應(yīng)激性心肌病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

李佳蕾 申 晶 楊璐梓 曹濟(jì)民

應(yīng)激性心肌病是Stato等發(fā)現(xiàn)的一種可逆的急性心力衰竭[1]。因心室造影顯示冠狀動脈無異常，僅有左心室心尖部膨出、基底段變窄，形似日本捕章魚簍(takostubo)，故稱為章魚簍綜合征(Takostubo syndrome，TTS)。TTS多數(shù)是情緒或軀體的應(yīng)激引起的一過性左心室功能不全，因此又被稱為應(yīng)激性心肌病(stress cardiomyopathy)、心碎綜合征(broken heart syndrome)、開心綜合征(happy heart syndrome)等[2]。

在2019年底被發(fā)現(xiàn)的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)目前已形成全球大流行。COVID-19除典型的肺炎表現(xiàn)外，也可累及心血管系統(tǒng)，引起多種心血管系統(tǒng)并發(fā)癥。隨著COVID-19感染病例數(shù)不斷增多，全球報道了多例與COVID-19相關(guān)的應(yīng)激性心肌病病例[3～7]。COVID-19的大暴發(fā)造成了全球的焦慮與恐慌，這種焦慮恐慌情緒可能導(dǎo)致TTS的發(fā)生。Fried等[6]和Chadha等[7]均報告了在COVID-19流行的大背景下未感染新冠病毒而患TTS的案例。Meyer等[4]研究指出，人類對COVID-19的巨大情緒壓力也可能是TTS的潛在誘因。此外，TTS的發(fā)生也可無明顯誘因[8]。

Templin等[9]通過大樣本量統(tǒng)計(jì)分析顯示，在1750例TTS患者中女性占89.8%，且平均年齡為66.8歲，這一統(tǒng)計(jì)結(jié)果與多項(xiàng)研究的報道一致，即應(yīng)激性心肌病患者性別分布不均，女性多于男性。研究發(fā)現(xiàn)，兒童也可發(fā)生應(yīng)激性心肌病，以情緒緊張為主要誘因，近90%的兒童患者可完全康復(fù)[10]。由此可見該病的發(fā)病人群分布越來越廣泛，且其發(fā)生率在全球范圍內(nèi)有明顯升高趨勢。

TTS的典型表現(xiàn)為胸痛、呼吸困難和暈厥。其心電圖多見ST段抬高、T波倒置和QTc延長等。多數(shù)TTS患者入院時左心室射血分?jǐn)?shù)較低。前期的研究表明，該病在消除誘因并進(jìn)行一定積極治療后，左心室射血分?jǐn)?shù)和心肌局部運(yùn)動障礙在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)可恢復(fù)。近年來超聲心動圖報告表明，左心室整體縱向應(yīng)變在急性發(fā)作后幾個月內(nèi)仍持續(xù)下降[11]。左心室射血分?jǐn)?shù)的特征性自發(fā)恢復(fù)誤導(dǎo)了科學(xué)界預(yù)測該病的快速和良性解決，仍需對該病保持高度重視。

一、腦-心軸和交感-腎上腺系統(tǒng)異常激活

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，應(yīng)激性心肌病發(fā)病的主要機(jī)制是腦-心軸和交感-腎上腺系統(tǒng)異常激活和由此導(dǎo)致的血中兒茶酚胺一過性異常升高。中樞神經(jīng)系統(tǒng)是應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控中心。早期的影像學(xué)研究揭示了大腦特定皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域的激活與不同的情緒有關(guān)，參與情緒處理的大腦結(jié)構(gòu)有杏仁核和海馬等[12]。杏仁核是調(diào)節(jié)壓力和心血管疾病相互作用的主要腦結(jié)構(gòu)，它控制著交感神經(jīng)系統(tǒng)對應(yīng)激刺激的反應(yīng)[13]。眾所周知，情緒刺激和軀體壓力會激活藍(lán)斑-交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)軸和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸[hypothalamic pituitary adrenal(HPA)axis]。當(dāng)應(yīng)激發(fā)生時，藍(lán)斑神經(jīng)元被激活，表現(xiàn)為血漿兒茶酚胺濃度迅速升高。HPA軸激活后可促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)合成皮質(zhì)醇，后者是一種主要的應(yīng)激激素。交感神經(jīng)和皮質(zhì)醇的聯(lián)合作用可促進(jìn)腎上腺髓質(zhì)和外周交感神經(jīng)末梢去甲腎上腺素的釋放。由此可見，在TTS的發(fā)生、發(fā)展過程中，腦-心臟相互作用起到了不可或缺的作用。

Suzuki等[14]應(yīng)用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)(single photon emission computed tomography，SPECT)測量應(yīng)激性心肌病患者的腦血流量(cerebral blood flow, CBF，一個公認(rèn)的腦活動指數(shù))為TTS的腦激活狀態(tài)提供了直接證據(jù)。Klein等[15]在TTS患者的大腦區(qū)域發(fā)現(xiàn)了與控制心臟功能相關(guān)的特殊同質(zhì)解剖和神經(jīng)生理學(xué)特征。Hiestand等[16]利用磁共振成像揭示了TTS患者和健康受試者大腦中邊緣系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和連接差異，即TTS患者邊緣區(qū)域的與自主神經(jīng)系統(tǒng)活動有關(guān)的區(qū)域包括杏仁核和海馬等的連接明顯減少。近年來發(fā)表的一項(xiàng)研究也報告了TTS患者的腦邊緣系統(tǒng)功能連接相對于健康人出現(xiàn)減少的情況[13]。以上均是應(yīng)激致腦激活強(qiáng)有力的證據(jù)。

在生理情況下，交感神經(jīng)和腎上腺髓質(zhì)合成和釋放的兒茶酚胺作用于心室肌細(xì)胞上的β腎上腺素能受體(β1AR和β2AR)。β腎上腺素能受體與Gs蛋白家族偶聯(lián)，Gs蛋白通過腺苷酸環(huán)化酶增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸水平，環(huán)腺苷酸濃度升高激活蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)。PKA磷酸化下游的細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)蛋白，導(dǎo)致心肌收縮反應(yīng)增強(qiáng)。機(jī)體處于靜息狀態(tài)時，腎上腺素和去甲腎上腺素在血漿中的量級為數(shù)十和數(shù)百皮克(pg)[17]。在某些誘因存在或外源性靜脈注射兒茶酚胺的情況下，血漿兒茶酚胺水平會在幾秒內(nèi)迅速上升到峰值水平。在應(yīng)激情況下，循環(huán)兒茶酚胺主要是腎上腺素。Lyon等[18]研究認(rèn)為，高水平的循環(huán)腎上腺素會觸發(fā)心室肌細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)從Gs蛋白通過與之親和力較高的β2腎上腺素受體向Gi蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。β2腎上腺素受體受體與Gi蛋白偶聯(lián)后會產(chǎn)生與Gs蛋白相反的效應(yīng)，即負(fù)性肌力作用。由于心尖部β腎上腺素受體密度及敏感度均高于基底部，故出現(xiàn)心尖部室壁運(yùn)動減弱而基底部運(yùn)動增強(qiáng)，導(dǎo)致心臟收縮時心尖部呈氣球樣膨出，整個心臟形態(tài)表現(xiàn)為章魚簍樣改變。隨著應(yīng)激事件的結(jié)束或經(jīng)過一定治療，循環(huán)中腎上腺素濃度下降，與β2腎上腺素受體偶聯(lián)的Gi蛋白通過轉(zhuǎn)換回偶聯(lián)Gs蛋白或直接內(nèi)化降解，使心肌細(xì)胞恢復(fù)其肌力功能。這可解釋應(yīng)激性心肌病的可逆性特點(diǎn)。

二、雌激素水平低下

雌激素水平低下是應(yīng)激性心肌病的一個重要發(fā)病因素。應(yīng)激性心肌病的絕大多數(shù)患者為絕經(jīng)期女性，正常情況下，女性的基礎(chǔ)血漿腎上腺素水平低于男性，這也就意味著女性有更多潛在的腎上腺素可被突然釋放,因此女性更易因兒茶酚胺激增而罹患TTS。女性體內(nèi)的雌激素通過雌激素受體(ERα和ERβ)作用于血管和心肌細(xì)胞發(fā)揮心血管保護(hù)作用，降低心臟對兒茶酚胺的敏感度[19]。更年期女性的雌激素水平明顯下降，雌激素水平的降低削弱了副交感神經(jīng)的穩(wěn)定性，增加了交感神經(jīng)的反應(yīng)性。綜上所述，更年期女性在雌激素缺乏的情況下更易患TTS。

另外，對去卵巢大鼠補(bǔ)充雌激素可上調(diào)熱血休克蛋白70(Hsp70)和心房鈉尿肽的表達(dá)。在正常情況下，Hsp70在細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)呈基礎(chǔ)低水平表達(dá)，當(dāng)細(xì)胞遭受各種有害應(yīng)激時，Hsp70的合成速度顯著增加并迅速轉(zhuǎn)移入細(xì)胞核內(nèi)包圍核仁，以提高機(jī)體的抗應(yīng)激能力。當(dāng)應(yīng)激源消除后，Hsp70返回胞質(zhì)并呈低水平表達(dá)，再次應(yīng)激將重新返回胞核。心房鈉尿肽主要是由心肌細(xì)胞合成、儲存和釋放，分布在心臟和腎上腺等一些組織和器官。它的作用機(jī)制主要是通過抑制Ca2+內(nèi)流以對抗去甲腎上腺素，起到保護(hù)心臟的作用。以上研究表明，補(bǔ)充雌激素可部分通過對神經(jīng)系統(tǒng)的間接作用和對心臟的直接作用而抑制情緒應(yīng)激引起的心血管反應(yīng)。

三、精神疾病

由上述可知，應(yīng)激刺激導(dǎo)致TTS與腦內(nèi)結(jié)構(gòu)和功能改變及交感神經(jīng)興奮有關(guān)。由于精神活動是腦的高級功能，精神性疾病有腦功能紊亂發(fā)生，因此合理推測精神性疾病也與TTS的發(fā)生有關(guān)?；仡櫺匝芯勘砻?，直接受腦活動調(diào)控的精神活動異常是TTS發(fā)生的一個重要基質(zhì)，如杏仁核除在心血管系統(tǒng)疾病中發(fā)揮作用外，在抑郁焦慮障礙中也起著關(guān)鍵作用[20]。因此，越來越多的研究證實(shí)精神疾病與應(yīng)激性心肌病密切相關(guān)。

Templin等[9]研究發(fā)現(xiàn)TTS患者多有神經(jīng)或精神疾病的病史或急性發(fā)作。有病例報告描述應(yīng)激性心肌病的發(fā)生與情緒障礙和焦慮障礙等有關(guān)[21]。一項(xiàng)超過24000例TTS患者的統(tǒng)計(jì)研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者有焦慮和情緒障礙傾向[22]。此外，年齡增加和女性是某些精神疾病的兩個危險因素，而TTS的易患人群是絕經(jīng)期女性，也驗(yàn)證了上述觀點(diǎn)[23]。

應(yīng)激性心肌病發(fā)病的最主要的一個發(fā)病機(jī)制是循環(huán)血中兒茶酚胺激增，而血清兒茶酚胺水平升高已在情緒和焦慮障礙患者中得到證實(shí)[23]。有研究指出，首先，精神疾病患者血清兒茶酚胺水平較健康者高，在其基礎(chǔ)兒茶酚胺水平較高的情況下，緊張的生活環(huán)境會增加這些精神疾病患者患TTS的風(fēng)險[22]。其次，精神疾病患者對壓力的耐受力較健康者低，因此，他們可能會面臨更高的情緒或軀體壓力事件風(fēng)險。

有證據(jù)表明精神疾病的急性加重也會誘發(fā)應(yīng)激性心肌病的發(fā)作，如焦慮、抑郁和精神疾病的惡化等，這些都可能是應(yīng)激性心肌病發(fā)作的潛在原因[24]。除精神疾病和精神疾病加重會誘發(fā)應(yīng)激性心肌病外，治療精神性疾病的藥物也被認(rèn)為是應(yīng)激性心肌病的潛在誘因[25]。如經(jīng)典的抗抑郁癥藥托莫西汀被報道會觸發(fā)應(yīng)激性心肌病，該藥物的作用機(jī)制正是通過阻斷去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體(norepinephrine transporter)的作用，抑制神經(jīng)元突觸前膜對去甲腎上腺素的再攝取，導(dǎo)致細(xì)胞外液或循環(huán)血中去甲腎上腺素的濃度升高。此外，電休克療法是一種治療重度抑郁的有效方法，該方法利用電流誘發(fā)癲癇、重塑腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)或代謝從而達(dá)到治療抑郁的目的。已知在用電流誘發(fā)癲癇發(fā)作期間會短暫而突然地升高血清兒茶酚胺水平，這也是兒茶酚胺在TTS發(fā)病中具有關(guān)鍵作用的一個有力證據(jù)[26]。

四、感 染

感染可被視為重大的應(yīng)激事件，感染與TTS的發(fā)生密切相關(guān)。近期COVID-19在全球迅速蔓延，其患病人數(shù)和死亡人數(shù)仍在持續(xù)增加。COVID-19患者除典型的呼吸系統(tǒng)癥狀外，其心血管系統(tǒng)并發(fā)癥中的應(yīng)激性心肌病也引起越來越多的報道和關(guān)注。除因事件恐慌引起TTS外，病毒感染也可能是TTS發(fā)生率有所上升的原因。有研究指出，新型冠狀病毒可能會通過以下機(jī)制導(dǎo)致TTS發(fā)生[3]：①病毒損害血管的完整性，致冠狀動脈內(nèi)皮功能障礙及冠狀動脈小血管收縮功能障礙，產(chǎn)生短暫的左心室心尖部收縮功能障礙；②病毒對心肌細(xì)胞有直接毒性作用；③心尖部心肌對由病毒肺炎間接引起的交感神經(jīng)刺激的反應(yīng)性增強(qiáng)；④患者可能因發(fā)熱和感染引起的炎性反應(yīng)而經(jīng)歷應(yīng)激性兒茶酚胺釋放。已知COVID-19患者如有心臟并發(fā)癥則病死率較高，因此應(yīng)進(jìn)一步研究病毒感染在TTS的病理機(jī)制中的作用，以減少COVID-19患者發(fā)生TTS的可能性，以期達(dá)到早期診斷、改善預(yù)后、提高COVID-19患者生存率的目的。

五、炎 癥

現(xiàn)有研究表明，炎癥在應(yīng)激性心肌病中起重要作用。在TTS的急性期，CMR檢查可見心肌水腫[27]。TTS的心肌水腫并不覆蓋一個血管區(qū)域，它似乎會影響整個心肌。Scally等[28]在對TTS的長期隨訪中發(fā)現(xiàn)，直到TTS發(fā)生5個月心肌水腫才開始消退。心肌活檢證明心肌水腫可能有潛在的炎癥過程。此外，在心肌組織切片中還觀察到心肌局部收縮帶壞死和間質(zhì)間隙擴(kuò)大。Oras等[29]通過建立經(jīng)典的兒茶酚胺誘導(dǎo)應(yīng)激性心肌病大鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，明確了兒茶酚胺誘導(dǎo)的心功能不全最終導(dǎo)致巨噬細(xì)胞極化M1型并促進(jìn)炎性細(xì)胞浸潤，提示炎癥可能參與TTS的發(fā)病機(jī)制。

六、展 望

TTS發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，除了心-腦軸的參與、交感神經(jīng)異常激活與兒茶酚胺激增外，與更年期雌激素缺乏、精神疾病、病原體感染、心肌炎癥等都密切相關(guān)。然而，目前尚無確切證據(jù)證明上述因素是單獨(dú)或聯(lián)合導(dǎo)致TTS的原因，因而也缺乏TTS的針對性治療措施。目前較為明確的是兒茶酚胺在TTS的發(fā)生、發(fā)展中起到了至關(guān)重要的作用，因此在TTS治療中應(yīng)避免使用外源性兒茶酚胺。此外，積極治療新型冠狀病毒或其他病原體感染，減少內(nèi)源性或外源性兒茶酚胺暴露，也是降低感染患者TTS發(fā)生率和病死率的重要舉措。