兒童型濾泡性淋巴瘤臨床病理診斷及進(jìn)展

胡麗娟，吳賽青，程 平

濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)是一種由腫瘤性濾泡中心B細(xì)胞構(gòu)成，并至少部分具有濾泡結(jié)構(gòu)的腫瘤[1-2]。FL多見于中老年人，是最常見的淋巴瘤類型[1-2]。WHO(2008)淋巴造血組織腫瘤分類中，首次提出PTFL是FL的一種變異型[1]，而在WHO(2017)淋巴造血組織腫瘤分類中則將其單獨(dú)列為一種淋巴瘤類型[2]。PTFL好發(fā)于兒童及青少年，形態(tài)學(xué)以擴(kuò)張?jiān)鲋车拇鬄V泡為特征，預(yù)后較好。PTFL與多種相同年齡段的淋巴組織病變具有臨床病理學(xué)重疊，其診斷仍是病理日常工作難點(diǎn)之一。本文總結(jié)近年有關(guān)PTFL的研究報(bào)道，歸納其臨床病理學(xué)特征及進(jìn)展，并對相關(guān)鑒別診斷作進(jìn)一步介紹。

1 臨床表現(xiàn)

PTFL多見于兒童及青少年，占非霍奇金淋巴瘤的1%～2%[3-5]?；颊叨嘁驘o痛性淋巴結(jié)腫大就診，無發(fā)熱、盜汗、體重減輕等B癥狀，部分病例有輕度淋巴結(jié)壓痛[6-7]。患者中位年齡14～18歲[8-10]，其中年齡最小者4歲[5]，最大者61歲[11]，并具有明顯的男性發(fā)病優(yōu)勢[5,7,12]。PTFL易累及頭頸部淋巴結(jié)，如頸部、頦下、下頜下、耳后、腮腺內(nèi)等區(qū)域[5,7-10,13-16]，較少累及腹股溝、腋窩淋巴結(jié)。根據(jù)WHO(2017)淋巴造血組織腫瘤分類中對PTFL的定義，PTFL發(fā)生部位嚴(yán)格限于淋巴結(jié)內(nèi)，對于淋巴結(jié)外如睪丸、皮膚、胃腸道及腎臟等部位的PTFL則可能是原發(fā)或受累的普通型FL[3]。PTFL往往單發(fā)，表現(xiàn)為單個(gè)淋巴結(jié)腫大，臨床分期早，多為Ⅰ期，偶有Ⅱ期，Ⅲ或Ⅳ期者罕見[5-7,12,14-16]。

2 形態(tài)學(xué)特征及免疫表型

PTFL形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為擁擠、膨脹、形態(tài)不規(guī)則呈匍匐形的大濾泡：濾泡無極向，周圍可存在變薄或不完整的套區(qū)及邊緣區(qū)分化；濾泡內(nèi)細(xì)胞形態(tài)一致，中等大，呈母細(xì)胞或中心母細(xì)胞形態(tài)；細(xì)胞增殖活躍，核分裂象易見，可見較多吞噬核碎的組織細(xì)胞，低倍鏡下呈星空樣改變；病變可全部或部分累及淋巴結(jié)，當(dāng)部分累及時(shí)，病變周圍可見反應(yīng)性增生的淋巴濾泡，使病變區(qū)呈“結(jié)內(nèi)結(jié)節(jié)(node within a node)”低倍特征[9]；值得注意的是，病變中增生的濾泡不能融合成片或出現(xiàn)彌漫區(qū)域，否則應(yīng)慎重診斷PTFL[2,9]。

PTFL起源于濾泡生發(fā)中心B細(xì)胞，表達(dá)標(biāo)記CD10和BCL-6。其他生發(fā)中心標(biāo)記如HGAL和LMO2在PTFL中也呈陽性[17]。BCL-2是FL尤其是低級(jí)別FL的特異性標(biāo)記，在PTFL中則呈陰性或弱陽性[7,10,12,15]。MUM1是生發(fā)中心后B細(xì)胞分化標(biāo)記，在FL中的陽性率與FL分級(jí)有關(guān)[18]，在PTFL中則為陰性或弱陽性，當(dāng)MUM1出現(xiàn)較多細(xì)胞陽性時(shí)需考慮FL 3級(jí)或具有IRF4基因重排的大B細(xì)胞淋巴瘤可能。PTFL中Ki-67增殖指數(shù)一般大于30%，最高可達(dá)90%[7,15,18-19]，這與其增殖活躍的形態(tài)學(xué)特征一致。CD21顯示濾泡內(nèi)增生的樹突細(xì)胞網(wǎng)，但部分病例中也會(huì)出現(xiàn)表達(dá)減弱或缺失現(xiàn)象[7-8,17]。PD-1是濾泡輔助性T細(xì)胞常用標(biāo)記之一，在反應(yīng)性生發(fā)中心主要分布在明區(qū)，在PTFL中PD-1陽性細(xì)胞數(shù)減少，并主要呈環(huán)狀分布在生發(fā)中心的周圍[8]。FOXP-1是一種新近研究的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子，由3p14.1上FOXP-1基因編碼，參與多種生物學(xué)過程，包括B淋巴細(xì)胞的分化和免疫應(yīng)答[20]。在反應(yīng)性生發(fā)中心內(nèi)，F(xiàn)OXP-1表達(dá)下調(diào)，與BCL-6表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，而在PTFL中則表達(dá)上調(diào)。據(jù)Agostinelli等[3]的研究結(jié)果顯示，F(xiàn)OXP-1在PTFL中陽性率高達(dá)92%(12/13)，而反應(yīng)性生發(fā)中心對照組中均為陰性(0/20)。

3 分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展

多項(xiàng)研究表明，普通型FL中常見的遺傳學(xué)改變(BCL-2和BCL-6基因的斷裂或擴(kuò)增)在PTFL中幾乎難以檢測到[7-8,10,12,15,17]。在WHO(2017)淋巴造血組織腫瘤分類對PTFL的定義中，上述其因改變已成為一條診斷的除外標(biāo)準(zhǔn)[2]，提示FL與PTFL雖然起源細(xì)胞相同，但兩者具有完全不同的分子發(fā)病機(jī)制。根據(jù)全基因組分析，TNFRSF14和MAP2K1基因突變是PTFL最常見的遺傳學(xué)改變[10,21-22]，但在大部分病例中兩者往往不同時(shí)出現(xiàn)。此外，Ozawa等[23]在3例PTFL中發(fā)現(xiàn)IRF8基因的復(fù)發(fā)性和特異性點(diǎn)突變。以上基因可能在PTFL發(fā)生過程中起關(guān)鍵作用，但目前尚無相關(guān)研究闡述具體發(fā)病機(jī)制。

經(jīng)檢測PTFL多數(shù)具有IG基因單克隆性重排[6-7,9,12,15-16]，提示PTFL具有腫瘤的基本性質(zhì)—克隆性；其與普通型FL相比，PTFL缺少基因組更為復(fù)雜的改變[3,11,21-23]。

4 鑒別診斷

4.1 兒童結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤(pediatric node marginal zone lymphoma, PNMZL)PNMZL是結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤的罕見變異型，臨床特征和形態(tài)學(xué)與PTFL均具有較大重疊。PNMZL亦常見于兒童和年輕成人，表現(xiàn)為頭頸部淋巴結(jié)腫大，臨床分期早，90%患者為Ⅰ期。形態(tài)學(xué)PNMZL表現(xiàn)為擴(kuò)大增殖的濾泡，但以濾泡邊緣區(qū)細(xì)胞增生為主，向外浸潤濾泡間區(qū)，并與周圍濾泡互相融合；向內(nèi)植入原有的濾泡套區(qū)及生發(fā)中心，使套區(qū)變形、生發(fā)中心縮小，類似生發(fā)中心進(jìn)行性轉(zhuǎn)化(PDGC樣改變)[24]。PNMZL腫瘤細(xì)胞為中心細(xì)胞或單核細(xì)胞樣，伴或不伴漿細(xì)胞分化，表達(dá)CD20、PAX5及BCL-2，一般不表達(dá)CD10、BCL-6、Cyclin D1、CD23、CD5等，70%的病例異常表達(dá)CD43[24]，腫瘤Ki-67增殖指數(shù)較低，殘留生發(fā)中心較高。此外，CD21顯示增生紊亂的濾泡樹突細(xì)胞網(wǎng)；IgD顯示被腫瘤細(xì)胞擠壓變形的套區(qū)；PD-1陽性細(xì)胞增多，分布范圍與殘留生發(fā)中心形態(tài)一致[8]。因病變局限，大多數(shù)患者僅接受外科切除，少數(shù)患者接受化療或局部的放療，均可長期無瘤生存[9,24-27]。

與PTFL相比，PNMZL的濾泡結(jié)節(jié)存在植入現(xiàn)象，可增生融合，腫瘤細(xì)胞具有邊緣區(qū)細(xì)胞的免疫表型，結(jié)合IgD、PD-1等分布特征可資鑒別。

4.2 具有IRF4基因重排的大B細(xì)胞淋巴瘤(large B cell lymphoma with IRF4 rearrangement, IRF4-LBCL)IRF4-LBCL是Salaverril等[28]于2011年發(fā)現(xiàn)并命名的一種新的淋巴瘤類型。該瘤在遺傳學(xué)上具有特征性IRF4基因重排，形態(tài)學(xué)可表現(xiàn)為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，F(xiàn)L 3級(jí)或兩者并存，腫瘤細(xì)胞一致強(qiáng)表達(dá)MUM1蛋白。IRF4-LBCL亦多見于兒童及青少年，也可見于成人，男女發(fā)病率接近，主要累及Waldeyer環(huán)或頭頸部淋巴結(jié)，少數(shù)可發(fā)生于胃腸道。除表達(dá)MUM1和成熟B細(xì)胞標(biāo)記外，其他免疫表型特征如下[28-29]：BCL-6(94%)、CD10(66%)、BCL-2(63%)、CD5(30%)。Salaverril的研究結(jié)果顯示，IRF4-LBCL患者預(yù)后明顯好于IRF4基因重排陰性的淋巴瘤患者，5年生存率達(dá)100%。其他學(xué)者[9,28]也觀察到相似結(jié)果。值得注意的是，這些患者中有少數(shù)僅接受了病變的切除便達(dá)到長期無瘤生存[30]。

IRF4-LBCL可發(fā)生于結(jié)外組織，形態(tài)學(xué)可呈彌漫的結(jié)構(gòu)特征；當(dāng)表現(xiàn)為FL 3級(jí)時(shí)，濾泡無極性、無套區(qū)、浸潤間區(qū)、可融合，腫瘤細(xì)胞具有異常的免疫表型，如BCL-6、CD10的丟失及BCL-2、CD5的異常表達(dá)等。此外，MUM1恒定表達(dá)與IRF4基因重排是診斷IRF4-LBCL與PTFL鑒別的關(guān)鍵。

4.3 淋巴結(jié)淋巴濾泡反應(yīng)性增生(follicular reactive hyperplasia, FRH)淋巴結(jié)作為人體重要的免疫器官，各種損傷和刺激(細(xì)菌、病毒、毒素及異物等)常引起結(jié)內(nèi)淋巴細(xì)胞和非淋巴細(xì)胞反應(yīng)性增生，當(dāng)以淋巴濾泡增生為主時(shí)稱為FRH。FRH可出現(xiàn)在任何年齡，更常見于兒童和年輕人，常累及頭頸部和腋窩淋巴結(jié)。FRH病變常位于被膜下方，沒有破壞正常的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)。與PTFL相比，F(xiàn)RH增生的濾泡大小不等、具有極性、套區(qū)明顯，其內(nèi)具有活躍的生發(fā)中心[31]。兩者共同表達(dá)CD10及BCL-6等生發(fā)中心標(biāo)記，但FOXP-1在FRH中陰性，而在PTFL中陽性[3]。此外，F(xiàn)RH中PD-1可顯示主要分布在濾泡明區(qū)的輔助性T細(xì)胞[8]，而在PTFL中，由于腫瘤細(xì)胞增殖擠壓，輔助性T細(xì)胞則分布在濾泡周邊。FRH是一種反應(yīng)性非腫瘤性增生，不具有IG基因的單克隆性重排。故鑒別診斷時(shí)，IG基因重排結(jié)果具有一定的參考價(jià)值。

5 治療與預(yù)后

目前，PTFL仍被歸為惡性疾病(ICDO編碼為9690/3)[2]。國內(nèi)外文獻(xiàn)表明[6-7,12,14-16,26-27]， PTFL臨床預(yù)后好，5年生存率>95%，其中部分患者僅接受了病變切除，長期隨訪無復(fù)發(fā)。根據(jù)其臨床、形態(tài)、免疫表型及遺傳學(xué)改變綜合表明：PTFL是一種良性或是具有低度惡性潛能的淋巴組織腫瘤。臨床上，化療不再是PTFL治療的首選，而是采取“觀察與等待”(watch and wait)的良性腫瘤治療策略[2]，這亦是美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南的主要推薦方案。同時(shí)，受累區(qū)域的放療或化療(局部病變較重時(shí))仍是NCCN推薦的備選治療方案。

6 小結(jié)與展望

PTFL的診斷需結(jié)合臨床信息(年齡，部位等)、病理形態(tài)(組織類型、結(jié)構(gòu)、細(xì)胞)，免疫表型(CD10、 BCL-6、MUM-1，F(xiàn)OXP-1等)及基因檢測結(jié)果(IG、 BCL-2、 TNFRSF14，MAP2K1等)，體現(xiàn)了淋巴瘤病理診斷最重要原則 —— 綜合性原則。隨著病理醫(yī)師對包括PTFL在內(nèi)的多種“良性”淋巴瘤認(rèn)識(shí)的提高，必將增加臨床治療對病理診斷的依賴性，也將加快淋巴瘤權(quán)威分類及治療指南的更新。