羥基喜樹(shù)堿藥物遞送系統(tǒng)抗腫瘤研究進(jìn)展

范子琪，徐勤，秦金保，陸信武

(1.桂林醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，廣西 桂林 541001；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院血管外科,上海 200011)

羥基喜樹(shù)堿(hydroxycamptothecin，HCPT)作為單萜類(lèi)吲哚生物堿，具有10-羥基基團(tuán)，是一種功效更強(qiáng)、毒性更低的廣譜抗癌藥物，在肝癌、乳腺癌、肺癌和卵巢癌等腫瘤中顯示出明顯的抗腫瘤活性[1-2]。臨床常用的HCPT劑型為鈉鹽粉針劑及鈉鹽注射液等[3]。HCPT注射劑通過(guò)堿化作用轉(zhuǎn)變?yōu)樗苄贼人猁}，將影響藥物治療效果并引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)，如骨髓抑制、出血性膀胱炎、皮炎和嘔吐[4]。同時(shí)，HCPT較差的水溶性以及不穩(wěn)定內(nèi)酯環(huán)在生理pH條件下所引起的內(nèi)部不穩(wěn)定性極大地限制了HCPT的臨床應(yīng)用及有效發(fā)展[5]。因此，研究高效、低毒的靶向藥物遞送系統(tǒng)具有重要的臨床意義。

目前，藥物遞送系統(tǒng)被廣泛用于前體藥物[6-7]、脂質(zhì)體[8-9]、納米顆粒[10-11]、膠束[12]、納米混懸液(nanosuspension，NSps)[13]、納米乳液[14]和納米晶體[15]等研究，均已取得一定成功。與HCPT相比，HCPT藥物遞送系統(tǒng)顯著改善了HCPT的水溶解度，延長(zhǎng)了其在血液中的半衰期，提高了其生物利用度，通過(guò)高滲透長(zhǎng)滯留(enhanced permeability and retention，EPR)效應(yīng)的被動(dòng)靶向或主動(dòng)靶向，并通過(guò)與其他抗癌藥物或診斷劑聯(lián)合發(fā)揮協(xié)同作用[16-17]?，F(xiàn)對(duì)HCPT藥物遞送系統(tǒng)抗腫瘤的研究進(jìn)展予以綜述，以期為開(kāi)發(fā)更有效的HCPT納米遞送系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)及應(yīng)用提供參考。

1 HCPT藥物遞送系統(tǒng)

HCPT通常在體內(nèi)快速代謝并失去藥理活性。因此，提高病灶中HCPT的有效積累十分重要。基于材料科學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域的卓越研究成果，已開(kāi)發(fā)出具有多種尺寸、結(jié)構(gòu)、表面特性的HCPT藥物遞送系統(tǒng)[18-19]，如前體藥物、脂質(zhì)體、納米粒和膠束，這些藥物遞送系統(tǒng)可廣泛用于體內(nèi)HCPT藥物的遞送，并通過(guò)全身(靜脈)或原位給藥途徑改善藥物的治療效果。

1.1前體藥物 前體藥物通常是為了克服母藥在給藥過(guò)程中存在的問(wèn)題，如低溶解度、低滲透性、口服吸收差、不穩(wěn)定、毒性和非靶向性等[7]。與游離載藥膠束、脂質(zhì)體、納米粒和其他納米制劑相比，前體藥物往往通過(guò)化學(xué)鍵形成。前體藥物制劑具有易放大、重復(fù)性好、可接受性強(qiáng)、質(zhì)量可控等特點(diǎn)。為了克服HCPT的不足，對(duì)HCPT進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，開(kāi)發(fā)了一些具有較高抗癌活性和水溶性的HCPT衍生物，如伊立替康及其活性代謝產(chǎn)物SN38，現(xiàn)已通過(guò)SN38臨床試驗(yàn)研究出6種納米藥物遞送系統(tǒng)[20-21]。聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)作為一類(lèi)高水溶性和生物相容性的聚合物被廣泛應(yīng)用，可提高HCPT溶解性和穩(wěn)定性，延長(zhǎng)體內(nèi)半衰期。Deng等[6]采用低分子量線性M-PEG，以大環(huán)硫酸酯為基礎(chǔ)對(duì)HCPT進(jìn)行修飾，高效制備出相應(yīng)的前體藥物，可達(dá)到高水溶性、延長(zhǎng)體內(nèi)半衰期的目的。對(duì)人肝癌細(xì)胞HepG2和人乳腺癌細(xì)胞MCF-7抗癌效果的分析顯示，與HCPT相比，HCPT前體藥物表現(xiàn)出更高的細(xì)胞毒性，并有望成為有前景的抗癌候選藥物。呂方圓[22]以聚酯為骨架、PEG單甲醚為親水段、HCPT作為疏水段設(shè)計(jì)出一種聚合物前體藥物，與游離HCPT小分子比較，該聚合物前體藥物對(duì)人宮頸癌細(xì)胞HeLa表現(xiàn)出更強(qiáng)的細(xì)胞毒性。盡管這些HCPT前體藥物已取得了一些研究進(jìn)展，但尚未達(dá)到臨床應(yīng)用要求。與此同時(shí)，僅通過(guò)改善HCPT溶解性很難實(shí)現(xiàn)HCPT特異性靶向腫瘤組織，仍需要通過(guò)新型藥物遞送系統(tǒng)進(jìn)行補(bǔ)充。

1.2脂質(zhì)體 脂質(zhì)體是由磷脂雙層組成的囊泡結(jié)構(gòu)，已被廣泛用于藥物運(yùn)載。將HCPT制備成脂質(zhì)體劑型能夠使其α-羥基-δ-內(nèi)酯結(jié)構(gòu)嵌入雙層磷脂膜[23]，避免HCPT在水環(huán)境中開(kāi)環(huán)失效，從而保持其生物活性，提高藥物與腫瘤細(xì)胞的親和性，延緩其釋放。根據(jù)應(yīng)用目的不同，這些脂質(zhì)體分為普通-長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體、靶向釋放脂質(zhì)體、觸發(fā)釋放脂質(zhì)體(包含組件，提供一個(gè)選擇性和控制脂質(zhì)體的釋放)等。

1.2.1普通-長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體 正常脂質(zhì)體的脂質(zhì)部分通常由一定比例的膽固醇和大豆磷脂酰膽堿組成，沒(méi)有其他部分的修飾，這種脂質(zhì)體可有效遞送HCPT。長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體(又稱隱形脂質(zhì)體)通過(guò)將親水性聚合物(尤其是PEG)導(dǎo)入脂質(zhì)表面而發(fā)揮持久能力，從而防止脂質(zhì)體被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取，增強(qiáng)其穩(wěn)定性并保護(hù)其中所含活性物質(zhì)免于被迅速降解。通過(guò)采用薄膜分散法制備N(xiāo)K4修飾的HCPT——NK4-HCPT-Lips，優(yōu)化處方工藝并測(cè)定NK4-HCPT-Lips的包封率和載藥率分別達(dá)到(82.5±2.4)%和(3.01±0.23)%；體外抗腫瘤活性研究顯示，NK4-HCPT-Lips對(duì)HepG2細(xì)胞具有良好的抑制作用，并具有優(yōu)良的肝靶向特性[9,24]。盡管普通-長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的溶解性優(yōu)良，但無(wú)特異性的主動(dòng)靶向性限制了其在腫瘤治療中的應(yīng)用。

1.2.2靶向釋放脂質(zhì)體 靶向脂質(zhì)體作為一種活性脂質(zhì)體，具有主動(dòng)靶向釋放脂質(zhì)體的作用，其靶向能力主要通過(guò)一系列的配體物質(zhì)(如葉酸、轉(zhuǎn)鐵蛋白和靶向肽等)與相應(yīng)受體的親和力反應(yīng)，將藥物釋放到目標(biāo)位置。Zhao等[25]利用薄膜分散、超聲乳化及靜電作用制備透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)/細(xì)胞穿透肽細(xì)胞穿膜肽(cell-penetrating peptides，CPPs)修飾負(fù)載HCPT相變脂質(zhì)體納米顆粒(nanoparticles，NPs),即HA/CPPs-HCPT-NPs，其與低強(qiáng)度聚焦超聲結(jié)合可精確診斷肝細(xì)胞癌。HA/CPPs-HCPT-NPs靶向肝癌細(xì)胞SMMC-7721的能力強(qiáng)，在小鼠肝腫瘤異種移植物中，HA/CPPs-HCPT-NPs能靶向腫瘤部位，并對(duì)腫瘤體積有明顯抑制作用。曾俊芬等[26]采用薄膜分散-凍融法制備D-甘露糖和十八胺修飾肺靶向HCPT脂質(zhì)體，HCPT脂質(zhì)體具有較高包封率及穩(wěn)定性，主要被肺攝取，且在肺部的停留時(shí)間較普通注射劑明顯延長(zhǎng)。雖然靶向釋放脂質(zhì)體的研究已取得一定進(jìn)展，但該類(lèi)脂質(zhì)體的組成成分、比例以及不同類(lèi)型的賦形劑對(duì)靶向誘導(dǎo)穩(wěn)定特性的影響還有待進(jìn)一步研究。

1.2.3觸發(fā)釋放脂質(zhì)體 目前，載藥脂質(zhì)體可在外部觸發(fā)的情況下原位釋放刺激，如光敏劑、溫度敏感和pH敏感等變化，從而使藥物發(fā)揮誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。為了實(shí)現(xiàn)HCPT的觸發(fā)釋放，Zhu等[27]將HCPT加載到熱敏磁性脂質(zhì)體中構(gòu)建了一種新型熱敏磁性HCPT脂質(zhì)體，其可以保護(hù)內(nèi)酯形式的HCPT不受血液或水的侵害，結(jié)果表明，熱敏磁性HCPT脂質(zhì)體表現(xiàn)出有效的靶向遞送和抗腫瘤作用，且具有良好的理化特性，并在體外對(duì)Huh-7人肝癌細(xì)胞具有明顯的細(xì)胞毒性。盡管觸發(fā)釋放脂質(zhì)體表現(xiàn)出良好的發(fā)展前景，但此類(lèi)脂質(zhì)體易出現(xiàn)爆裂性藥物釋放、其他載藥量低等問(wèn)題。

1.3NPs 隨著納米藥物遞送系統(tǒng)的發(fā)展，固體NPs可將藥物加載進(jìn)入NPs的核或殼結(jié)構(gòu)中，且這些NPs不同于其他類(lèi)型的核殼NPs，它們具有明確的疏水聚合物核，由外部親水聚合物殼包裹。在生物醫(yī)學(xué)、環(huán)境和能源等領(lǐng)域都有潛在的應(yīng)用前景。

1.3.1肽、蛋白類(lèi)修飾的NPs 腫瘤歸巢穿膜肽可識(shí)別和結(jié)合腫瘤血管內(nèi)皮，并穿透血管外腫瘤組織進(jìn)入胞質(zhì)[28-29]。腫瘤歸巢穿膜肽tLyp-1作為一種靶向肽[30]，具有穿透腫瘤血管和腫瘤基質(zhì)的功能。Zhu等[30]成功開(kāi)發(fā)了新型腫瘤歸巢穿膜肽tLyP-1功能化全氟戊烷(PFP)負(fù)載的HCPT-NPs(即tLyP-1-HCPT-PFP NPs)，并將其用于低強(qiáng)度聚焦超聲輔助的腫瘤超聲分子成像和精確治療。在具有靶向性和穿透性的tLyP-1肽的誘導(dǎo)下，tLyP-1-HCPT-PFP NPs可增加腫瘤部位HCPT的積累并穿透血管外腫瘤組織進(jìn)入胞質(zhì)而發(fā)揮作用。在低強(qiáng)度聚焦超聲的協(xié)助下，tLyP-1-HCPT-PFP NPs可轉(zhuǎn)化為微泡，從而增強(qiáng)腫瘤超聲分子成像，并用于腫瘤診斷。

酪蛋白(casein，CA)作為一種天然食物蛋白，具有大腦靶向能力。Gao等[31]利用薄荷醇(menthol，M)與CA結(jié)合形成綴合物，進(jìn)而綴合物自組裝成NPs以負(fù)載HCPT，形成M修飾的CA-NPs(即HCPT-M-CA-NPs)，HCPT-M-CA-NPs在腦腫瘤部位分布較高。HCPT-M-CA-NPs治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤小鼠的中位生存時(shí)間較游離HCPT或HCPT-CA-NPs治療小鼠明顯延長(zhǎng)，這為神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療提供了一種安全有效的方法。

1.3.2聚合物類(lèi)修飾的NPs 聚(乳酸-丙交酯-乙交酯共聚物)[poly(lactide-co-glycolide)，PLGA]已成為一種重要的生物相容性和無(wú)毒性聚合物，在藥物輸送、組織工程、醫(yī)療和外科設(shè)備等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。Li等[10]通過(guò)PLGA-PEG2k-三苯基膦/PLGA-hyd-PEG4k-葉酸(PT/PHF)和PT/PLGA-二硫鍵-PEG4k-葉酸(PSF)兩種嵌段共聚物，采用乳化溶劑揮發(fā)法制備出負(fù)載HCPT的兩種NPs(HCPT@PT/PHF和HCPT@PT/PSF)，并通過(guò)結(jié)直腸癌模型的體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，HCPT@PT/PHF和HCPT@PT/PSF保持大量的HCPT活性形式，并向腫瘤細(xì)胞核及其線粒體大量傳遞HCPT，從而增強(qiáng)了HCPT@PT/PHF的細(xì)胞毒性。同時(shí)，HCPT@PT/PHF和HCPT@PT/PSF向腫瘤組織大量傳遞HCPT，表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗腫瘤活性。Li等[11]基于八臂PEG薯蕷皂苷元，通過(guò)簡(jiǎn)單的納米沉淀方法制備了八臂PEG薯蕷皂苷元/HCPT NPs。該NPs具有合適的尺寸和較高的載藥率(14.72%)。與游離藥物相比，八臂PEG薯蕷皂苷元/HCPT NPs對(duì)B16細(xì)胞的攝取顯著增加，抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用更強(qiáng)。

1.3.3其他類(lèi)NPs 據(jù)報(bào)道，膜蛋白可與烷基鏈相互作用，誘導(dǎo)并增強(qiáng)烷基修飾NPs對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞的內(nèi)吞作用，因此烷基鏈在分子成像中得到廣泛應(yīng)用[32-33]。Guo等[34]設(shè)計(jì)并合成了基于PEG和烷基鏈的線性兩親性分子(PEG45C18)，并以PEG45和PEG45C18為納米載體制備出負(fù)載HCPT的NPs，即HCPT/PEG45C18NPs和HCPT/PEG45NPs。與HCPT/PEG45NPs相比，HCPT/PEG45C18NPs的抗腫瘤活性較高。此外，HCPT/PEG45C18NPs可明顯增強(qiáng)4T1荷瘤小鼠的抗腫瘤作用，基于平均腫瘤重量的抑制率較HCPT/PEG45NPs高1.5倍，蓄積性也高于HCPT/PEG45NPs，表明烷基鏈對(duì)NPs的抗腫瘤活性有顯著影響。Zhao等[35]利用肉桂醛與葡聚糖的直接連接，通過(guò)酸可裂解的乙縮醛鍵形成聚合物，采用共包封方法構(gòu)建出肉桂醛修飾負(fù)載HCPT的新型pH敏感NPs。在酸性微環(huán)境中，肉桂醛修飾負(fù)載HCPT的新型pH敏感NPs迅速釋放HCPT和肉桂醛，通過(guò)體外細(xì)胞內(nèi)活性氧類(lèi)的產(chǎn)生誘導(dǎo)HCT116癌細(xì)胞的死亡，并可促進(jìn)藥物吸收、有效延長(zhǎng)藥物循環(huán)、增加腫瘤部位的藥物蓄積。上述NPs在負(fù)載HCPT藥物遞送系統(tǒng)中表現(xiàn)出良好潛力，但在生理?xiàng)l件下，攜帶HCPT的NPs存在穩(wěn)定性差、載藥量低等問(wèn)題。因此，優(yōu)良藥物遞送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)及其在生物學(xué)方面的應(yīng)用等對(duì)于發(fā)展轉(zhuǎn)化HCPT納米藥物遞送系統(tǒng)至關(guān)重要。

1.4NSps NSps納米藥物遞送系統(tǒng)具有粒徑小、載藥量高和生物黏附等特點(diǎn)，可以顯著提高難溶性藥物的溶解度和溶出度，進(jìn)而提高生物利用度和藥效，幾乎適用于所有難溶性藥物。Yang等[5]合成了PEG化的HCPT-NSps——mPEG1000 HCPT-NSps，該NSps具有高載藥量及高細(xì)胞毒性；較在售HCPT注射劑的抗腫瘤功效更好(86.38%比34.97%)。Han等[13]通過(guò)沉淀結(jié)合超聲處理制備的HCPT-NSps的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，與商業(yè)HCPT注射劑相比，HCPT-NSps所檢測(cè)的血液和組織中的HCPT水平顯著升高，并可改善腫瘤靶向性和肝靶向性；同時(shí)，HCPT-NSps對(duì)H22荷瘤小鼠的抑瘤率優(yōu)于注射用HCPT(81.20%比56.39%)?？梢?jiàn)，HCPT-NSps在惡性腫瘤治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。

1.5膠束 膠束作為一種親水基向外、疏水基向內(nèi)的分子締合體，其疏水性內(nèi)核可作為釋藥貯庫(kù)，親水性外殼可避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬，從而提高藥物靶向性，延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間。Zhu等[12]通過(guò)透析方法將HCPT封裝在葉酸(folate)修飾的N-琥珀酰-N-辛基殼聚糖(N-succinyl-N′-octyl chitosan，SOC)(即folate-SOC)膠束中，形成近球形HCPT負(fù)載folate-SOC膠束(即HCPT/folate-SOC)，其載藥率(10%)及緩釋性能均較高；與游離HCPT相比，對(duì)葉酸受體陽(yáng)性肝癌Bel-7402細(xì)胞的細(xì)胞毒作用更強(qiáng)，腫瘤靶向性更強(qiáng)，對(duì)Bel-7402裸鼠移植瘤具有更好的抗腫瘤效果。Zong等[36]通過(guò)二硫鍵或琥珀酸酯鍵與甲氧基-聚(乙二醇)-聚(β-芐基-L-天冬氨酸)[methoxy-poly(ethylene glycol)-poly(β-benzyl-L-aspartate)，mPEG-PBLA]共軛，在高速攪拌和透析后制備mPEG-PBLA-二硫鍵-HCPT(mPEG-PBLA-SS-HCPT，PPSH)和mPEG-PBLA-CC-HCPT膠束。體外PPSH膠束對(duì)肝癌HepG2細(xì)胞的抑制作用以及體內(nèi)mPEG-PBLA-CC-HCPT對(duì)肝癌H-22腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用均強(qiáng)于靜脈注射mPEG-PBLA-CC-HCPT和HCPT溶液。腫瘤組織中蓄積的PPSH膠束的抗腫瘤作用強(qiáng)，對(duì)正常組織毒副作用小。因此，還原敏感性PPSH膠束是HCPT和其他難溶性抗癌藥物的潛力載體。近年來(lái)，對(duì)納米膠束的研究獲得了顯著成效。

1.6納米乳液 納米乳液是一種黏度低、熱力學(xué)穩(wěn)定的油水混合物，一般有兩種基本類(lèi)型(即水包油和油包水)，其遞送藥物制劑以脂質(zhì)乳劑和亞微米乳劑為重要代表，能夠提高藥物溶解度、增加藥物穩(wěn)定性，以達(dá)到藥物緩釋目的。Jin等[14]采用細(xì)乳液聚合法制備聚山梨酯80、大豆磷脂和PEG單硬脂酸酯共修飾的HCPT聚氰基丙烯酸正丁酯NPs(即HCPT-PBCA-NPs)，該NPs表現(xiàn)出良好的緩釋性能，且人結(jié)腸腺癌Caco-2細(xì)胞對(duì)HCPT-PBCA-NPs的攝取受到活躍內(nèi)吞、網(wǎng)織蛋白和小窩蛋白介導(dǎo)過(guò)程的控制。Jin等[37]在兩種膠體穩(wěn)定劑(泊洛沙姆188和葡聚糖70)的輔助下，通過(guò)酸性介質(zhì)中氰基丙烯酸正丁酯單體乳液聚合，成功制備出具有高效載藥量及包封率的HCPT-PBCA-NSS納米球，體外研究顯示，HCPT-PBCA-NSS的體外釋放具有緩釋性，有望成為一種口服給藥載體。但納米乳液在作為藥物載體應(yīng)用之前，還需要進(jìn)行大量基礎(chǔ)研究。目前，納米乳液的理化和生物藥學(xué)特性是人們關(guān)注的焦點(diǎn)，但不能忽視對(duì)其機(jī)械性的研究，以更好地了解納米乳液藥學(xué)特性及輔料、藥物和生理環(huán)境之間的復(fù)雜相互作用。

1.7其他納米藥物遞送系統(tǒng) 用于藥物緩釋的其他載體包括微/納米膠囊、納米晶、固體分散體和納米自組裝等。不同納米藥物遞送系統(tǒng)具有不同的特點(diǎn)，Yang等[38]利用乳化劑中HCPT和賦形劑PEG-block-PLGA的反溶劑共沉淀法制備出一種納米纖維，該納米藥物遞送系統(tǒng)具有高載藥量和持續(xù)藥物釋放的特點(diǎn)。Liu等[39]采用溶劑乳化擴(kuò)散法制備出固體脂質(zhì)納米粒(solid lipid nanoparticles，SLN)并成功制備出負(fù)載HCPT的SLN(即HCPT-SLN)。HCPT-SLN具有靶向耐HCPT肝癌HepG2(HepG2/HCPT)細(xì)胞的能力，并可促進(jìn)藥物在HepG2/HCPT細(xì)胞中積聚。負(fù)載HCPT的SLN可濃度依賴性地增強(qiáng)HCPT的細(xì)胞毒作用。其他納米藥物遞送系統(tǒng)的發(fā)展，豐富了HCPT藥物遞送系統(tǒng)，為解決HCPT的臨床應(yīng)用提供了可能。

2 腫瘤主動(dòng)靶向HCPT藥物遞送系統(tǒng)

上述藥物遞送系統(tǒng)是利用EPR效應(yīng)促進(jìn)藥物在腫瘤組織中的積累實(shí)現(xiàn)靶向作用(被動(dòng)靶向)，但EPR效應(yīng)比較復(fù)雜，在不同腫瘤類(lèi)型和不同患者之間的差異很大，因此僅憑EPR效應(yīng)通常不能靶向傳遞納米藥物[40]。多項(xiàng)研究表明，具有主動(dòng)腫瘤靶向能力的納米給藥系統(tǒng)可以進(jìn)一步增強(qiáng)藥物在體內(nèi)外的抗癌活性[10,25,30]，并能夠識(shí)別沒(méi)有血管的細(xì)胞或小塊，而不依賴EPR效應(yīng)。

2.1配體-受體介導(dǎo)的HCPT藥物遞送系統(tǒng) 實(shí)現(xiàn)HCPT主動(dòng)靶向藥物遞送最廣泛的方法是通過(guò)腫瘤細(xì)胞特異性靶向配體(如抗體、多肽、適配子)的表面修飾。葉酸受體在腫瘤細(xì)胞表面的表達(dá)量是正常組織中的兩個(gè)數(shù)量級(jí)以上[10]，這種明顯的差異使葉酸修飾的納米藥物具有高度的腫瘤特異性和腫瘤敏感性。Zhu等[12]通過(guò)透析將HCPT封裝在葉酸修飾的N-琥珀酰-N-辛基殼聚糖(folate-SOC)膠束中，形成近球形的HCPT負(fù)載葉酸-SOC膠束(HCPT/folate-SOC)。李友偉等[41]采用雙步乳化法制備以脂質(zhì)為殼膜材料、液態(tài)氟碳為內(nèi)核，包裹抗癌藥物10-HCPT的NPs，具有載藥率高、性質(zhì)穩(wěn)定、靶向腫瘤能力強(qiáng)的特點(diǎn)，有望成為一種集腫瘤診治于一體的多功能超聲分子探針。

2.2細(xì)胞介導(dǎo)的HCPT藥物遞送系統(tǒng) 循環(huán)細(xì)胞(紅細(xì)胞、血小板和腫瘤循環(huán)細(xì)胞等)具有免疫隱蔽性和較長(zhǎng)的血液循環(huán)時(shí)間。基于循環(huán)細(xì)胞的藥物釋放系統(tǒng)正在研究中。目前有關(guān)細(xì)胞介導(dǎo)的HCPT藥物遞送系統(tǒng)還少見(jiàn)報(bào)道，但關(guān)于HCPT衍生物SN38的藥物遞送系統(tǒng)已有報(bào)道。巨噬細(xì)胞不僅具有免疫隱蔽性，還具有吞噬功能和天然的腫瘤靶向性。Huang等[42]利用巨噬細(xì)胞作為載體運(yùn)送SN38治療惡性腫瘤發(fā)現(xiàn)，SN38的吞噬作用對(duì)巨噬細(xì)胞的活力和遷移能力無(wú)明顯影響，而負(fù)載SN38的巨噬細(xì)胞在體外可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，并實(shí)現(xiàn)巨噬細(xì)胞中SN38的蓄積。

3 小 結(jié)

目前，隨著材料學(xué)、藥劑學(xué)、腫瘤學(xué)等交叉學(xué)科和技術(shù)的進(jìn)步，納米藥物遞送系統(tǒng)中HCPT的研究逐漸廣泛，各納米藥物遞送系統(tǒng)均顯示出各自的優(yōu)勢(shì)。納米藥物遞送系統(tǒng)為抗腫瘤藥物的體內(nèi)靶向傳遞提供了理想載體，但大多數(shù)納米藥物遞送系統(tǒng)存在一定的局限性，如爆裂釋放量和輔料引起的不良反應(yīng)[3]、藥物負(fù)載量尚不滿意(大部分<15%,少數(shù)>25%)[5]。目前藥物遞送系統(tǒng)的相關(guān)研究需要重視以下幾方面：①在納米藥物遞送合成方面，仍需要不斷完善納米遞送系統(tǒng)的高產(chǎn)率合成方法，并深入開(kāi)展對(duì)納米藥物遞送系統(tǒng)表面修飾的研究，為精確靶向遞送藥物打下良好的基礎(chǔ)；②目前的藥物遞送系統(tǒng)策略大部分仍處于實(shí)驗(yàn)研究階段，為了實(shí)現(xiàn)藥物遞送系統(tǒng)的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展，需要促進(jìn)與相關(guān)企業(yè)界聯(lián)合，以解決藥物遞送系統(tǒng)產(chǎn)業(yè)化過(guò)程控制、長(zhǎng)期穩(wěn)定性等問(wèn)題；③目前設(shè)計(jì)用于腫瘤診療納米藥物遞送系統(tǒng)時(shí)，主要考慮藥物與腫瘤之間的直接作用；但在全身給藥時(shí)，還需要考慮血液內(nèi)蛋白質(zhì)、免疫細(xì)胞等的影響。因此，仍需要進(jìn)一步探索以制備優(yōu)良的納米藥物遞送系統(tǒng)、改善藥物性能、發(fā)現(xiàn)新的藥物遞送系統(tǒng)。