黃芩湯在消化系統(tǒng)腫瘤化療患者中的應(yīng)用進(jìn)展

歐燕，戴藝，蒲俊勇

(重慶市綦江區(qū)人民醫(yī)院a.藥學(xué)部，b.醫(yī)學(xué)裝備部，重慶 401420)

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全世界每年新發(fā)腫瘤約1 100萬(wàn)例，其中約600萬(wàn)例死亡，惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類生命健康的常見疾病之一[1]。目前腫瘤的診治已趨于多樣化，中藥具有多成分、多機(jī)制、多靶點(diǎn)等特點(diǎn)，中藥治療下，多種有效成分通過多種機(jī)制作用于不同靶點(diǎn)，可產(chǎn)生協(xié)同作用[2]。黃芩湯是中藥經(jīng)典治痢方劑，出自張仲景的《傷寒論·辨太陽(yáng)病脈證》[3]。全方由黃芩、芍藥、甘草、大棗組成，君藥黃芪苦寒，清熱止??；臣藥芍藥寒酸，和營(yíng)止痛；佐藥甘草調(diào)和諸藥；使藥大棗和中益脾，共奏清熱治利、和中止痛之效[4]。黃芩湯可治太陽(yáng)與少陽(yáng)合病，主要用于胃腸道疾病的治療，包括腹瀉、腹部痙攣、惡心、嘔吐等[5]。經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，黃芩湯作用廣泛，在消化系統(tǒng)腫瘤治療方面具有抗腫瘤、減毒等優(yōu)勢(shì)[6]。有研究證實(shí)，黃芩湯可減輕化療藥物伊立替康的化療毒性，減少因化療引起的惡心、腹瀉等不良反應(yīng)[7]。另有研究發(fā)現(xiàn)，PC-SPEs(治療前列腺癌的中藥復(fù)方)可延緩腫瘤進(jìn)展，而PC-SPEs的主要成分包含黃芩與甘草[8]。自此，黃芩湯在消化系統(tǒng)腫瘤化療患者中得到應(yīng)用，并逐漸顯現(xiàn)出應(yīng)用價(jià)值?，F(xiàn)就黃芩湯在消化系統(tǒng)腫瘤化療患者中的應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

1 黃芩湯在消化系統(tǒng)腫瘤中的應(yīng)用

1.1胃癌 由于胃癌無(wú)典型癥狀且易發(fā)展為中晚期，胃癌早期檢出率低、預(yù)后差[9]。對(duì)于進(jìn)展期的胃癌患者，化療是最主要的治療方式之一，其對(duì)延長(zhǎng)患者生存期和提高生存率均具有積極意義，但化療會(huì)對(duì)患者的免疫功能產(chǎn)生抑制，導(dǎo)致患者發(fā)生較為嚴(yán)重的惡心、嘔吐、骨髓抑制等不良反應(yīng)[10]。已有研究證實(shí)，中醫(yī)輔助治療具有減輕化療不良反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)[11]。王金玲[12]對(duì)胃癌患者分別給予單純化療(對(duì)照組)和化療聯(lián)合黃芩湯(觀察組)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，觀察組患者的骨髓抑制發(fā)生更少，炎癥因子(白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8)水平降低，且治療后生活質(zhì)量顯著提高。除減少化療不良反應(yīng)外，黃芩湯還具有抗腫瘤的作用。張劭琴[13]應(yīng)用黃芩湯干預(yù)胃癌干細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，干預(yù)后胃癌干細(xì)胞逐漸變圓、變小，折光性逐漸變差，胞內(nèi)空泡逐漸增多，且貼壁不牢，部分甚至發(fā)生脫落、懸浮和死亡。這說明，黃芩湯具有降低胃癌干細(xì)胞活性的作用，增加黃芩湯的濃度或可增加胃癌干細(xì)胞死亡，從而抑制胃癌干細(xì)胞增殖?？梢?，黃芩湯應(yīng)用于胃癌化療患者可起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用，同時(shí)可減少化療不良反應(yīng)，具有輔助治療作用。

1.2腸癌 結(jié)直腸癌對(duì)人類健康造成嚴(yán)重威脅，目前其主要治療方式為化療，但無(wú)論何種化療藥物均會(huì)帶來(lái)一定的不良反應(yīng)，對(duì)患者的生存狀態(tài)及生活質(zhì)量產(chǎn)生影響，尤其是結(jié)直腸癌標(biāo)準(zhǔn)化療藥物氟尿嘧啶與伊立替康帶來(lái)的不良反應(yīng)更為顯著[14]。黃芩湯作為消化道疾病的經(jīng)典治療方劑，對(duì)人體的胃腸道具有保護(hù)與調(diào)節(jié)作用[15]。近年來(lái)，研究人員在黃芩湯中提煉出了PHY906，并證實(shí)其具有抗腫瘤、抗炎和減輕化療不良反應(yīng)的作用[16]。目前，PHY906抑制伊立替康誘導(dǎo)炎癥的部分分子機(jī)制已明確，其可通過抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、核因子κB，減輕炎癥反應(yīng)，修復(fù)腸道黏膜損傷，達(dá)到減少疲勞、嘔吐、腹瀉等化療不良反應(yīng)的目的[17]。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，PHY906不僅可促進(jìn)結(jié)直腸正常干細(xì)胞的增殖、抑制結(jié)直腸癌腫瘤細(xì)胞的增殖，還可加快腸黏膜修復(fù)，說明黃芩湯對(duì)結(jié)直腸癌具有積極作用[18]。目前，將黃芩湯應(yīng)用于結(jié)直腸癌患者的相關(guān)研究較多，涉及黃芪湯抗腫瘤機(jī)制、抗炎機(jī)制等方面。遲宏罡等[19]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩湯對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡具有促進(jìn)作用，可通過增強(qiáng)胱天蛋白酶的活性、抑制Bcl-2基因的表達(dá)，達(dá)到抗腫瘤的目的。但目前國(guó)內(nèi)對(duì)黃芩湯的研究多集中于結(jié)腸炎、急性腸炎等患者，對(duì)腫瘤患者進(jìn)行的研究較少。

1.3肝癌 肝癌也屬于消化系統(tǒng)腫瘤，原發(fā)性肝癌在我國(guó)的發(fā)病率極高，且原發(fā)性肝癌的全球病死率較高，僅次于肺癌[20]。因此，對(duì)原發(fā)性肝癌防治措施的改進(jìn)是目前亟待解決的問題。在肝癌治療中，索拉非尼是重要的分子靶向藥物，可延長(zhǎng)患者的總生存期，但在使用過程中常伴有皮膚反應(yīng)、疲乏、腹瀉等不良反應(yīng)，其中以消化道反應(yīng)最為常見[21]。研究證實(shí)，對(duì)肝癌化療患者應(yīng)用中藥輔助治療不僅可緩解不良反應(yīng)，還可改善療效[22]。張帆等[23]用黃芩湯治療索拉非尼相關(guān)性腹瀉發(fā)現(xiàn)，黃芩湯可顯著改善索拉非尼所致的腹瀉，并有利于調(diào)節(jié)腸道菌群的平衡，維護(hù)正常的腸道功能。除胃癌細(xì)胞、結(jié)腸癌細(xì)胞外，黃芩湯對(duì)肝癌細(xì)胞也有抑制作用。黃芩根莖中的漢黃芩素具有抗腫瘤、抗病毒和抗炎的功效，可增加CD3的增殖能力，抑制肝癌細(xì)胞SK-HEP-1的增殖與轉(zhuǎn)移[24]。而黃芩中的總黃酮?jiǎng)t有利于增加免疫細(xì)胞活性，增強(qiáng)免疫細(xì)胞吞噬癌細(xì)胞的功能，使機(jī)體免疫力得到提升[25]。Zhou等[26]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明,黃芩湯的代謝物可改變腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜通透性和線粒體分布，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。

黃芩湯可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，同時(shí)可減少主要化療藥物的不良反應(yīng)，但目前其相關(guān)報(bào)道較少，未來(lái)需大樣量研究加以證實(shí)。

2 黃芩湯在消化系統(tǒng)腫瘤中的作用機(jī)制

2.1抑菌作用 黃芩湯具有廣譜抑菌作用，且抑菌效果顯著。黃芩湯中的甘草酸、芍藥苷、黃芩苷等成分具有抑菌作用，可對(duì)福氏痢疾桿菌、鼠傷寒桿菌等產(chǎn)生抑制作用。王孝先[27]通過比較葛根芩連湯、白頭翁湯、黃芩湯對(duì)腸道菌株的抑菌效果，發(fā)現(xiàn)黃芩湯對(duì)甲型副傷寒桿菌具有較為敏感的抑菌作用，對(duì)乙型副傷寒桿菌、傷寒桿菌等具有一定的抑制作用。黃繼承等[28]將黃芩湯應(yīng)用于治療急性腸炎發(fā)現(xiàn)，黃芩湯可調(diào)節(jié)腸球菌、乳酸菌、雙歧桿菌等菌群失調(diào)，說明黃芩湯具有一定的抑菌作用，可調(diào)節(jié)腸道菌群的平衡。但是，黃芩湯的抑菌作用可能與其在腸道的代謝過程相關(guān)。嚴(yán)梅楨等[29]在抗菌實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，黃芩湯與黃芩湯腸道菌代謝產(chǎn)物均可抑制腸道致病菌，其中黃芩湯腸道菌代謝產(chǎn)物對(duì)部分菌株(痢疾桿菌、沙門菌等)的抗菌作用明顯強(qiáng)于黃芩湯。該研究結(jié)果表明，黃芩湯經(jīng)腸道菌代謝后的產(chǎn)物可使黃芪湯對(duì)腸道致病菌的抗菌活性提高。

2.2抗炎與免疫調(diào)節(jié)作用 黃芩湯對(duì)免疫和炎癥反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞因子均有一定的調(diào)節(jié)作用。黃芩湯中含有白楊素、漢黃芩素、黃芩素等成分，可減少炎癥因子的釋放，起到抗炎作用。紀(jì)佳和陳巖巖[30]研究表明，黃芩湯通過阻滯白細(xì)胞介素-6、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3信號(hào)通路，抑制炎癥因子產(chǎn)生，使大鼠炎癥因子水平降低，起到恢復(fù)并改善腸道功能的作用，表明黃芩湯具有一定的抗炎功效。丁海榮等[31]通過研究黃芩湯對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者的療效發(fā)現(xiàn)，與未應(yīng)用黃芩湯治療相比，應(yīng)用黃芩湯治療后患者的癥狀積分及腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1β水平均顯著降低。說明黃芩湯可緩解潰瘍性結(jié)腸炎患者的炎癥反應(yīng)，降低促炎因子水平，加快胃腸黏膜的恢復(fù)，提高療效。

在免疫調(diào)節(jié)方面，黃芩湯可通過調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群狀態(tài)，維持輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th細(xì)胞)1/Th2細(xì)胞平衡，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。鄭學(xué)寶等[32]通過觀察大鼠腸黏膜中細(xì)胞因子的表達(dá)與分布，發(fā)現(xiàn)黃芩湯可調(diào)節(jié)潰瘍性結(jié)腸炎患者CD4+細(xì)胞的表達(dá)，從而達(dá)到免疫調(diào)節(jié)的目的。張穎等[33]研究表明，黃芩湯對(duì)感染后咳嗽大鼠肺組織中的Th17細(xì)胞數(shù)量有一定影響，可改善機(jī)體Th17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的失衡狀態(tài)，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。雖然關(guān)于黃芩湯抗炎與免疫調(diào)節(jié)作用的相關(guān)研究較多，但具體抗炎、免疫調(diào)節(jié)機(jī)制尚未明確，未來(lái)需開展大樣本、長(zhǎng)時(shí)間的研究加以論證。

2.3解痙止痛作用 黃芩湯具有解痙止痛作用，可用于各種疼痛的治療，也可用于胃腸痙攣導(dǎo)致的腹痛、腹瀉、腸鳴等[34]。黃芩中的黃芩苷具有鎮(zhèn)痛、消炎等作用。黃道秋等[35]通過研究芩術(shù)四物湯中單體化合物的鎮(zhèn)痛效果發(fā)現(xiàn)，黃芩苷具有鎮(zhèn)痛作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，黃芩苷可減輕急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎小鼠的關(guān)節(jié)腫脹，降低疼痛程度[36]。彭智聰?shù)萚37]為闡明黃芩湯解痙止痛的機(jī)制，使用電刺激法、扭體法、熱板法等對(duì)小白鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黃芩湯不僅可抑制乙酰膽堿誘導(dǎo)的強(qiáng)直性收縮，緩解醋酸扭體引起的疼痛反應(yīng)，且有利于延長(zhǎng)小白鼠的疼痛反應(yīng)時(shí)間，但需注意的是，經(jīng)過炮制后的黃芩湯才具有解痙止痛作用。

2.4抗腫瘤作用 黃芩湯還可作為抗腫瘤劑應(yīng)用于消化系統(tǒng)腫瘤的治療。袁媛等[38]通過研究黃芩湯提取物PHY906輔助治療癌癥的效果發(fā)現(xiàn)，PHY906雖不能直接使腫瘤縮小，但可以增強(qiáng)伊立替康的抗腫瘤活性，達(dá)到抗腫瘤的目的。朱亞南等[39]通過高內(nèi)涵細(xì)胞成像與四甲基偶氮唑鹽微量酶反應(yīng)比色法觀察黃芩苷的代謝物對(duì)肝癌細(xì)胞HepG2增殖的影響發(fā)現(xiàn)，黃芩湯中的黃芩素6-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、千層紙素A-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷均可改變HepG2細(xì)胞的細(xì)胞膜通透性和線粒體分布，抑制HepG2細(xì)胞的增殖?？梢?，黃芩湯具有一定的抗腫瘤作用。但目前相關(guān)研究較少，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.5減毒作用 在消化系統(tǒng)腫瘤的治療中，化療具有重要作用，但化療的藥物劑量較大、療程較長(zhǎng)，而且通常幾種藥物聯(lián)合應(yīng)用[40]。因此，化療易引起腸梗阻、便秘、腹瀉、腹痛等胃腸道損害，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致胃腸出血或消化道潰瘍。化療藥物不僅可引起嚴(yán)重的胃腸道不良反應(yīng)，影響療效，還會(huì)給患者的生活和健康帶來(lái)嚴(yán)重影響[41]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，超過10%的患者經(jīng)過抗腫瘤化療治療后會(huì)出現(xiàn)藥源性腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)[42]。因此，減輕、抑制化療藥物的不良反應(yīng)成為目前抗腫瘤研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。Chu[43]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了黃芩湯對(duì)結(jié)直腸癌的治療作用與化療藥物的減毒作用，該研究結(jié)果顯示，黃芩湯提取物PHY906可促進(jìn)伊立替康增殖，并可增強(qiáng)伊立替康的抗腫瘤活性，減少伊立替康誘導(dǎo)的腸道細(xì)胞凋亡與腸道內(nèi)膜損傷，具有抗腫瘤、減毒、抗炎的作用；同時(shí)，PHY906對(duì)腸道細(xì)胞、干細(xì)胞的表達(dá)也有促進(jìn)作用。這項(xiàng)研究表明，黃芩湯有利于緩解結(jié)直腸癌患者在使用伊立替康時(shí)造成的腸道損傷，減輕炎癥反應(yīng)，對(duì)治療具有積極作用。劉冬艷等[44]探討了黃芩湯對(duì)化療藥伊立替康所致腹瀉的預(yù)防效果，結(jié)果顯示，應(yīng)用黃芩湯的中西醫(yī)聯(lián)合組患者的化療相關(guān)性腹瀉發(fā)生率低于單獨(dú)應(yīng)用西藥治療的蒙脫石散組，且中西醫(yī)聯(lián)合組患者的腹瀉分級(jí)程度更低，持續(xù)時(shí)間也短于蒙脫石散組。表明黃芩湯對(duì)化療相關(guān)性腹瀉的發(fā)生具有預(yù)防作用，可降低腹瀉發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，減輕腹瀉程度并縮短腹瀉持續(xù)時(shí)間，繼而減少腹瀉的發(fā)生。

3 小 結(jié)

黃芩湯在消化系統(tǒng)腫瘤中應(yīng)用廣泛，對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤(胃癌、肝癌等)具有一定的治療作用。黃芩湯治療消化系統(tǒng)腫瘤的作用途徑主要包括抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抑菌、抗腫瘤、減毒等。但由于中藥制劑研究起步較晚，目前中藥制劑相關(guān)研究較少，且存在低水平重復(fù)研究的現(xiàn)象。同時(shí)，黃芩湯應(yīng)用于消化系統(tǒng)腫瘤化療治療的相關(guān)研究也存在機(jī)制探索、藥效驗(yàn)證研究少的現(xiàn)象，未來(lái)應(yīng)進(jìn)一步開展大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證黃芩湯對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤化療患者的抗腫瘤、減毒等作用。另外，黃芩湯用于消化系統(tǒng)腫瘤化療治療的相關(guān)藥動(dòng)學(xué)特征目前尚未明確且缺乏系統(tǒng)性的研究，還需進(jìn)一步進(jìn)行深入研究，明確黃芩湯對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤化療的作用。