系統(tǒng)性硬化癥的生物制劑治療新進(jìn)展

劉孟國(guó)，李明，傅雯雯

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科，上海 200040；2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院皮膚科，上海 200032)

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，其臨床特征為血管病變(雷諾現(xiàn)象、肺動(dòng)脈高壓和腎危象)、皮膚和內(nèi)臟器官(尤其是肺、心臟和腸道)纖維化以及肌肉骨骼炎癥(關(guān)節(jié)、肌肉和肌腱)[1-2]。根據(jù)皮膚受累情況，SSc被分為4種亞型：局限性皮膚型SSc、彌漫性皮膚型SSc(diffuse cutaneous systemic sclerosis，dcSSc)、無皮膚硬化的SSc和重疊綜合征。它們與不同的自身抗體譜、臨床表現(xiàn)及預(yù)后有關(guān)。其中，dcSSc是較嚴(yán)重的亞型，快速進(jìn)展和嚴(yán)重的皮膚增厚硬化預(yù)示著器官功能障礙。近年來，局限性皮膚型SSc和dcSSc患者的長(zhǎng)期預(yù)后均有所改善，其原因?yàn)閼?yīng)用鈣通道拮抗劑、內(nèi)皮素-1受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑和前列腺素對(duì)血管表現(xiàn)進(jìn)行強(qiáng)化治療，及支持性護(hù)理對(duì)患者的健康和預(yù)后有積極影響。與大多數(shù)其他系統(tǒng)性自身免疫性疾病一樣，免疫抑制療法仍為SSc治療的基石，其中霉酚酸酯、甲氨蝶呤和環(huán)磷酰胺通常用于治療皮膚癥狀，同時(shí)霉酚酸酯和環(huán)磷酰胺也可用于治療肺部癥狀。除上述針對(duì)血管病變、纖維化或免疫抑制的治療方法外，人們正在積極尋找更安全、更有效、更具針對(duì)性的治療方法。近年來，對(duì)SSc發(fā)病機(jī)制的研究顯示B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-17、IL-6、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體等均可能在SSc的發(fā)病中發(fā)揮關(guān)鍵作用[3-5]。這些與SSc發(fā)生和發(fā)展有關(guān)的細(xì)胞和分子，為SSc的靶向治療提供了可能?，F(xiàn)就SSc的生物制劑治療新進(jìn)展予以綜述。

1 利妥昔單抗

B淋巴細(xì)胞在SSc的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。B淋巴細(xì)胞向T淋巴細(xì)胞呈遞抗原，激活T淋巴細(xì)胞，而自身分化為漿細(xì)胞，并分泌自身抗體，這與SSc的臨床特征性表型有關(guān)[6]。同時(shí)，B淋巴細(xì)胞還分泌IL-6，IL-6通過活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3信號(hào)通路和促進(jìn)輔助性T細(xì)胞17分化來誘導(dǎo)纖維化[7]。此外，免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示SSc患者皮損區(qū)存在CD20+B淋巴細(xì)胞[8]。因此，通過抗CD20可以靶向抑制B淋巴細(xì)胞，從而達(dá)到治療SSc的目的。

利妥昔單抗是一種抗CD20的單克隆抗體，在SSc的臨床治療中廣泛應(yīng)用。據(jù)歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟硬皮病試驗(yàn)研究組數(shù)據(jù)庫(kù)的分析顯示，254例接受利妥昔單抗治療的SSc患者皮膚厚度改善的可能性更大，但肺功能沒有改善[9]，同時(shí)使用霉酚酸酯治療的患者預(yù)后較好。但此前歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟硬皮病試驗(yàn)研究組在另一項(xiàng)納入63例SSc患者和23例對(duì)照者的研究中發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗對(duì)肺功能有改善[10]。這突出了足夠的樣本量和選擇適當(dāng)控制措施的重要性，并強(qiáng)調(diào)對(duì)研究數(shù)據(jù)的分析因國(guó)際登記冊(cè)分析中固有的觀察性質(zhì)和潛在的偏倚不同而有差異。一項(xiàng)對(duì)60例SSc-間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)患者進(jìn)行的開放、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)表明，與環(huán)磷酰胺(500 mg/m2靜脈注射治療6個(gè)月)相比，利妥昔單抗在預(yù)防進(jìn)展性ILD方面更為有效，嚴(yán)重不良事件較少[11]。一項(xiàng)關(guān)于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ陽性SSc-ILD患者的小規(guī)?；仡櫺苑治霭l(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗與環(huán)磷酰胺的治療效果相似[12]。

利妥昔單抗是治療SSc的有效選擇，序貫應(yīng)用利妥昔單抗能顯著改善皮膚硬度，穩(wěn)定肺功能。在SSc患者中，利妥昔單抗治療安全且耐受性良好。但仍需較大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證。因此，更多大規(guī)模、多中心的臨床試驗(yàn)有助于進(jìn)一步證實(shí)利妥昔單抗在SSc患者中的臨床益處和安全性。

2 阿巴西普單抗

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4)是一種通過阻斷T細(xì)胞受體激活的共刺激信號(hào)來抑制T淋巴細(xì)胞活化的抑制分子。其在伴肌肉受累的SSc患者肌肉組織中的CD4+T淋巴細(xì)胞上表達(dá)增加。CTLA-4的多態(tài)性與SSc及其自身抗體譜有關(guān)。阿巴西普是由兩個(gè)CTLA-4分子的細(xì)胞外功能區(qū)與人IgG1的Fc段結(jié)合而成的可溶性融合蛋白，屬T淋巴細(xì)胞抑制劑的一種，通過協(xié)同刺激阻滯抑制T淋巴細(xì)胞激活。通過模擬阿巴西普對(duì)CTLA-4的作用阻斷T淋巴細(xì)胞的共刺激信號(hào)可以抑制炎癥性硬皮病小鼠模型(博萊霉素誘導(dǎo)和慢性移植物抗宿主病)的纖維化，但在與炎癥無關(guān)的小鼠模型(緊膚小鼠模型)中沒有這種現(xiàn)象，從而反映了免疫細(xì)胞，尤其是T淋巴細(xì)胞上的CTLA-4具有促進(jìn)SSc纖維化的作用[13]。已有研究證實(shí)當(dāng)SSc患者的循環(huán)成纖維細(xì)胞與阿巴西普在體外共培養(yǎng)時(shí)，可調(diào)節(jié)其促纖維化表型[14]。

一項(xiàng)Ⅱ期、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)88例SSc患者進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，阿巴西普組與安慰劑組改良Rodan皮膚評(píng)分(modified Rodan skin score，mRSS)均有改善；皮膚活檢顯示，與具有纖維增殖性基因表達(dá)的患者相比，有炎癥性或正常皮膚樣基因表達(dá)的患者mRSS改善更顯著[15]。此外，也有研究結(jié)果支持使用阿巴西普可以改善難治性局限型SSc和硬斑病患者的皮膚厚度[16]。因此，阿巴西普在SSc治療中的作用需進(jìn)一步試驗(yàn)證實(shí)。

3 托珠單抗

IL-6是一種多效細(xì)胞因子，最初被鑒定為B細(xì)胞生長(zhǎng)因子，但后來被認(rèn)為是包括全身炎癥和纖維化在內(nèi)的許多生物學(xué)過程中的關(guān)鍵細(xì)胞因子。研究顯示，在博來霉素誘導(dǎo)的硬皮病小鼠模型中，抑制IL-6可延緩皮膚纖維化的進(jìn)展[17]。托珠單抗是人源化抗IL-6單克隆抗體，其通過與IL-6受體結(jié)合，抑制IL-6的作用，從而抑制炎癥反應(yīng)和纖維化。病例報(bào)道表明，托珠單抗在SSc中具有潛在益處[18]。在早期dcSSc中，使用托珠單抗治療的兩個(gè)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成[19-20]。這兩個(gè)試驗(yàn)均未達(dá)到mRSS的主要終點(diǎn)，但均顯示出用力肺活量的顯著改善，皮膚厚度改善，但感染增加。

2021年3月，美國(guó)食品藥品管理局已批準(zhǔn)IL-6受體抑制劑托珠單抗皮下注射液，用于延緩SSc-ILD成人患者肺功能下降的速度。SSc-ILD是一種致衰性疾病，治療選擇非常有限。但托珠單抗是美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)的第一款用于治療SSc-ILD的生物療法。同時(shí)，SSc-ILD也是美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)的第6個(gè)托珠單抗治療的適應(yīng)證。

4 烏司奴單抗

IL-17在SSc發(fā)病中具有重要作用，其體外誘導(dǎo)皮膚成纖維細(xì)胞增殖，合成和分泌Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維增多。同時(shí)，IL-17還參與SSc患者血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥和凋亡，并誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換，從而加重SSc相關(guān)的血管病變。因此，靶向抑制IL-17治療SSc具有潛在可能。烏司奴單抗是IL-12和IL-23的P40亞單位的拮抗劑，其能間接抑制輔助性T淋巴細(xì)胞17分泌IL-17。目前，關(guān)于烏司奴單抗治療SSc的研究較少，有病例報(bào)道顯示，應(yīng)用烏司奴單抗治療1例合并有硬皮病的銀屑病患者，皮膚硬化得到改善[21]。因此，靶向針對(duì)IL-17是否可以對(duì)SSc起治療作用仍需更多臨床研究數(shù)據(jù)加以證實(shí)。

5 依那西普、英夫利昔單抗

腫瘤壞死因子-α是一種重要的炎癥細(xì)胞因子，它主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，具有促進(jìn)中性粒細(xì)胞吞噬、抗感染等作用，參與機(jī)體正常的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)。在病理情況下，腫瘤壞死因子-α產(chǎn)生增多，可以介導(dǎo)病理損傷。然而，它在SSc中的作用仍存在爭(zhēng)議。依那西普和英夫利昔單抗均是腫瘤壞死因子-α抑制劑。在博萊霉素誘導(dǎo)的硬皮病小鼠模型中，依那西普可以改善皮膚纖維化[22]。同時(shí)也有研究顯示，英夫利昔單抗可改善皮膚纖維化[23]。而腫瘤壞死因子-α抑制劑也可以改善SSc伴隨出現(xiàn)的特殊癥狀，如炎性關(guān)節(jié)炎、鈣質(zhì)沉著。在一項(xiàng)回顧性病例研究中，18例SSc相關(guān)炎性關(guān)節(jié)炎患者接受依那西普治療后，15例患者的關(guān)節(jié)炎癥狀得到改善，但肺功能無明顯改善[24]。一項(xiàng)開放性試驗(yàn)納入16例dcSSc患者，使用英夫利昔單抗治療26周，結(jié)果顯示患者mRSS下降[25]。由于應(yīng)用依那西普和英夫利昔單抗治療SSc均可能出現(xiàn)較多不良反應(yīng)，如皮下給藥部位的紅腫反應(yīng)、機(jī)會(huì)性感染及激活潛伏結(jié)核感染、肢端缺血、發(fā)熱、惡心、速發(fā)型過敏反應(yīng)、肺功能下降、惡性腫瘤、死亡等。因此，目前的共識(shí)并不支持在SSc患者中使用腫瘤壞死因子-α抑制劑。

6 安弗露單抗

研究顯示，Ⅰ型干擾素可能參與SSc發(fā)病[26]。SSc患者的皮膚表現(xiàn)出Ⅰ型干擾素信號(hào)，而自身抗體的產(chǎn)生是由漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞分泌的Ⅰ型干擾素驅(qū)動(dòng)。Ⅰ型干擾素可以激活內(nèi)皮細(xì)胞和刺激成纖維細(xì)胞，兩者均是SSc的關(guān)鍵致病因子[26]。安弗露單抗是一種全人源單克隆抗體，其與Ⅰ型干擾素受體亞基1結(jié)合，可阻斷包括α干擾素、β干擾素和ω干擾素在內(nèi)的所有Ⅰ型干擾素的活性，抑制免疫細(xì)胞活化，減輕炎癥反應(yīng)。在一項(xiàng)納入34例SSc患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，學(xué)者對(duì)Ⅰ型干擾素受體阻滯劑安弗露單抗的臨床療效進(jìn)行了評(píng)估，試驗(yàn)采用多次靜脈給藥，結(jié)果顯示有1例患者發(fā)生慢性髓細(xì)胞白血病，這可能由藥物誘發(fā)[27]。當(dāng)劑量>1 mg/kg時(shí)，學(xué)者觀察到皮膚活檢中干擾素刺激基因的表達(dá)減少。治療前后的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析進(jìn)一步揭示了外周血單個(gè)核細(xì)胞中T細(xì)胞相關(guān)基因的減少，以及治療后皮膚活檢中抗纖維化或膠原降解蛋白的基因表達(dá)增加[28]。這些研究結(jié)果為進(jìn)一步靶向針對(duì)干擾素治療SSc提供了可能。

7 弗利索利木單抗

TGF-β是SSc發(fā)病過程中作用最強(qiáng)的促纖維化細(xì)胞因子之一，其可刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生大量的細(xì)胞外基質(zhì)，包括膠原蛋白、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子等，并抑制細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶的活性，增加基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物的活性，降低細(xì)胞外基質(zhì)的降解能力，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生和降解的不平衡，從而引起纖維化。因此，TGF-β是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。但抗TGF-β1的單克隆抗體CAT-192治療早期dcSSc的第一項(xiàng)臨床試驗(yàn)已經(jīng)宣告失敗[29]。弗利索利木單抗是一種新型的抗TGF-β抗體，為IgG4κ鏈的單克隆抗體，能夠中和哺乳動(dòng)物 TGF-β的所有亞型。一項(xiàng)開放性臨床試驗(yàn)評(píng)估了弗利索利木單抗對(duì)SSc的臨床療效，15例早期dcSSc接受該抗體治療，結(jié)果顯示治療后患者mRSS較基線值顯著降低，促纖維化基因表達(dá)減少[29]。然而藥物減量后有患者出現(xiàn)皮膚硬度的復(fù)發(fā)加重，1例患者在藥物作用減弱后，由于心臟纖維化，出現(xiàn)了致命的充血性心力衰竭。因此，靶向針對(duì)TGF-β的藥物是否可用于治療SSc仍存在爭(zhēng)議。

8 尼達(dá)尼布

尼達(dá)尼布是一種新型、口服、吲哚酮來源的小分子酪氨酸激酶抑制劑，其可靶向作用于多種受體酪氨酸激酶和非受體酪氨酸激酶，通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制血小板衍生生長(zhǎng)因子受體-α和β、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1～3、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1～3和Fms樣酪氨酸激酶3，抑制成纖維細(xì)胞增殖、遷移和表型轉(zhuǎn)換，從而抑制纖維化病變。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，無論在預(yù)防用藥還是治療方面尼達(dá)尼布均表現(xiàn)出良好的抗纖維化作用[30]。目前，關(guān)于尼達(dá)尼布治療SSc-ILD的最大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，共納入全球32個(gè)國(guó)家的576例患者[31]。結(jié)果顯示，經(jīng)過52周治療后，與安慰劑組相比，尼達(dá)尼布治療組患者的肺功能顯著改善；同時(shí)該研究還表明，尼達(dá)尼布治療SSc-ILD的安全性和耐受性與治療特發(fā)性肺纖維化患者相似，最常見不良反應(yīng)為腹瀉。2019年9月，尼達(dá)尼布獲得美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)，用于治療成人SSc-ILD患者的肺功能下降，成為第一種也是目前唯一治療這種罕見肺部疾病的方法。截至目前，尼達(dá)尼布已在15個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲批用于治療SSc-ILD的適應(yīng)證，包括加拿大、日本、巴西等。

9 巴利昔單抗

巴利昔單抗是一種鼠/人嵌合的IgG1單克隆抗體，它能特異性地與活化的T淋巴細(xì)胞上的IL-2受體α鏈結(jié)合，阻斷IL-2與T淋巴細(xì)胞結(jié)合，進(jìn)而抑制T細(xì)胞增殖。活化的T淋巴細(xì)胞在SSc的發(fā)病中起重要作用，其表達(dá)IL-2受體水平升高，IL-2受體升高的水平與SSc皮膚受累程度、疾病進(jìn)展及死亡率呈正相關(guān)[32]。Scherer等[33]報(bào)道了1例SSc患者在使用免疫抑制劑等傳統(tǒng)治療后，病情仍進(jìn)展，后改用巴利昔單抗治療，6個(gè)月后患者mRSS明顯下降，肢端潰瘍明顯好轉(zhuǎn)；9個(gè)月時(shí)mRSS繼續(xù)下降，肢端潰瘍完全愈合。Becker等[32]在一項(xiàng)研究中報(bào)道了巴利昔單抗治療SSc的效果：10例快速進(jìn)展的SSc患者，應(yīng)用傳統(tǒng)藥物治療反應(yīng)差，后加用巴利昔單抗治療，68周時(shí)患者mRSS明顯下降，用力肺活量有所改善，肺一氧化碳彌散量改善不明顯，部分患者出現(xiàn)了紅斑、惡心等不適癥狀，僅1例患者出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸困難。

10 小 結(jié)

雖然生物制劑為SSc的治療提供了新方向，但SSc仍是一種難治愈性的疾病。在目前使用的生物制劑中，利妥昔單抗、托珠單抗和尼達(dá)尼布顯示出巨大的應(yīng)用前景。利妥昔單抗可能有助于改善皮膚和肺部受累癥狀，盡管大多數(shù)證據(jù)來自觀察研究和樣本量有限的非盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。托珠單抗具有改善皮膚和肺部癥狀的潛力。尼達(dá)尼布對(duì)于改善SSc相關(guān)ILD具有良好療效。此外，靶向針對(duì)IL-17在SSc中也有潛在治療作用，但臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)仍不明確。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的不斷發(fā)展，期待未來能研發(fā)出更多有效的靶向藥物用于治療SSc。