從濕熱論治新診斷2型糖尿病的理論依據(jù)和研究述評

魏軍平 晏蔚田 韋茂英 李 俊 肖 瑤

新診斷2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)指明確診出1年內(nèi)未使用任何口服降糖藥或胰島素治療的T2DM。近年來我國糖尿病發(fā)生率急劇增加，流行趨勢更加嚴(yán)峻。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)最新數(shù)據(jù)顯示，中國據(jù)估計(jì)有1.164億成年人患有糖尿病，居世界首位，且以T2DM為主，嚴(yán)重危害居民身體健康[1]。目前越來越多研究表明，在現(xiàn)代飲食結(jié)構(gòu)、生活方式、社會壓力等因素的作用下，新診斷T2DM患者多無典型“三多一少”表現(xiàn)，以超重和肥胖居多，濕邪、熱邪是其關(guān)鍵病理因素，病理屬性虛實(shí)夾雜，以實(shí)證為主。以“濕熱”為治療靶點(diǎn)，中醫(yī)藥干預(yù)新診斷T2DM取得明顯效果，現(xiàn)將其理論依據(jù)和研究進(jìn)展闡釋如下。

一、濕熱是新診斷T2DM的病機(jī)核心

1.消渴病源于濕熱：T2DM屬于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“消渴病”范疇，眾多醫(yī)家在經(jīng)典理論基礎(chǔ)上，歷經(jīng)千年實(shí)踐逐步形成了較為一致的“陰虛燥熱”基本病機(jī)。然而，隨著現(xiàn)代醫(yī)療檢測技術(shù)的發(fā)展、醫(yī)學(xué)常識的普及和大眾健康意識的提高，T2DM的早期診斷增加，臨床上許多新診斷T2DM患者并沒有典型多飲、多食、多尿和消瘦的癥狀，“陰虛火旺”之象不明顯，取而代之的是形體肥胖、體重指數(shù)及腰臀圍比的升高。中醫(yī)認(rèn)為，食物精華的轉(zhuǎn)輸離不開脾胃的正常運(yùn)化?，F(xiàn)代人由于不良生活習(xí)慣如飲食不節(jié)、嗜酒無度等導(dǎo)致脾胃運(yùn)化失司，一方面，水谷不能正?；骶⑽镔|(zhì)，聚濕生痰；另一方面，脾胃作為氣機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)的樞紐，一旦功能失常便會影響氣機(jī)的升降出入，導(dǎo)致濕濁代謝不利，久蘊(yùn)化熱，最終濕熱膠結(jié)難解。故多數(shù)新診斷T2DM患者表現(xiàn)為超重或肥胖，食欲亢進(jìn)，脘腹痞滿，或伴有口中甜膩?！端貑枴て娌≌撈分杏涊d：“有病口甘者，病名為何？何以得之？……此五氣之溢也，名曰脾癉……此肥美之所發(fā)也。肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴”，對脾癉的病位、病因、病機(jī)及其轉(zhuǎn)歸進(jìn)行了闡述。唐代王冰注釋道：“癉，謂濕熱也”。因此，根據(jù)新診斷T2DM的臨床表現(xiàn)和所處階段，認(rèn)為濕熱是新診斷T2DM的病機(jī)核心。

2.“濕熱致消”的現(xiàn)代病理機(jī)制研究：“濕熱致消”，新診斷T2DM患者以濕熱居多。研究發(fā)現(xiàn)，新診斷T2DM患者實(shí)證證素中“濕”和“熱”的等級分布最高[2]。濕熱體質(zhì)是T2DM患者較為常見的狀態(tài)。劉香春等[3]研究顯示，T2DM中95%以上為肥胖患者，以痰濕和濕熱體質(zhì)多見。T2DM濕熱證候具有高發(fā)、早發(fā)的特點(diǎn)。劉志龍等[4]對327例T2DM患者進(jìn)行觀察，篩選證型中濕熱證患者占27.8%，并且此型患者的病程最短，約2年左右。T2DM發(fā)生的根本在于胰島素作用及分泌缺陷，“濕熱”病機(jī)符合新診斷T2DM的現(xiàn)代病理機(jī)制。

胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是由于各種因素引起機(jī)體組織對胰島素敏感度下降所導(dǎo)致的全面或部分胰島素代謝抵抗的狀態(tài)。IR作為T2DM發(fā)生、發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素，在T2DM發(fā)病前10～20年就已經(jīng)存在，貫穿于疾病的始終，并且與濕熱密切相關(guān)。姜維娜等[5]通過研究T2DM常見中醫(yī)證型與IR及胰島β細(xì)胞功能關(guān)系發(fā)現(xiàn)，濕熱困脾證患者體重超標(biāo)、腹型肥胖以及IR程度較嚴(yán)重。T2DM患者由于體內(nèi)脂肪的堆積，導(dǎo)致機(jī)體對胰島素敏感度降低，出現(xiàn)高胰島素血癥以及組織對葡萄糖的低利用率，多余的脂肪和葡萄糖帶來的脂毒性和糖毒性又會影響β細(xì)胞功能，造成其分泌障礙，這既體現(xiàn)了熱邪易消耗人體正氣的特點(diǎn)，也與濕性氤氳黏滯、病情纏綿難愈有共通之處。

近年來研究表明，活性氧(reactive oxygen species，ROS)和氧化應(yīng)激參與T2DM發(fā)生、發(fā)展的趨勢越來越明顯。生理情況下產(chǎn)生的ROS能夠起到抗感染、調(diào)節(jié)血管舒縮性等作用，當(dāng)機(jī)體受到外界刺激或處于病理狀態(tài)時(shí)，活性氧大量產(chǎn)生并蓄積，導(dǎo)致生物膜、蛋白質(zhì)、DNA的氧化損傷，即氧化應(yīng)激。有研究通過檢測糖調(diào)節(jié)受損(impairedglucoseregulation，IGR)和新診斷T2DM患者氧化應(yīng)激水平和胰島β細(xì)胞功能發(fā)現(xiàn)，IGR患者有明顯IR，但胰島β細(xì)胞功能正常，而此階段血糖的升高已經(jīng)引起氧化應(yīng)激水平的增加和(或)抗氧化應(yīng)激系統(tǒng)的損傷，從而導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能受損，加劇IR，最終導(dǎo)致T2DM的發(fā)生[6]。可見在T2DM早期，氧化應(yīng)激也是重要的病理機(jī)制。李菁菁等[7]通過分析新診斷T2DM患者濕熱困脾證與氧化應(yīng)激水平發(fā)現(xiàn)，與正常對照組比較，新診斷T2DM患者存在氧化應(yīng)激，且濕熱困脾證患者相較氣陰兩虛證患者更加嚴(yán)重，表明新診斷T2DM患者多與濕熱困脾有關(guān)且氧化應(yīng)激損傷嚴(yán)重。

二、清熱祛濕治法在新診斷T2DM治療中的應(yīng)用

清熱祛濕中藥兼具攻除熱邪及濕邪的功效，臨床醫(yī)家往往根據(jù)濕熱證候的不同來配伍運(yùn)用。濕屬于六淫之一，作為一種無形邪氣而彌漫周身，因此濕邪致病可發(fā)生于身體各處臟腑組織。清熱祛濕法根據(jù)主要作用部位和機(jī)制可分為清熱化濕、清熱燥濕以及清熱利濕。

1.清熱化濕：化濕之品多氣味芳香而辛散走竄，具有宣暢氣機(jī)、醒脾化濁等功效，主要治療氣分濕熱、濕熱困脾類證候，患者往往表現(xiàn)為濕重于熱。濕熱在氣分可見身熱不揚(yáng)，面色淡黃。濕熱蘊(yùn)脾證患者主要表現(xiàn)為脘痞腹脹，肢困體乏，心胸?zé)灒”泓S赤，大便不爽，舌紅苔黃膩，脈滑數(shù)。脾為陰土，喜燥而惡濕。芳香化濕的單味藥皆性偏溫燥，故多與他藥配伍而共同起到清熱化濕的效果。此類單味藥包括藿香、佩蘭、白蔻仁、蒼術(shù)、厚樸等，中藥復(fù)方有三仁湯、藿樸夏苓湯、藿香正氣散、王氏連樸飲、平胃散等加減。中藥湯劑消渴清以白蔻仁、薏苡仁、杏仁“三仁”為君，能夠滲濕健脾，宣暢三焦，臣藥法半夏以行氣化濕，加之茯苓、蒼術(shù)而健脾，佐通草、竹葉清利下焦，配合黃芩、黃連、黃柏清三焦之熱，共同起到清熱化濕、健運(yùn)脾土的功效。楊威等[8]觀察消渴清聯(lián)合短期皮下持續(xù)注射胰島素(CSII)治療前后新診斷T2DM濕熱困脾型患者的證候變化，發(fā)現(xiàn)消渴清聯(lián)合短期CSII治療患者總有效率明顯高于單純CSII治療對照組。岳仁宋等[9]從佩蘭芳香化濕中獲得以苦辛運(yùn)中法治療新診斷T2DM的思路，選用葛根芩連湯合平胃散為基本方加減，苦辛并進(jìn)調(diào)升降，運(yùn)脾化濕除氤氳，治療新診斷T2DM濕熱困脾證患者療效確切。有研究認(rèn)為，新診斷T2DM的病理基礎(chǔ)即受損的胰腺β細(xì)胞功能當(dāng)歸屬于中醫(yī)“脾”的范疇，進(jìn)而指出中焦運(yùn)化失司是新診斷T2DM發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，治療新診斷T2DM主張健脾清胃，其經(jīng)驗(yàn)方以佩蘭醒脾化濕為君，再以黃連、黃芩配玄參、葛根、石斛，于清熱之中鼓舞脾胃清陽升發(fā)，達(dá)到生津止渴的效果[10]。

2.清熱燥濕：清熱燥濕類藥物性味苦寒而沉降，苦能堅(jiān)陰厚腸，降以通利和胃，故適用于濕熱結(jié)于腸胃或熱毒熾盛的新診斷T2DM。胃腸濕熱證患者往往形體肥胖，主要表現(xiàn)為大便黏滯不爽或臭穢難聞，脘腹痞滿，口干不渴，或有口臭，舌紅，舌體胖大或邊有齒痕，苔黃膩，脈滑數(shù)。單味藥諸如黃芩、黃連、黃柏和經(jīng)典方劑葛根芩連湯、黃連解毒湯等在臨床均獲良效。仝小林根據(jù)多年臨證經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)出T2DM早期階段的核心病機(jī)為“中滿內(nèi)熱”，臨床中以葛根芩連湯作為T2DM胃腸濕熱證的基礎(chǔ)用藥并取得了顯著療效[11]。李明哲等[12]在臨床中體會到，消渴病因濕熱中阻胃腸結(jié)熱者不在少數(shù)，以病程短、青壯年發(fā)病為特點(diǎn)，大都體態(tài)豐腴，通常的治法滋陰清熱不能奏效，反恐因藥物滋膩而助濕生熱，最終導(dǎo)致濕熱膠結(jié)難愈。主張用葛根芩連湯加減治療新診斷T2DM，起到清熱燥濕、升津柔潤的功效。紀(jì)文娟等[13]從肥胖導(dǎo)致機(jī)體處于“低度炎癥狀態(tài)”的角度出發(fā)，認(rèn)為肥胖型初發(fā)T2DM的病因病機(jī)為熱毒蘊(yùn)伏三焦、氣液運(yùn)化失常，治以清熱解毒、通利三焦為主，對黃連解毒湯加味顆粒(黃連、黃芩、黃柏、梔子、干姜)聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療肥胖型初發(fā)T2DM的臨床療效進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示黃連解毒湯加味顆粒在改善血糖水平、炎性細(xì)胞因子方面優(yōu)于基礎(chǔ)胰島素對照組，且安全性好。

3.清熱利濕：濕為陰邪，其性趨下，濕熱往往容易盤踞下焦。清熱利濕中藥具有通利小便的作用，從而發(fā)揮因勢利導(dǎo)的優(yōu)勢，幫助濕熱迅速從體內(nèi)排出。單味中藥主要包括車前子、通草、滑石、茵陳、玉米須、白茅根、荷葉等。肝膽濕熱證患者多有口干口苦、心煩易怒、胸脅疼痛、目睛黃染、大便干結(jié)、脈弦滑數(shù)等表現(xiàn)，伴隨轉(zhuǎn)氨酶等指標(biāo)的異常，治療以清利肝膽濕熱的藥物為主，以龍膽瀉肝湯、茵陳蒿湯化裁使用。若濕熱累及腎和膀胱可見小便短黃或有膏脂，可伴有尿頻、尿急、尿痛、尿道灼熱，治以清熱通淋之品，方用八正散、豬苓湯等加減。若濕熱侵及下肢出現(xiàn)萎軟無力、難以行走或紅腫熱痛時(shí)，可在四妙散基礎(chǔ)上加用清熱利濕藥物進(jìn)行治療。茵陳為清利肝膽濕熱之良藥，陳啟顯認(rèn)為T2DM是由于濕邪入侵導(dǎo)致腎虧脾虛，加之肝郁不舒的體質(zhì)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)腎膀胱經(jīng)熱毒癥狀，中藥茵陳對于腎膀胱經(jīng)的利濕排毒有一定功效，采用茵陳單方制湯治療T2DM患者療效顯著[14]。

三、清熱祛濕類中藥作用機(jī)制研究

由于診斷及時(shí)，新診斷T2DM患者以代謝紊亂為主，部分患者伴有慢性并發(fā)癥。短期內(nèi)降低患者的血糖水平對生命質(zhì)量的提高大有裨益。清熱祛濕中藥的降糖作用具有多靶點(diǎn)、多途徑、多向性等特點(diǎn)。

1.清熱祛濕類中藥復(fù)方：葛根芩連湯能通過多條途徑改善IR、調(diào)節(jié)糖脂代謝、調(diào)節(jié)腸道菌群等來治療T2DM。范堯夫等[15]將70例新診斷T2DM患者隨機(jī)分為葛根芩連湯觀察組及二甲雙胍對照組，研究葛根芩連湯對新診斷T2DM患者IR的影響，8周療程結(jié)束，兩組患者的FPG、FINS、HOMA-IR、GA、LDL-C、hs-CRP均較治療前明顯改善，表明葛根芩連湯能顯著提高胰島素敏感度，有效改善IR，調(diào)節(jié)糖脂代謝，改善患者生活質(zhì)量。馮新格等[16]采用葛根芩連湯對110例T2DM濕熱證患者進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果表明葛根芩連湯對T2DM患者血糖的改善作用與調(diào)節(jié)腸道菌群相關(guān)。

邢淵等[17]采用黃連解毒湯加減對T2DM患者進(jìn)行干預(yù)，對照組予二甲雙胍和胰島素治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上予黃連解毒湯加減治療，治療2周，結(jié)果顯示黃連解毒湯加減在降低T2DM患者的血糖水平、改善IR、增加胰島素敏感度方面具有一定優(yōu)勢。黃紹鵬等[18]探討中西醫(yī)結(jié)合療法對肥胖型初發(fā)T2DM患者炎性細(xì)胞因子的影響，對照組接受常規(guī)西醫(yī)治療，試驗(yàn)組采用中西醫(yī)結(jié)合療法(黃連解毒湯+二甲雙胍)，3個月后比較兩組患者的情況，結(jié)果表明黃連解毒湯聯(lián)合二甲雙胍對肥胖初發(fā)T2DM療效顯著，能有效降低血清炎性細(xì)胞因子水平。楊文軍等[19]研究發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯能夠改善T2DM引起的T細(xì)胞亞群表達(dá)異常，提高脾臟指數(shù)，表明黃連解毒湯可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能，緩解自身炎癥，從而對胰島β細(xì)胞起到保護(hù)作用。綜上所述，黃連解毒湯主要的降糖機(jī)制包括抗炎、改善IR以及保護(hù)胰島β細(xì)胞功能。

2.清熱祛濕類單味藥及其有效成分：車前子性寒，味甘，主清熱利濕，被廣泛應(yīng)用于熱淋澀痛、水濕腫滿、暑濕泄瀉、咳嗽痰多等病癥。有研究發(fā)現(xiàn)，車前子多糖對實(shí)驗(yàn)性四氧嘧啶糖尿病小鼠具有抗氧化效應(yīng)及清除自由基的作用[20]。京尼平苷是車前子中含量最高的環(huán)烯醚萜類化合物?？赡茉谝欢ǔ潭壬贤ㄟ^抑制肝糖原磷酸化酶和葡萄糖-6-磷酸化酶的活性，減少肝糖原分解及肝內(nèi)葡萄糖生成來發(fā)揮治療效果[21]。

玉米須是藥食同源的一味中藥，含多種成分，如玉米須多糖、黃酮、甾醇、氨基酸等。研究發(fā)現(xiàn)玉米須水提物能明顯提高四氧嘧啶和腎上腺素誘導(dǎo)的高血糖小鼠的胰島素分泌水平，并能夠逐漸恢復(fù)小鼠的β細(xì)胞功能[22]。Sabiu等[23]研究顯示玉米須水提物可以抑制α-淀粉酶和α-糖苷酶的活性，降低淀粉水解速率，從而顯著降低血糖水平。Guo等[24]研究表明玉米須多糖能調(diào)控PI3K/AKT信號通路，促進(jìn)GLUT4向質(zhì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)大鼠成肌細(xì)胞對葡萄糖的攝取。近年來研究表明，玉米須水提物還能通過調(diào)節(jié)糖尿病大鼠腸道菌群的結(jié)構(gòu)而使短鏈脂肪酸的含量增加進(jìn)而發(fā)揮降糖作用[25]。

自古黃連就是一味治療消渴病的良藥。Zhang等[26]研究認(rèn)為黃連素可能通過調(diào)節(jié)MAPK和GnRh-GLP-1通路來改變回腸局部的基因表達(dá)，從而上調(diào)GLP-1的表達(dá)水平。Zhong等[27]研究發(fā)現(xiàn)黃連素能夠激活磷酸二酯酶，加速細(xì)胞內(nèi)cAMP降解，從而下調(diào)環(huán)磷腺苷效應(yīng)原件結(jié)合蛋白磷酸化和下游糖異生基因的表達(dá)來阻斷肝胰高血糖素通路，達(dá)到降糖的效果。

虎杖藥用歷史悠久，具有清熱解毒、利濕退黃等功效。有研究發(fā)現(xiàn)，虎杖提取物能改善T2DM大鼠的糖脂代謝和IR情況[28]。鄭曉媛等[29]研究了虎杖總提取物和不同組分對α-糖苷酶活性的影響，發(fā)現(xiàn)虎杖總提取物及30%醇洗脫物能顯著抑制α-糖苷酶活性。另外，虎杖化學(xué)成分虎杖苷屬于O-芳基糖苷化合物，與現(xiàn)有研究較多的一類鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(sodium-glucosecotransporter 2，SGLT2)抑制劑結(jié)構(gòu)相似，O-芳基糖苷類抑制劑通過與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的葡萄糖結(jié)合端競爭性結(jié)合，阻斷近曲小管對葡萄糖的重吸收，從而增加尿葡萄糖的排泄，達(dá)到降糖減重的目的。有研究發(fā)現(xiàn)，虎杖苷及其衍生物在體外實(shí)驗(yàn)中能較好地抑制SGLT2活性[30]。

綜上所述，清熱祛濕類中藥可通過改善IR、抑制糖異生、促進(jìn)糖原生成、延緩糖類吸收、促進(jìn)胰島素分泌和保護(hù)胰島β細(xì)胞等來發(fā)揮治療作用。

四、展 望

目前，新診斷T2DM的濕熱證治已獲得眾多研究者的認(rèn)同，在臨床當(dāng)中也獲效顯著。將來還需借助現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)進(jìn)一步探究清熱祛濕中藥干預(yù)早期T2DM的機(jī)制，有助于提高中醫(yī)藥治療T2DM的臨床療效，可為清熱祛濕中藥在糖尿病方面的開發(fā)應(yīng)用提供重要依據(jù)。