原發(fā)性開角型青光眼的危險(xiǎn)因素及其治療研究

范 虹

（天津市眼科醫(yī)院綜合眼科，天津 300240）

原發(fā)性開角型青光眼（primary open-angle glaucoma，POAG）是一種由于眼壓升高而致視盤、視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層損害、視野缺損的眼病，是不可逆性致盲性眼病之一[1]。該病病因不明，其主要特點(diǎn)是眼壓升高，房角卻始終是開放的。POAG 暫無明確預(yù)防方法，早期發(fā)現(xiàn)、早期治療對改善患者預(yù)后具有重要意義。目前臨床治療POAF 的方法眾多，首先藥物治療，當(dāng)藥物及激光治療無法控制時(shí)，應(yīng)選擇手術(shù)治療，小梁切除術(shù)是控制平均眼壓、眼壓峰值及眼壓波動方面最有效的手段，也是POAG 的首選的濾過性手術(shù)[2]。近年來隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，青光眼視神經(jīng)保護(hù)劑的研究、基因治療和干細(xì)胞治療POAG已逐漸受到臨床關(guān)注。本文就POAG 發(fā)病的危險(xiǎn)因素及其治療作一綜述，以期望更好地指導(dǎo)臨床診斷和治療。

1 POAG 發(fā)病的危險(xiǎn)因素

POAG 發(fā)病的危險(xiǎn)因素包括全身性及眼部因素，眼部因素包括眼壓及非眼壓因素[3]，其中非眼壓危險(xiǎn)因素包括年齡、中央角膜厚度增厚（central corneal thickness，CCT）、視乳頭出血、晶狀體囊膜剝脫征、初始的青光眼嚴(yán)重程度及雙眼患青光眼和視神經(jīng)視盤結(jié)構(gòu)等；其他因素包括高度近視、青光眼家族史、眼部低灌注壓、心血管疾病、高血壓、2 型糖尿病等血管或基因突變等。

眼壓是POAG 主要的影響因素，降低眼壓也是臨床有效地延緩、控制青光眼視神經(jīng)損害進(jìn)展的主要因素。研究表明[4]，高眼壓是青光眼患者視神經(jīng)病變產(chǎn)生和進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。制定靶眼壓，進(jìn)行降眼壓治療尤其是控制晝夜眼壓波動對于阻止青光眼進(jìn)展至關(guān)重要。靶眼壓，即經(jīng)臨床醫(yī)生評估青光眼進(jìn)展速率不會影響患者生活質(zhì)量的IOP 范圍，其需要個(gè)體化，因此需監(jiān)測POAG 的眼壓波動規(guī)律，并根據(jù)病情發(fā)展進(jìn)行調(diào)整。世界青光眼協(xié)會認(rèn)為[5]，靶眼壓的確定不能采用簡單的計(jì)算公式得出，但可以通過簡單確定和復(fù)雜確定2 個(gè)步驟加以確定。簡單確定指早期POAG，治療的靶眼壓應(yīng)較基礎(chǔ)眼壓下降25%～30%；進(jìn)展期POAG 的靶眼壓應(yīng)在10～14 mmHg；極度進(jìn)展期（包括近絕對期青光眼）POAG 的靶眼壓范圍應(yīng)在6～10 mmHg。復(fù)雜確定是在簡單確定的基礎(chǔ)上綜合考慮病情進(jìn)展速度、患者預(yù)期壽命、對側(cè)眼狀態(tài)等情況作進(jìn)一步調(diào)整[6]。

此外，眼壓測量值受CCT 的影響較大，可導(dǎo)致眼壓測量值在一定范圍內(nèi)變異[7]。采用壓平眼壓計(jì)測量眼球的眼壓時(shí)，如果角膜中央厚度比平均值高，需要壓平力大，則測量眼壓偏高；反之，如角膜中央厚度比平均值薄，則所得眼壓值就偏低，但目前尚無令人滿意的標(biāo)準(zhǔn)化校正公式。陳小玲等[8]研究發(fā)現(xiàn)，CCT 值與眼壓值呈正相關(guān)，當(dāng)CCT 值每偏離正常10%，眼壓的測量值誤差約為1.3 mmHg。

POAG 與多種基因變異有關(guān)[9]，現(xiàn)已知25 染色體與POAG 有關(guān)，這個(gè)染色體有4 個(gè)基因突變已確認(rèn)和POAG 發(fā)病有關(guān)，包括MYOC 基因（GLC1A）、OPTN 基因（GLC1E）、WDR36 基因（GLC1G)和NTF4基因（GLC1O)[10]。MYOC 基因是編碼小梁網(wǎng)誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)蛋白（TIGR）的基因。因TIGR 基因與編碼肌球蛋白樣蛋白（MYOC）的基因同源，故又稱MYOC 基因。在MYOC/TIRG 基因中，C433R 突變一般在17～58 歲發(fā)病，可導(dǎo)致眼壓高和視乳頭大的杯/盤比[11]。另有研究發(fā)現(xiàn)[12]，MYOC 突變可導(dǎo)致小梁網(wǎng)細(xì)胞線粒體突變并導(dǎo)致細(xì)胞死亡。OPTN 其產(chǎn)物可與多種蛋白作用，包括、轉(zhuǎn)錄因子A 和RAB8（Ras 相關(guān)蛋白），并認(rèn)為其與腫瘤壞死因子的信號傳導(dǎo)過程有關(guān)，推測可能是利用細(xì)胞因子激活了凋亡過程[13]。目前該基因已先后從人類小梁網(wǎng)、非色素睫狀上皮、視網(wǎng)膜、腦組織、腎上腺皮質(zhì)、肝、胚胎、淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞中分離出來，其野生型OPTN 的作用可能與視神經(jīng)保護(hù)和維持眼壓有關(guān)，因而推測在青光眼的視神經(jīng)病變中OPTN 蛋白的減少可能導(dǎo)致青光眼性視野缺損和視神經(jīng)病變。研究表明[14-16]，POAG 患者會過度表達(dá)抗視神經(jīng)和視網(wǎng)膜蛋白的自身抗體，如HSP60、HSP27 和HSP70 等，且患者體內(nèi)補(bǔ)體C3、C1q 等[17,18]免疫復(fù)合物升高和免疫系統(tǒng)不正常激活提示POAG 有異常的免疫調(diào)節(jié)，其自身免疫反應(yīng)和應(yīng)激接到的免疫反應(yīng)導(dǎo)致視神經(jīng)的退行性改變。

2 POAG 的治療

2.1 藥物降眼壓治療 初始治療應(yīng)考慮藥物治療，初始單藥物治療可使IOP 較基線至少下降20%。對于大部分青光眼患者，首選使用前列腺素類（PGs）藥物，其可通過增加葡萄膜鞏膜途徑房水引流來降低眼壓[19]。如果單一用藥眼壓不能達(dá)到靶眼壓時(shí)，應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用其他類降低眼壓的藥物。α2腎上腺素能受體激動劑（AIs）包括酒石酸溴莫尼定，其降壓機(jī)制是通過抑制房水產(chǎn)生和促進(jìn)葡萄膜鞏膜。腎上腺素受體激動劑Dipiv efr im（地匹福林）是腎上腺與三甲基醋酰酯化反應(yīng)所形成的前體藥物，其脂溶性增加，在角膜中通過酯酶的水解作用轉(zhuǎn)化成活性的腎上腺進(jìn)入前房，繼而通過興奮受體減少房水生成及興奮受體增加房水排出而發(fā)揮降壓作用，亦可增加小梁網(wǎng)和葡萄膜鞏膜途徑的房水引流作用[20]。此外，局部滴用腎上腺素能受體阻滯劑也可通過減少房水生成來降低眼壓。選擇性腎上腺素能受體阻滯劑的降壓略低非選擇性β 腎上腺素能受體阻滯劑。局部用碳酸酐酶抑制劑（CAIs）是已知的有效的降眼壓藥物，近年來局部滴用的CAIs 制劑已應(yīng)用于臨床，大大減少CAIs 的全身副作用[21]，其可通過抑制碳酸酐酶Ⅱ同功酶抑制房水生成。CAIs 包括MK927、Sezolumide、Dorzolannide（Trusopt）、Brnzola-mielel（Azopt）以及噻嗎心安和Dorzolamide 的合劑Cosopt，在選擇藥物時(shí)應(yīng)注意適應(yīng)證，避免不良反應(yīng)。如果單一用藥無法達(dá)到靶眼壓，則需要聯(lián)合用藥進(jìn)行治療。

2.2 激光治療 激光小梁成形術(shù)（selective laser Trabeculoplasty，SLT）也可用于POAG 初始治療，李江等[22]研究結(jié)果顯示，患者手術(shù)前晝夜眼壓波動6.4 mmHg，術(shù)后眼壓晝夜眼壓波動3.2 mmHg，提示SLT 治療原發(fā)性開角型青光眼可有效降低POAG 患者的平均眼內(nèi)壓及晝夜眼壓波動。

2.3 手術(shù)治療 當(dāng)藥物治療難于達(dá)到目標(biāo)眼壓時(shí)，應(yīng)選擇手術(shù)治療。小梁切除術(shù)因其降低眼壓迅速、有效、成功率高，目前仍然是首選的濾過性手術(shù)。近年來無濾過泡的濾過性手術(shù)得到廣泛關(guān)注和不斷發(fā)展。黏彈物質(zhì)小管切開術(shù)能很好地降低原發(fā)性開角型青光眼病人的眼壓，且術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥少，是治療原發(fā)性開角型青光眼安全而有效的手術(shù)方法。Schlemm 管成形術(shù)是以黏小管切開術(shù)為基礎(chǔ)發(fā)展起來的新型的安全有效的手術(shù)方法，Hopper AD 等[23]對127 眼POAG 患者實(shí)施Schlemm 管成形術(shù)，隨訪2年后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者眼壓從術(shù)前的（23.6±4.8）mmHg降到（16.0±4.2）mmHg，抗青光眼用藥的種類從（1.9±0.8）種降到（0.8±0.5）種，僅有少數(shù)病例術(shù)后發(fā)生前房出血和眼壓升高等并發(fā)癥。小梁網(wǎng)分流裝置植入，其手術(shù)方式有iStent 支架植入術(shù)和Eyepass 植入術(shù)。Graffi S 等[24]對48 例POAG 合并白內(nèi)障的患者先行白內(nèi)障超聲乳化術(shù)，然后通過手術(shù)切口植入iStent支架，術(shù)后觀察12 月，結(jié)果顯示29 例患者眼壓低于21 mmHg，但有一些并發(fā)癥如前房出血、虹膜損傷等。近年來，還有Ex-PRESS 青光眼微型引流釘植入術(shù)、內(nèi)路小梁切開術(shù)、前房-脈絡(luò)膜上腔引流術(shù)、真空小梁成形術(shù)等，這些手術(shù)適用于早期和部分進(jìn)展期青光眼，關(guān)于植入材料和術(shù)后晚期瘢痕化等問題有待于進(jìn)一步探討。

2.4 青光眼視神經(jīng)保護(hù)劑 青光眼視神經(jīng)損害最終將導(dǎo)致視力功能喪失，眼壓升高是其最常見的危險(xiǎn)因素，但有些患者在眼壓正常后視功能仍繼續(xù)受損，因此尋求一種既能降低眼壓，又能提高視乳頭血液灌注量阻止視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞受損從而保護(hù)視神經(jīng)的藥物已在為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。目前，通過調(diào)控視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞的活性，發(fā)揮膠質(zhì)細(xì)胞的多重作用[25]，諸如細(xì)胞因子與神經(jīng)生長因子分泌等又是一個(gè)重要的研究方向。

2.5 基因治療和干細(xì)胞治療 目前已發(fā)現(xiàn)MMPs 和PG 合酶基因可降解細(xì)胞外基質(zhì)成分，增加房水流出，還可增加葡萄膜-鞏膜的房水流出，降低眼壓。對于晚期青光眼患者，由于視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞已大部分凋亡，干細(xì)胞替代治療成為最具價(jià)值的潛在手段。國內(nèi)已有報(bào)道通過轉(zhuǎn)基因手段獲得小鼠的多潛能干細(xì)胞，并通過添加細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)染Math5 的序貫誘導(dǎo)法，將多潛能干細(xì)胞定向誘導(dǎo)為早期視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞[25]。然而，干細(xì)胞治療要進(jìn)入臨床階段，至少要解決視網(wǎng)膜神經(jīng)元特異性連接和神經(jīng)元功能恢復(fù)等問題，因此尚需臨床進(jìn)一步研究。

3 總結(jié)

POAG 作為一種不可逆的致盲性眼病，其發(fā)病機(jī)制仍在探索中，很多研究揭示POAG 的個(gè)體來源和環(huán)境來源等危險(xiǎn)因素影響著POAG 的發(fā)病過程。隨著醫(yī)療生物技術(shù)進(jìn)步，利用全基因組關(guān)聯(lián)研究對POAG 相關(guān)遺傳因素的鑒定得到迅速發(fā)展，疾病及其內(nèi)表型相關(guān)遺傳因素的識別為研究者在細(xì)胞和分子機(jī)制上提供了新的方向。POAG 雖然是多因素作用的疾病，但隨著檢查方法和儀器設(shè)備的完善，相信日后可為POAG 患者帶來更多有效的預(yù)防、診斷和治療選擇。