，從而降低HT并發(fā)的甲狀腺癌[20]。

3.3高碘攝入碘攝入過多、過少會(huì)影響到甲狀腺功能，造成甲狀腺疾病，且碘攝入水平還影響到疾病轉(zhuǎn)歸、甲狀腺細(xì)胞凋亡等。碘是HT發(fā)病的環(huán)境因素，碘適量、高碘的發(fā)病率較低碘更高[21]。高碘是HT和甲狀腺癌相同的致病因素，且與自身免疫性甲狀腺疾病相關(guān)性更高。高碘促進(jìn)HT發(fā)病的機(jī)制有：①高碘對(duì)甲狀腺細(xì)胞的直接損傷；②碘同甲狀腺球蛋白結(jié)合生成的碘化TG改變了抗體對(duì)抗原的識(shí)別，免疫原性較強(qiáng)，可促進(jìn)抗原肽遞呈，使致病性T細(xì)胞增多[22]；③碘促進(jìn)MHC-Ⅱ抗原異常表達(dá)，吞噬細(xì)胞作用增強(qiáng)；④碘促進(jìn)細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子等生成，促進(jìn)自身免疫反應(yīng)。流行病學(xué)研究顯示，高碘有可能是甲狀腺乳頭狀癌的危險(xiǎn)因素[23]。臨床上某些HT合并PTC的現(xiàn)象背后可能有高碘的作用。長(zhǎng)期高碘可能通過下調(diào)抑癌基因RSK4的表達(dá),對(duì)MAPK信號(hào)通路產(chǎn)生影響，故可能促進(jìn)HT與PTC的共同發(fā)展[24]。

4 結(jié) 語

橋本病與甲狀腺乳頭狀癌存在相關(guān)性。橋本病可促進(jìn)甲狀腺乳頭狀癌病理改變，且前者可由甲狀腺乳頭狀癌的免疫機(jī)制誘導(dǎo)產(chǎn)生，從而相互促進(jìn)了彼此進(jìn)展，交叉免疫兩者合并發(fā)生的機(jī)制中，可能有癌基因突變與重排、內(nèi)分泌機(jī)制、免疫機(jī)制等參與，相似的免疫靶點(diǎn)與發(fā)病機(jī)制等是橋本病合并甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率較高的原因之一。在多重因素的作用下，上述機(jī)制引起了機(jī)體調(diào)控失衡，橋本病中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能減退，促進(jìn)甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生，并抑制了腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，或?yàn)闃虮静『喜⒓谞钕偃轭^狀癌愈后較好的原因。但其癌變?cè)诜肿訉用娴臋C(jī)制、信號(hào)通路等很多問題，尚有待解答，這有賴于今后進(jìn)一步的研究。另外，橋本病相比其他甲狀腺炎，容易合并甲狀腺乳頭狀癌的機(jī)制，以及橋本病發(fā)生與甲狀腺癌預(yù)后的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。對(duì)橋本病合并甲狀腺乳頭狀癌病變過程的理解，有助于我們提高甲狀腺乳頭狀癌的早期診斷率，從而指導(dǎo)臨床治療，幫助改善患者的預(yù)后。