持續(xù)葡萄糖監(jiān)測的應(yīng)用現(xiàn)狀

馬羽琦，郗光霞

(山西白求恩醫(yī)院內(nèi)分泌科，太原 030032)

血糖波動一般表現(xiàn)為血糖水平的不穩(wěn)定變化狀態(tài)，其中包含短期血糖波動和長期血糖波動。糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)能夠體現(xiàn)糖尿病患者血糖長期控制水平，但它并不能反映日內(nèi)和日間血糖波動。Ceriello等[1]研究表明，血糖波動對糖尿病慢性并發(fā)癥的產(chǎn)生影響較大。血糖波動可通過氧化應(yīng)激、染色質(zhì)重塑等機(jī)制導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，進(jìn)而促進(jìn)糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展[2]。一項對240例無心血管疾病的2糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)(HbA1c≤7.0%)患者的觀察性研究，根據(jù)Framingham風(fēng)險評分進(jìn)行分組(低風(fēng)險組72例、中風(fēng)險組78例、高風(fēng)險組90例)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HbA1c控制良好T2DM患者的血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差和平均血糖波動幅度水平均隨10年心血管疾病風(fēng)險增加而顯著增加(P<0.01)，且Framingham風(fēng)險評分與年齡、血壓、血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差和平均血糖波動幅度呈正相關(guān)(P<0.01)[3]。另外，短期血糖波動還與視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變等多種慢性糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險密切相關(guān)[4-5]，因此，短期血糖波動監(jiān)測對糖尿病的防治至關(guān)重要。持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(continuous glucose monitoring，CGM)可顯示一段時間內(nèi)的血糖全貌，為控制血糖波動提供了技術(shù)支持。同時，CGM技術(shù)是對傳統(tǒng)血糖監(jiān)測的有效改進(jìn)，目前在臨床上已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用。根據(jù)CGM的技術(shù)特性，可將其分為回顧性CGM、實時性CGM(real-time continuous glucose monitoring，RT-CGM)和按需讀取式CGM(incremental center of gravity matching，iCGM)。現(xiàn)就CGM的應(yīng)用現(xiàn)狀予以綜述。

1 CGM的發(fā)展歷程

最早尿糖水平作為調(diào)整降糖藥物(尤其胰島素)劑量的標(biāo)準(zhǔn)，但隨著血糖儀的研發(fā)，自我血糖監(jiān)測的臨床效用備受質(zhì)疑；而CGM的出現(xiàn)也同樣面臨了實用性與測量準(zhǔn)確性的問題。1967年，有學(xué)者采用動物模型實現(xiàn)了持續(xù)遠(yuǎn)程葡萄糖監(jiān)測[6-7]。1999年，首臺回顧性CGM系統(tǒng)獲得了美國食品藥品管理局批準(zhǔn)[8]，第一次完成了簡便“全景式”對個體全天葡萄糖的瞬息波動觀察。為了進(jìn)一步開發(fā)利用CGM的優(yōu)勢，使其應(yīng)用更加規(guī)范，2009年12月，由中華醫(yī)師學(xué)會糖尿病學(xué)分會制訂的《中國動態(tài)血糖監(jiān)測臨床應(yīng)用指南》頒布實施，規(guī)范了CGM的臨床應(yīng)用；隨著CGM技術(shù)的不斷革新，2005年，RT-CGM系統(tǒng)開始在臨床應(yīng)用，該系統(tǒng)不僅具有實時顯示監(jiān)測功能，還可對高、低血糖進(jìn)行報警和預(yù)警；因此，2012年中華醫(yī)師學(xué)會糖尿病學(xué)分會對首部指南進(jìn)行了第一次更新，新指南除增加了RT-CGM的相關(guān)內(nèi)容外，還提供了中國人群的研究證據(jù)[9]。2014年，掃描式葡萄糖監(jiān)測(flash glucose monitoring，F(xiàn)GM)獲批在歐盟上市，2016年FGM獲國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)上市，該技術(shù)避免了指血校準(zhǔn)的創(chuàng)傷，僅需掃描即可獲得葡萄糖值，同時還可提供14 d的動態(tài)葡萄糖圖譜[10]。2017年國際糖尿病先進(jìn)技術(shù)與治療大會發(fā)布的《持續(xù)葡萄糖監(jiān)測應(yīng)用國際共識》中將CGM分為回顧性CGM、RT-CGM和iCGM，并將FGM視為iCGM的代表[11]。為了使新技術(shù)能更好地應(yīng)用于臨床，我國血糖監(jiān)測專家充分參考FGM的國際共識及指南，基于現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，制訂了《中國掃描式葡萄糖監(jiān)測技術(shù)臨床應(yīng)用專家共識》[9]，以指導(dǎo)FGM的臨床應(yīng)用。

2 回顧性CGM和RT-CGM

2.1CGM技術(shù) CGM主要由葡萄糖傳感器、發(fā)射器、記錄儀、傳感器輔助植入裝置、分析軟件和顯示器等部分組成。使用時，借助助針器將葡萄糖感應(yīng)器埋入患者腹部皮下，葡萄糖傳感器上附帶葡萄糖氧化酶，可與組織液中的葡萄糖反應(yīng)進(jìn)而產(chǎn)生電信號，其化學(xué)反應(yīng)機(jī)制包括葡萄糖與氧氣在酶的作用下產(chǎn)生過氧化氫(H2O2)，H2O2在一定的電壓下釋放電子，電子產(chǎn)生的電流信號會傳輸?shù)桨l(fā)射器中，即測量的電流信號，當(dāng)輸入校正的指血后，電流值即會轉(zhuǎn)化為葡萄糖值；體內(nèi)的葡萄糖濃度越高，就會產(chǎn)生越多的H2O2，H2O2越多，所產(chǎn)生的電流就越大，故電流信號和葡萄糖濃度是呈比例的；記錄器接收電信號頻率一般為10 s/次，將每5分鐘得到的平均值記錄為1個血糖值，每天共可記錄288個血糖值，受檢者佩戴CGM期間定期取指血進(jìn)行血糖值的校正，頻率≥4次/d，同時要將運(yùn)動、進(jìn)餐、服用降糖藥物等可能造成血糖波動的情況輸入系統(tǒng)，待測量完畢后，將所有結(jié)果導(dǎo)入到計算機(jī)，計算出患者的葡萄糖動態(tài)變化信息[12]。

2.2回顧性CGM應(yīng)用現(xiàn)狀 回顧性CGM的特點(diǎn)為短期盲測，對測得的結(jié)果進(jìn)行回顧性評估分析，可不受干擾地找到血糖波動規(guī)律，針對性地調(diào)節(jié)治療方案，故臨床適用廣，科研及臨床試驗應(yīng)用性強(qiáng)；此外，回顧性CGM還具有安裝便捷、利于操作等特點(diǎn)?；仡櫺訡GM在校準(zhǔn)機(jī)制方面與RT-CGM不同，是采用24(±12)h滾動內(nèi)的校準(zhǔn)點(diǎn)計算法。

回顧性CGM的優(yōu)勢在糖尿病患者中積累了一定的循證證據(jù)。Allen等[13]將回顧性CGM作為教育工具，對52例患者進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CGM能夠協(xié)助患者的血糖水平控制及減輕體重水平。而另一項研究則觀察到，回顧式CGM組在入組過程中的血壓水平較血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差組降低，但并不能確定是否為獨(dú)立影響因素[14]。Tanenberg和Welsh[15]研究發(fā)現(xiàn)，使用回顧性CGM指導(dǎo)降糖治療的調(diào)整，可減少低血糖發(fā)生的頻率。Feig等[16]研究表明，回顧性CGM與妊娠期血糖控制的提升及巨大胎兒風(fēng)險降低有關(guān)。Weinstock等[17]研究顯示，回顧性CGM較自我血糖監(jiān)測在血糖控制不佳的老年患者中可捕獲到更多的低血糖。此外，還有研究顯示，在胃旁路手術(shù)后，與混合餐試驗相比，回顧性CGM在發(fā)現(xiàn)低血糖方面效果更佳；而在囊性纖維化患者的血糖代謝紊亂評估方面，回顧性CGM或許比口服葡萄糖糖耐量試驗更有效[18]。有研究顯示，回顧性CGM增加了體力活動，改善了血糖，并抑制了并發(fā)癥的發(fā)生[19-20]。

對門診糖尿病患者應(yīng)用回顧性CGM是一種新型的糖尿病管理模式。首先，方便門診患者的全天血糖波動檢測，能夠及時調(diào)整治療方案；其次，通過門診CGM的應(yīng)用及良好運(yùn)轉(zhuǎn)，由點(diǎn)及面，逐步在醫(yī)師和患者中普及CGM理念；第三，增加了糖尿病患者對血糖控制的治療依從性?；仡櫺訡GM研究在臨床研究中顯示出的優(yōu)勢包括改善血糖及體重水平、提高低血糖發(fā)現(xiàn)率以及對門診糖尿病患者的管理，對于特殊人群(如老人、孕婦)也有相應(yīng)獲益。

2.3RT-CGM應(yīng)用現(xiàn)狀 RT-CGM作為目前臨床廣泛應(yīng)用的新型血糖監(jiān)測技術(shù)，可方便患者實時監(jiān)測血糖水平并及時做出治療方案的選擇，其監(jiān)測的數(shù)據(jù)還能夠成為臨床醫(yī)師就診復(fù)查或調(diào)整治療方案的參考依據(jù)。RT-CGM的技術(shù)原理與回顧性CGM相似，在提供即時葡萄糖值的同時提供高、低血糖報警和預(yù)警功能，協(xié)助患者進(jìn)行即時血糖調(diào)節(jié)，但在實行治療方案調(diào)整前必須采用血糖儀自測血糖，以進(jìn)一步證實其有效性[21-22]。另外，RT-CGM還可與持續(xù)皮下胰島素輸注系統(tǒng)(即胰島素泵)和CareLink治療管理系統(tǒng)整合為一體，即糖尿病3C系統(tǒng)，進(jìn)而實現(xiàn)糖尿病的綜合管理[23]。

目前循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)證實，CGM主要的臨床獲益包括：在成人患者中，對HbA1c>7%的1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)患者采用RT-CGM，能夠在控制低血糖風(fēng)險的基礎(chǔ)上同時使HbA1c水平降低；對HbA1c<7%的T1DM患者采用RT-CGM，能夠使患者低血糖的發(fā)生風(fēng)險降低；在青少年患者中，探頭使用的頻率與其獲益成正比[24]。另外，Zhou等[25]的多中心試點(diǎn)研究證實，RT-CGM在監(jiān)測大的葡萄糖范圍值的7 d里，數(shù)值仍然具有客觀準(zhǔn)確性。另外，Hirsch等[26]研究了12～72歲用胰島素泵治療的T1DM患者，通過對比傳感器增強(qiáng)型胰島素泵組與自我血糖監(jiān)測的胰島素泵患者HbA1c降低的程度，發(fā)現(xiàn)半年后傳感器增強(qiáng)型胰島素泵組較自我血糖監(jiān)測的胰島素泵患者的HbA1c水平改善顯著，且使用探頭較頻繁的患者其血糖控制更佳。Bergenstal等[27]對156例成人T1DM患者進(jìn)行了類似的研究，結(jié)果顯示，治療1年后無論是成人組還是患兒組，傳感器增強(qiáng)型胰島素泵組平均HbA1c水平降低更為顯著，且HbA1c達(dá)標(biāo)率更高；此外，HbA1c降低程度同CGM監(jiān)測頻率相關(guān)度較高，而兩組患者的體重或糖尿病酮癥酸中毒發(fā)生率的差異則無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.58)。

近期一項為期6個月的多中心、開放標(biāo)簽、平行、隨機(jī)對照試驗，采用RT-CGM觀察了141例采用每日多次胰島素注射(multiple daily injections，MDI)治療的T1DM患者的低血糖發(fā)生率和嚴(yán)重程度，結(jié)果顯示，RT-CGM治療患者每28天的低血糖事件平均數(shù)從10.8(SD 10.0)降至3.5(SD 4.7)、低血糖事件發(fā)生率下降了72%，說明RT-CGM的使用減少了MDI治療的T1DM患者低血糖事件的發(fā)生[28]。Ruedy等[29]同時觀察了116例使用MDI治療的、≥60歲的成人T1DM和T2DM患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在使用MDI的T1DM和T2DM年齡≥60歲的成人中，CGM的使用率較高，且能改善HbA1c并降低血糖變異性。另有研究顯示，RT-CGM也是妊娠糖尿病患者較好的血糖監(jiān)測方法，聯(lián)合使用胰島素泵可降低妊娠中期和妊娠晚期HbA1c值[30]。另外，RT-CGM亦可作為控制不良的T1DM青少年和妊娠糖尿病患者的教育和激勵工具[31]。

綜上，對于RT-CGM的研究，包括了青少年、成年人、老年人及孕婦等群體，并且涵蓋了T1DM及T2DM患者，證實在降低HbA1c、減少低血糖事件的發(fā)生以及患者教育方面均有獲益。

3 iCGM

iCGM可以提供患者當(dāng)前的血糖值以及過去一段時間內(nèi)的血糖數(shù)據(jù)，因此也被稱作CGM和自我血糖監(jiān)測的混合體。FGM是由一個埋入糖尿病患者上臂的皮下傳感器和一個單獨(dú)的觸屏顯示器組成，可由傳感器監(jiān)測組織間液的葡萄糖濃度，每15分鐘自動記錄體內(nèi)葡萄糖值，最長可佩戴2周。使用時將觸屏顯示器放在傳感器上方，即可獲得當(dāng)前的葡萄糖數(shù)據(jù)，同時可提供既往8 h的動態(tài)葡萄糖曲線，所讀取的歷史數(shù)據(jù)可存儲90 d。

采用FGM時患者可以不進(jìn)行毛細(xì)血管血糖校準(zhǔn)試驗，其技術(shù)的準(zhǔn)確性包含兩方面的評估，即臨床準(zhǔn)確性和數(shù)值準(zhǔn)確性。數(shù)值準(zhǔn)確性為監(jiān)測結(jié)果的準(zhǔn)確性，主要采用平均相對誤差進(jìn)行評估；臨床準(zhǔn)確性代表著監(jiān)測結(jié)果對臨床決策影響的判斷，主要使用誤差柵格方法進(jìn)行分析，F(xiàn)GM系統(tǒng)基本符合上述準(zhǔn)確性規(guī)范[32-34]，但同時需要注意，F(xiàn)GM并不具備高/低血糖預(yù)警和報警的功能。在實際臨床應(yīng)用過程中，F(xiàn)GM監(jiān)測結(jié)果受許多混雜因素的限制，如讀數(shù)時間是否準(zhǔn)確規(guī)范、傳感器是否佩戴正確以及患者依從性好壞等，因此，為保證監(jiān)測結(jié)果的準(zhǔn)確，必須規(guī)范FGM的臨床應(yīng)用，包括患者的教育與培訓(xùn)、正確佩戴傳感器以及重要使用須知等[35]。

研究結(jié)果顯示，使用FGM可改善患者低血糖、血糖波動、血糖在目標(biāo)范圍內(nèi)的時間以及患者滿意度[36-37]。但目前尚缺乏應(yīng)用FGM可改善T1DM和T2DM患者HbA1c水平的研究證據(jù)。同時，相關(guān)的FGM技術(shù)在國內(nèi)證據(jù)相對較少，其禁忌人群及可能發(fā)生的嚴(yán)重不良事件也尚未明確，因此在臨床應(yīng)用中必須注意影響其準(zhǔn)確性的相關(guān)因素。FGM為血糖監(jiān)測領(lǐng)域帶來了重大革新，推動了個體點(diǎn)血糖監(jiān)測向血糖趨勢或血糖曲線的變化，提高了患者的生活質(zhì)量和治療滿意度，節(jié)約了醫(yī)療成本。

4 CGM參數(shù)

目前評估血糖波動的參數(shù)較多，其主要原理均是通過對血糖值進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)轉(zhuǎn)換和計算而得[20]。不同的評估參數(shù)有不同的特點(diǎn)和適用范圍，在臨床實際應(yīng)用時應(yīng)根據(jù)評估目的不同選擇合適的評估參數(shù)。平均血糖波動幅度技術(shù)早在20世紀(jì)70年代就已經(jīng)被Service等[38]提出，但一直未得到廣泛應(yīng)用，其原因可能與動態(tài)血糖監(jiān)測技術(shù)發(fā)展緩慢有關(guān)。2006年，Monnier等[39]應(yīng)用平均血糖波動幅度技術(shù)對血糖波動與氧化應(yīng)激的關(guān)系進(jìn)行了評估，獲得了較好的效果，使該參數(shù)得到認(rèn)可，并逐漸成為血糖波動監(jiān)測的金標(biāo)準(zhǔn)。平均血糖波動幅度技術(shù)在國內(nèi)的研究也始于2006年，周健等[40]用該參數(shù)對血糖波動進(jìn)行了多項相關(guān)研究。

5 小 結(jié)

血糖監(jiān)測是糖尿病管理的重要環(huán)節(jié)，也是實現(xiàn)糖尿病個體化管理的基礎(chǔ)。CGM在評價血糖狀態(tài)中功能更加全面，同時還可發(fā)現(xiàn)隱匿性的高、低血糖情況，這對及時調(diào)整患者生活方式和治療方案極為有益。CGM適用的人群包括T1DM成人患者和需要胰島素治療的T2DM成人患者，也可有選擇性應(yīng)用于糖尿病前期患者。對于T1DM成人患者以及需要胰島素治療的T2DM成人患者，專家和指南的推薦率超過60%[41]。相信隨著技術(shù)的不斷革新，未來在臨床使用和科研試驗中CGM會體現(xiàn)出更多優(yōu)勢，使更多的糖尿病患者受益。