非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的研究進(jìn)展

魯荻凡 唐禮江

隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，冠心病(coronary heart disease，CHD)已成為常見老年病之一，是我國目前心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)死亡的主要原因，并且CHD病死率仍呈逐年上升趨勢，因此CHD防治在我國臨床工作中占重要地位[1]。研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)心肌缺血臨床癥狀而就診的患者中，約一半為非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病(non-obstructive coronary artery disease, NOCAD)[2]。此外，與冠狀動(dòng)脈正常者比較，NOCAD者主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events, MACE)和全因死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(HR=1.85，95% CI：1.51～2.28)[3]。但是，目前仍然缺乏NOCAD相關(guān)的診治建議。因此，本文就NOCAD的定義、流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、診斷及治療進(jìn)展做一全面綜述，旨在為NOCAD的臨床診治提供一些參考意見。

一、定義及流行病學(xué)

NOCAD定義為冠狀動(dòng)脈造影提示1支或多支血管狹窄程度為0～50%的心血管疾病，臨床上可有心肌缺血癥狀或無任何癥狀[4]。心臟X綜合征(cardiac syndrome X, CSX)、微血管性心絞痛等曾用來描述伴有胸痛的NOCAD。大型注冊研究顯示，約10%的急性心肌梗死患者為NOCAD[5]。同時(shí)，隨著冠狀動(dòng)脈CT血管造影(coronary CT angiography, CCTA)的普及，近年來NOCAD的檢出率有所升高。研究統(tǒng)計(jì)顯示，穩(wěn)定型心絞痛患者中有30%～60%為NOCAD，其中女性占40%～60%。在急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)發(fā)病后180天內(nèi)，NOCAD女性患者因ACS或胸痛再次入院概率是男性的4倍，并且在未來5年內(nèi)有40%的可能因胸痛再次入院，相較于男性，女性預(yù)后較差[3]。

二、發(fā)病機(jī)制

NOCAD者發(fā)生胸痛的機(jī)制大致可分為冠狀動(dòng)脈缺血和非缺血兩類原因。前者主要基于冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙(coronary microvascular dysfunction, CMD)理論，后者主要基于疼痛感知改變理論。

1.缺血性機(jī)制

(1)冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙：CMD是引起NOCAD患者心肌缺血的主要原因，其定義為微血管阻力增加或舒張功能受損，導(dǎo)致應(yīng)激反應(yīng)時(shí)血流量增加不足[6]。高達(dá)2/3的NOCAD患者存在CMD，其特征性改變?yōu)楣跔顒?dòng)脈血流儲備(coronary flow reserve, CFR)降低，常<2.0～2.5(取決于檢測方法)[7]。內(nèi)皮功能障礙是CMD的關(guān)鍵因素，除受到傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素影響外，血管收縮反應(yīng)增強(qiáng)及一氧化氮(NO)利用度下降也可能參與其中。研究發(fā)現(xiàn)，CFR降低程度與MACE發(fā)生概率密切相關(guān)，<2.0者M(jìn)ACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加3～4倍，<1.5者增加5～6倍[8]。此外，CMD還存在一定性別差異，中年女性比例較高，可能與雌激素水平降低相關(guān)。

(2)冠狀動(dòng)脈痙攣：冠狀動(dòng)脈痙攣(coronary artery spasm, CAS)是造成NOCAD患者心肌缺血的另一重要原因，部分可同時(shí)合并有CMD。由CAS引發(fā)的心絞痛稱為血管痙攣性心絞痛(vasospasm angina, VSA)。目前引起CAS的確切機(jī)制還有待闡明，內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、乙醛脫氫酶2功能缺失等可能是相關(guān)致病因素[9]。CAS與急性心血管事件密切相關(guān)，NOCAD者發(fā)生ACS的病例中約50%歸因于CAS。此外，WISE(Women′s Ischemia Syndrome Evaluation)研究發(fā)現(xiàn)近4%的NOCAD女性患者存在CAS，這與阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病患者比例相同[10]。

(3)動(dòng)脈粥樣硬化：動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis, AS)是一個(gè)慢性炎癥過程，從脂質(zhì)沉積到斑塊形成，各種促炎性細(xì)胞因子參與其中，最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮和平滑肌功能障礙，AS常可并發(fā)CAS而引起心肌缺血。通過冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound, IVUS)發(fā)現(xiàn)，高達(dá)80%的NOCAD患者存在輕至中度AS，同時(shí)伴隨管腔正性重構(gòu)[4]。當(dāng)AS斑塊出現(xiàn)糜爛或破裂，易形成血栓而發(fā)生急性心血管事件。研究顯示，在發(fā)生心肌梗死的NOCAD患者中，約38%存在斑塊破裂或潰瘍，且較多出現(xiàn)在正性重構(gòu)的血管中[11]。

(4)神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂：在生理狀態(tài)下，內(nèi)皮細(xì)胞釋放的舒張因子與交感神經(jīng)末梢釋放的收縮因子之間處在動(dòng)態(tài)平衡。然而，部分NOCAD患者存在心交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，打破了生理平衡。交感神經(jīng)功能失調(diào)常伴有內(nèi)皮功能障礙，這不僅增加AS發(fā)生概率，還易誘導(dǎo)血管收縮致心肌缺血[12]。此外，胰島素抵抗、雌激素缺乏等也可致血管內(nèi)皮功能障礙而誘發(fā)心肌缺血[3]。

(5)血小板功能異常：在有穩(wěn)定型心絞痛、運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)陽性的NOCAD患者中，血小板對二磷酸腺苷反應(yīng)性在靜息時(shí)增加而運(yùn)動(dòng)后下降，血小板受體表達(dá)及血小板-白細(xì)胞聚集體在運(yùn)動(dòng)后呈持續(xù)低水平狀態(tài)，這與冠心病患者結(jié)果相反[13]。血小板這種異常表現(xiàn)是否對NOCAD患者起到保護(hù)作用，目前還未明確。

2.非缺血性機(jī)制

非缺血機(jī)制主要為疼痛感知改變和非心源性胸痛，前者指NOCAD患者中存在對無害刺激的疼痛敏感度增加，后者包括骨骼肌肉疼痛、胃腸道疾病、精神疾病等。Lanza等[14]通過放射性123I-間碘芐胍(metaiodobenzylguanidine,MIBG)心肌顯像技術(shù)，發(fā)現(xiàn)75%CSX患者的心肌存在局部或整體攝取異常，由此推斷心臟交感傳出神經(jīng)功能受損可能在NOCAD發(fā)病中起到一定作用。但心肌缺血或全身炎癥的反復(fù)發(fā)作也可致心交感傳出神經(jīng)功能受損，因此NOCAD的發(fā)病有時(shí)并非單一機(jī)制造成。

三、診斷方法

通過冠狀動(dòng)脈造影或CCTA可快速并準(zhǔn)確診斷NOCAD，但更重要的是對病因的診斷。在排除非心源性胸痛的基礎(chǔ)上，需進(jìn)一步評估缺血發(fā)生的機(jī)制，尤其是對冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的評估。

1.有創(chuàng)檢查

(1)冠狀動(dòng)脈血流儲備評估：CFR是衡量整個(gè)冠狀動(dòng)脈循環(huán)系統(tǒng)在心肌代謝需求增加時(shí)血流增加能力的基本指標(biāo)，其測量值為最大冠狀動(dòng)脈血流量(coronary blood flow, CBF)與基線血流量的比值。最大CBF可通過藥物刺激或冷加壓試驗(yàn)獲得，其中藥物可分為內(nèi)皮依賴性擴(kuò)張劑(乙酰膽堿、緩激肽、NG-甲基-L-精氨酸等)和非內(nèi)皮依賴性擴(kuò)張劑(腺苷、硝普鈉等)。冠狀動(dòng)脈內(nèi)多普勒導(dǎo)絲是目前測定CFR的主要方式，也是診斷CMD的金標(biāo)準(zhǔn)。CFR正常值為3～5，目前認(rèn)為使用腺苷后CFR<2.0可診斷為CMD。微循環(huán)阻力指數(shù)(index of microcirculatory resistance, IMR)是近年來評價(jià)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能的新興指標(biāo)，為冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端壓力與平均傳導(dǎo)時(shí)間的乘積，當(dāng)IMR>25U，認(rèn)為可能存在CMD[15]。

(2)內(nèi)皮依賴性微血管功能評估：若由腺苷介導(dǎo)的血管舒張功能未發(fā)現(xiàn)異常，則需用內(nèi)皮依賴性探針進(jìn)一步評估微血管功能。將乙酰膽堿(Ach)輸注至冠狀動(dòng)脈內(nèi)，在無心外膜血管收縮的情況下，若出現(xiàn)CBF較基線下降>50%或心電圖出現(xiàn)缺血性改變，則可診斷為微血管內(nèi)皮功能障礙，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)這類患者10年心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[15]。

(3)冠狀動(dòng)脈痙攣激發(fā)試驗(yàn)：當(dāng)上述兩種試驗(yàn)結(jié)果均無異常時(shí)，可利用大劑量Ach進(jìn)行冠狀動(dòng)脈痙攣試驗(yàn)。該試驗(yàn)陽性結(jié)果的定義為：①再次出現(xiàn)胸痛；②缺血性心電圖改變；③冠狀動(dòng)脈造影示血管收縮>90%[16]。

2.無創(chuàng)檢查

(1)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描：正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(position emission tomography, PET)可對NOCAD患者左心室功能、心肌灌注、預(yù)后判斷等進(jìn)行評價(jià)，是無創(chuàng)測量CFR的金標(biāo)準(zhǔn)。利用放射性追蹤劑測得心肌血流量(myocardial blood flow, MBF)在藥物誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈充分?jǐn)U張與靜息狀態(tài)下的比值，即可獲得CFR值。PET-CFR值是預(yù)測MACE事件的重要指標(biāo)，PET-CFR<2.0者年MACE事件發(fā)生率為8.6%[17]。但由于該檢查費(fèi)用昂貴、耗時(shí)、不能重復(fù)檢測，一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。

(2)心臟磁共振成像：心臟磁共振成像(cardiac magnetic resonance imaging, CMRI)因具有高空間分辨率且無電離輻射，近年來在冠狀動(dòng)脈微血管功能評估方面得到了發(fā)展。CMRI采用半定量檢測技術(shù)獲得心肌灌注儲備指數(shù)(myocardial perfusion reserve index, MPRi)，可用以評估NOCAD患者心內(nèi)膜及心外膜下心肌灌注情況。研究發(fā)現(xiàn)CMD女性患者中MPRi普遍下降，并選擇1.84作為診斷CMD的閾值，其敏感度和特異性分別為73%和74%[18]。

(3)經(jīng)胸多普勒超聲：經(jīng)胸多普勒超聲(transthoracic Doppler echocardiography, TTDE)可測得靜息時(shí)心外膜冠狀動(dòng)脈流速以及腺苷或雙嘧達(dá)莫負(fù)荷下心外膜冠狀動(dòng)脈最大舒張流速，兩者比值即為冠狀動(dòng)脈血流速度儲備(coronary flow velocity reserve, CFVR)。TTDE測得的CFVR與有創(chuàng)檢查獲得的CFR有良好的一致性，NOCAD患者CFVR值<2.0可診斷為CMD。但TTDE具有一定局限性，僅在評估左前降支微血管功能時(shí)具有良好的可靠性[19]。

(4)肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)性血管擴(kuò)張測量：在某些生理情況或化學(xué)刺激下，正常血管會通過擴(kuò)張改變血管血流流量及分布[20]。這種現(xiàn)象稱為血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張(flow-mediated dilation, FMD)，常通過超聲測量肱動(dòng)脈在壓力前后血管直徑擴(kuò)張比例獲得FMD值。正常人FMD值>6%且<5%時(shí)則提示存在冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙。Meta分析顯示，肱動(dòng)脈FMD每增加1%，心血管事件發(fā)生概率降低8%～13%[21]。

(5)123I-MIBG心肌顯像：123I-MIBG與去甲腎上腺素有相似的攝取和儲存機(jī)制，可用于心交感神經(jīng)功能的評估。在心交感傳出神經(jīng)功能受損的NOCAD患者中常表現(xiàn)為123I-MIBG攝取減少，而VSA患者則與之相反。有研究表明123I-MIBG心肌顯像可聯(lián)合FMD無創(chuàng)性診斷VSA，并具有良好敏感度和特異性[22]。

四、治 療

由于缺少指南的證據(jù)支持，目前NOCAD的管理策略仍有待完善。

(1)β受體阻滯劑：β受體阻滯劑作為CMD治療的一線藥物，同時(shí)也是治療NOCAD患者胸痛的首選藥物[6]。許多試驗(yàn)均已證明阿替洛爾治療CSX有效，能夠減少NOCAD患者心絞痛發(fā)作頻率，提高運(yùn)動(dòng)耐量并改善冠狀動(dòng)脈儲備功能[23]。與阿替洛爾比較，高選擇性β1受體阻滯劑—奈比洛爾更能有效緩解心絞痛，同時(shí)具有改善內(nèi)皮功能、增加CFR及NO生物利用度等作用，但目前尚缺乏足夠的臨床證據(jù)[24]。

(2)他汀類藥物：他汀類藥物除降低膽固醇外，還具有抗炎、上調(diào)一氧化氮合酶表達(dá)水平等作用。在IVUS指導(dǎo)下，臨床研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能有效延緩NOCAD患者的AS進(jìn)展，甚至逆轉(zhuǎn)粥樣硬化斑塊[25]。此外，多個(gè)小型隨機(jī)試驗(yàn)及病例對照研究表明，他汀類藥物可提高CSX患者的運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量，改善內(nèi)皮功能及運(yùn)動(dòng)引起的心肌灌注缺損。同時(shí)有研究顯示他汀類藥物可顯著降低NOCAD的病死率[26]。

(3)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)：ACEI通過改善微血管功能和CFR起到心血管保護(hù)作用。WISE研究顯示，在基線CFR≤2.5的NOCAD患者中，ACEI的使用使CFR明顯升高，而基線CFR正常者獲益較少[27]。同時(shí)一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，ACEI與他汀類藥物具有協(xié)同作用，阿托伐他汀聯(lián)合雷米普利治療6個(gè)月后，CSX患者的內(nèi)皮功能和生活質(zhì)量得到顯著改善[26]。但ACEI聯(lián)合醛固酮拮抗劑并不能改善冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮或微血管功能[4]。

(4)鈣離子通道拮抗劑(CCB)：CCB曾被認(rèn)為是治療CMD的理想藥物，但目前主要用于緩解心絞痛癥狀，尤其是用于VSA的治療。冠狀動(dòng)脈內(nèi)直接使用地爾硫卓僅起到擴(kuò)張血管作用，而未提高CMD患者的CFR[15]。但有隨機(jī)對照研究顯示，口服地爾硫卓90mg/d能有效改善CSX患者的微循環(huán)功能，并且與氟他汀聯(lián)用可進(jìn)一步改善微循環(huán)功能[26]。與阿替洛爾比較，CCB在CMD治療方面效果欠佳，但兩者聯(lián)用或許可使CMD患者獲益。因此CCB能否使NOCAD患者獲益仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

(5)抗血小板藥物：阿司匹林曾廣泛用于心血管疾病一級預(yù)防，然而近年多項(xiàng)大型研究顯示，其在一級預(yù)防中獲益較少。美國心臟病學(xué)會(ACC)/美國心臟協(xié)會(AHA)已不推薦阿司匹林作為一級預(yù)防的常規(guī)藥物，但推薦有缺血依據(jù)或較高動(dòng)脈粥樣硬化性CVD風(fēng)險(xiǎn)的NOCAD患者使用小劑量阿司匹林進(jìn)行預(yù)防[28]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛可能具有改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)作用，但需要更多臨床研究來驗(yàn)證[6]。

(6)新型抗心絞痛藥物：雷諾嗪通過抑制心室肌細(xì)胞晚期內(nèi)向鈉電流，減少細(xì)胞內(nèi)鈣超載，從而改善左心室舒張功能。它在抗心絞痛的同時(shí)，還能改善CMD患者的微循環(huán)功能。尼可地爾是一種鉀離子通道開放劑，同時(shí)也是NO供體，它能夠緩解冠狀動(dòng)脈痙攣，并通過缺血預(yù)適應(yīng)保護(hù)心肌細(xì)胞。靜脈注射尼可地爾可改善NOCAD患者的冠狀動(dòng)脈微血管功能。伊伐布雷定通過直接抑制竇房結(jié)活動(dòng)而減慢心率，與雷諾嗪一樣能有效減輕心絞痛癥狀，但無改善微血管功能作用[29]。

(7)其他：硝酸酯類藥物、氨茶堿、L-精氨酸(NO前體物質(zhì))均能在一定程度上緩解NOCAD患者的癥狀，其中L-精氨酸還具有改善冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能及CBF作用。絕經(jīng)后的女性患者可適當(dāng)補(bǔ)充雌激素以緩解癥狀。還有一些藥物如α受體拮抗劑、法舒地爾(rho激酶抑制劑)、波生坦等可能對NOCAD治療有益，但目前仍缺乏足夠證據(jù)[23]。非心源性胸痛則根據(jù)病因進(jìn)行相應(yīng)治療。

(8)非藥物治療：脊髓電刺激(spinal cord stimulation, SCS)可減輕心絞痛患者的疼痛感，曾被美國AHA/ACC推薦用于無法進(jìn)行血運(yùn)重建的難治性心絞痛的治療[30]。此外，SCS還可提升難治性心絞痛患者的運(yùn)動(dòng)耐力，提高生活質(zhì)量。類似療法還有經(jīng)皮神經(jīng)電刺激、增強(qiáng)型體外反搏等。無論是生活方式的改變還是危險(xiǎn)因素的管理，對NOCAD患者而言都同樣重要，包括適度鍛煉、減重、戒煙、低鹽低脂飲食、血糖血壓的控制等。心臟康復(fù)鍛煉對改善NOACD患者內(nèi)皮功能、提高運(yùn)動(dòng)耐力也有一定幫助。

五、展 望

NOCAD發(fā)生率高，涵蓋范圍廣，既包含有明確心肌缺血依據(jù)的非阻塞缺血性冠狀動(dòng)脈疾病，也包含無缺血依據(jù)者。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，NOCAD者未來MACE事件發(fā)生率顯著增加，尤其是患有CMD者，有創(chuàng)或無創(chuàng)檢測CFR對預(yù)后評估有益。然而由于目前尚無統(tǒng)一全面的診斷策略或危險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)，給臨床工作帶來一定挑戰(zhàn)。目前一些小型臨床研究表明ACEI和他汀類藥物可使NOCAD者獲益，但由于設(shè)計(jì)缺乏一定合理性，未能給指南的制定提供充足的證據(jù)?？剐慕g痛藥物可改善患者癥狀，但對預(yù)后影響尚不明確。其他藥物如α受體拮抗劑、法舒地爾、波生坦等的使用仍需更多臨床研究來驗(yàn)證。

綜上所述，NOCAD需引起臨床醫(yī)生的重視，結(jié)合侵入性或非侵入性診斷技術(shù)，建立危險(xiǎn)評估系統(tǒng)，將有助于完善NOCAD的管理，減少心血管不良事件的發(fā)生。雖然NOCAD在發(fā)病機(jī)制、治療策略等方面仍存在許多待解決的問題，但是相信在不久的將來會取得很大的進(jìn)展。