非編碼RNA在骨肉瘤中的研究進(jìn)展

謝文鵬，孫曉棟，梁延琛，常文杰，劉 飛，張永奎

骨肉瘤是起源于間葉組織的原發(fā)惡性骨腫瘤，好發(fā)于25歲以下兒童和年輕人的四肢長(zhǎng)骨[1]，其發(fā)病原因及機(jī)制尚不明確。目前，骨肉瘤公認(rèn)的治療模式是手術(shù)切除并聯(lián)合術(shù)前、術(shù)后新輔助化療，盡管化療方案不斷完善，治療效果提高，但骨肉瘤患者的5年生存率仍為60%～70%，這主要是由于化療藥物的毒副作用以及缺乏特異性分子作用靶點(diǎn)所致。因此，尋找骨肉瘤治療的特異性分子靶點(diǎn)，進(jìn)而研發(fā)療效確切、安全性高的靶向藥物，對(duì)改善骨肉瘤患者預(yù)后、提高生存率具有十分重要的意義。

非編碼RNA(non-coding RNA, ncRNA)是指不被翻譯成蛋白質(zhì)的RNA，主要包括微小RNA(microRNA, miRNA)、長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA, lncRNA)、環(huán)狀RNA(circular RNA, circRNA)等。它們的共同特點(diǎn)是都能從基因組上轉(zhuǎn)錄而來，但是不翻譯成蛋白，在RNA水平發(fā)揮各自的生物學(xué)功能。ncRNA與諸多分子靶目標(biāo)結(jié)合形成調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而啟動(dòng)特定的細(xì)胞生物應(yīng)答，具有調(diào)控基因表達(dá)、影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞、參與表觀遺傳修飾等多種生命活動(dòng)的功能，進(jìn)而在腫瘤等疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用。近年有證據(jù)表明[2]，ncRNA與骨肉瘤的發(fā)生、發(fā)展、診斷、治療和預(yù)后等密切相關(guān)，可作為骨肉瘤早期診斷的新型分子標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，是骨肉瘤相關(guān)的前沿研究領(lǐng)域。本文通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)ncRNA在骨肉瘤領(lǐng)域的研究進(jìn)展作一綜述。

1 miRNA在骨肉瘤中的研究進(jìn)展

1993年Lee等首次發(fā)現(xiàn)miRNA是內(nèi)源性非編碼單鏈線性的RNA，全長(zhǎng)19～25個(gè)核苷酸，具有一定的分子特異性和靶向性，是調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的重要因素，可通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合并降解靶mRNA的3′UTR發(fā)揮作用。隨著高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，多篇文獻(xiàn)報(bào)道骨肉瘤中的miRNA表達(dá)譜，且miRNA已在骨肉瘤的發(fā)生、診斷、治療及預(yù)后等領(lǐng)域中取得一系列的研究進(jìn)展。

1.1 miRNA與骨肉瘤細(xì)胞增殖、凋亡根據(jù)miRNA在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的功能，將其分為抑癌miRNA和致癌miRNA兩大類。在骨肉瘤中，抑癌miRNA表達(dá)下調(diào)，致癌miRNA表達(dá)上調(diào)。已有研究證明miRNA可以通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞中相關(guān)凋亡基因的表達(dá)以及影響細(xì)胞周期，進(jìn)而改變?cè)鲋澈偷蛲鏊?，在骨肉瘤的發(fā)生、發(fā)展以及治療預(yù)后中發(fā)揮作用。Cyclin D1被稱為原癌基因，它是細(xì)胞有絲分裂的信號(hào)傳感器，其在細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)會(huì)明顯縮短細(xì)胞周期，從而加快細(xì)胞增殖促進(jìn)疾病發(fā)展。miRNA-195是調(diào)控Cyclin D1表達(dá)水平的關(guān)鍵基因。SASH1(SAM-and SH3-domain containing 1)基因是公認(rèn)的抑癌基因，在多種腫瘤細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)。miRNA128能夠靶向降低SASH1表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞增殖[3]。

蔡啟軒等[4]分別從GPL8227、GPL19631兩組數(shù)據(jù)庫(kù)篩選骨肉瘤中共同的差異表達(dá)52個(gè)miRNA，其中31個(gè)miRNA上調(diào)表達(dá)，21個(gè)miRNA下調(diào)表達(dá)。這些差異表達(dá)的miRNA通過改變骨肉瘤細(xì)胞的自噬、增殖及凋亡水平，進(jìn)而影響骨肉瘤的發(fā)生、發(fā)展。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究表明，miR-144[5]、miR-1225-5p[6]等可以通過抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)凋亡來抑制骨肉瘤的進(jìn)展。miR-522-3p[7]、miR-421[8]可以促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞的增殖和遷移。

1.2 miRNA與骨肉瘤細(xì)胞自噬20世紀(jì)50年代，比利時(shí)生物學(xué)家Christian de Duve首次提出細(xì)胞自噬的概念。自噬與中醫(yī)氣化及陰陽(yáng)平衡理論一致，當(dāng)自噬能力降低時(shí)，人體內(nèi)氣化功能下降，氣血運(yùn)行不暢，氣滯成瘀，瘀聚生毒，瘀毒搏結(jié)，瘤塊乃成；體內(nèi)代謝產(chǎn)物不能及時(shí)被降解，這些代謝產(chǎn)物相當(dāng)于中醫(yī)的“瘀毒”，為腫瘤的發(fā)生營(yíng)造良好的微環(huán)境。機(jī)體通過提高自噬活性，能夠有效清除腫瘤細(xì)胞內(nèi)的“瘀毒”，改善機(jī)體陰陽(yáng)環(huán)境與穩(wěn)態(tài)，這與陰陽(yáng)自和平衡理論相似。Beclin 1的激活是誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞自噬的關(guān)鍵機(jī)制，文獻(xiàn)報(bào)道高遷移率族蛋白1可調(diào)控Beclin 1/Vps34復(fù)合體的形成，激活骨肉瘤細(xì)胞自噬，并降低對(duì)化療藥物耐藥。目前，自噬在骨肉瘤中的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，限制了靶向誘導(dǎo)自噬治療該病藥物的挖掘。

第一個(gè)被鑒定為自噬調(diào)節(jié)因子的miRNA是miR-30a，它以多種癌細(xì)胞中的BECN1基因?yàn)榘悬c(diǎn)[9]，隨后陸續(xù)有研究報(bào)道m(xù)iRNA在骨肉瘤細(xì)胞自噬中的作用。Dong等[10]發(fā)現(xiàn)miR-193b通過促進(jìn)FEN1介導(dǎo)的自噬增加骨肉瘤細(xì)胞的化療敏感性。Yu等[11]證實(shí)miR-100可以靶向調(diào)控mTOR增強(qiáng)順鉑誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞自噬和凋亡。Wang等[12]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)miR-155可以通過調(diào)節(jié)PTEN-PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路，影響阿霉素誘導(dǎo)的骨肉瘤MG-63細(xì)胞自噬。

自噬在骨肉瘤發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，如何在保證正常細(xì)胞存活的前提下誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞死亡，是miRNA 靶向調(diào)控骨肉瘤細(xì)胞自噬機(jī)制面臨的重大挑戰(zhàn)。

1.3 miRNA與骨肉瘤細(xì)胞侵襲、遷移骨肉瘤是好發(fā)于青壯年的、惡性程度高、預(yù)后差的腫瘤，因此早期預(yù)防和控制骨肉瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移是治療骨肉瘤的重點(diǎn)研究方向?；|(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMP)可以降解細(xì)胞外基質(zhì)及基膜，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；繆吳軍等[13]實(shí)驗(yàn)表明，miR-203通過調(diào)節(jié)MMP-9的表達(dá)進(jìn)而控制細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移。另外，有研究表明miR143可以靶向調(diào)控MMP-13的表達(dá)，抑制骨肉瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[14]。此外，相關(guān)功能研究表明miR-3677高表達(dá)抑制骨肉瘤細(xì)胞的侵襲和遷移[15]，與miR-29a作用趨向一致[16]。miRNA對(duì)骨肉瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)特性的靶向調(diào)節(jié)作用將會(huì)成為未來研究的熱點(diǎn)。

雖然miRNA與骨肉瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、自噬等密切相關(guān)，為骨肉瘤臨床的早期診斷、分子靶向治療、預(yù)后判定提供新思路和挑戰(zhàn)，但也必須認(rèn)識(shí)到miRNA與骨肉瘤的研究還面臨諸多困難。首先，還有大量與骨肉瘤相關(guān)的miRNA尚未發(fā)掘；其次，miRNA與信號(hào)通路之間的反饋調(diào)控機(jī)制尚不明確。同時(shí)miRNA與骨肉瘤關(guān)系的實(shí)驗(yàn)研究中也存在較多問題，如miRNA制備過程中數(shù)量和質(zhì)量的不穩(wěn)定性以及辨別miRNA靶點(diǎn)和驗(yàn)證miRNA生物功能的復(fù)雜性等。

2 lncRNA在骨肉瘤中的研究進(jìn)展

lncRNA是長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸的ncRNA，大多數(shù)是RNA聚合酶Ⅱ的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，可分布在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中。lncRNA可以影響腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等，同時(shí)也可用作胃癌、肝癌和結(jié)腸癌等的早期診斷和預(yù)后判斷的標(biāo)志物。隨著科學(xué)技術(shù)的突飛猛進(jìn)，目前l(fā)ncRNA在骨肉瘤中的作用成為研究熱點(diǎn)。

2.1 lncRNA與骨肉瘤細(xì)胞增殖、凋亡在骨肉瘤組織中，表達(dá)上調(diào)的lncRNA有三十余種，主要包括lncRNA MALAT1、SNHG1、TUG1、DANCER、ATB、HOTAIR、UCA1、SOX4、CATT2、H19、NTT-AS1等；表達(dá)下調(diào)的lncRNA有十余種，主要包括lncRNA P21、CAS5、LINC-00629、MEG3、NBR2、NKILA等[17]。DANCR可誘導(dǎo)骨肉瘤中miR-335-5p和miR-1972促進(jìn)ROCK1介導(dǎo)的細(xì)胞增殖和凋亡[18]。Huang等[19]發(fā)現(xiàn)lncRNA BE503655在骨肉瘤細(xì)胞中表達(dá)水平升高，而沉默lncRNA BE503655表達(dá)會(huì)抑制骨肉瘤細(xì)胞系增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。同時(shí)發(fā)現(xiàn)Wnt/β-catenin信號(hào)通路發(fā)生差異表達(dá)，因此猜測(cè)lncRNA BE503655可能通過調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路進(jìn)而促進(jìn)骨肉瘤的細(xì)胞增殖。此外，lncRNA可以改變miRNA的活性，進(jìn)而促進(jìn)骨肉瘤的發(fā)生、發(fā)展，如通過lncRNA TUG1-miR153、lncRNAXist-miR 320b-RAP2B、lncRNA ATB-miR 200-ZEB1/ZEB2等調(diào)控骨腫瘤細(xì)胞的增殖[20]。

骨肉瘤細(xì)胞中并不是所有的lncRNA表達(dá)水平均升高，Yang等[21]發(fā)現(xiàn)骨肉瘤細(xì)胞中l(wèi)ncRNA NEF表達(dá)下調(diào)，miR21表達(dá)水平增高，而過表達(dá)lncRNA NEF后，miR21表達(dá)水平隨之降低，同時(shí)骨肉瘤細(xì)胞的侵襲和遷移水平受到明顯抑制。

2.2 lncRNA與骨肉瘤細(xì)胞自噬研究表明lncRNA是調(diào)控腫瘤細(xì)胞自噬的關(guān)鍵靶點(diǎn)，其調(diào)節(jié)自噬的具體機(jī)制可以分為三類：首先，lncRNA可以充當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA(competitive endogenous RNA, ceRNA)，進(jìn)而結(jié)合miRNA以影響自噬進(jìn)程。miRNA可以在轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)節(jié)基因表達(dá)，而很多研究發(fā)現(xiàn)lncRNA上含有某些特定的miRNA結(jié)合位點(diǎn)，可以與mRNA發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，進(jìn)而影響相關(guān)miRNA的分布和靶基因表達(dá)，從而在細(xì)胞自噬中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。Zhu等[22]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)lncRNA Sox2OT-V7通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-142/miR-22促進(jìn)阿霉素誘導(dǎo)的骨肉瘤自噬。其次，lncRNA也可以順式或反式影響自噬相關(guān)基因(autophagy related genes, ATG)的表達(dá)，ATG可以調(diào)節(jié)自噬體的囊泡成核、自噬體膜的伸長(zhǎng)和自噬體完成等過程。Gu等[23]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，lncRNA DICER1-AS1可以靶向調(diào)控ATG5的表達(dá)來誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞發(fā)生自噬。此外，lncRNA還可以靶向調(diào)節(jié)AKT/mTOR信號(hào)通路進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞自噬，AKT/mTOR信號(hào)通路是調(diào)節(jié)自噬的核心通路，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展及病理演變中發(fā)揮重要作用。Unc-51樣激酶1(Unc-51 like autophagy activating kinase 1, ULK1)是引發(fā)自噬起始的關(guān)鍵分子，作為mTOR 分子的下游，mTORC1(mTOR的活化狀態(tài))使ULK1磷酸化而失活，從而起抑制自噬的作用。Sun等[24]發(fā)現(xiàn)lncRNA XIST可以海綿吸附miR-375-3p靶向AKT/mTOR信號(hào)通路，調(diào)控骨肉瘤細(xì)胞自噬。

目前，lncRNA在不同腫瘤細(xì)胞中對(duì)自噬水平的調(diào)節(jié)作用仍有較大爭(zhēng)論，而且在腫瘤發(fā)展的不同階段中，細(xì)胞自噬的水平及其對(duì)細(xì)胞的作用也不盡相同。lncRNA在骨肉瘤自噬調(diào)節(jié)中的作用機(jī)制尚未明確，與多種通路相互作用、相互聯(lián)系，形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，共同調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和死亡。關(guān)于lncRNA 在骨肉瘤細(xì)胞自噬中的機(jī)制研究，還有待進(jìn)一步探索。

2.3 lncRNA與骨肉瘤細(xì)胞侵襲、遷移的關(guān)系在骨肉瘤基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，lncRNA的差異表達(dá)也是導(dǎo)致其發(fā)生侵襲和遷移的主要因素。如曹飛等[25]應(yīng)用慢病毒空載對(duì)照(LV-NC)和慢病毒lncRNA-SRLR過表達(dá)載體(LV-over/SRLR)轉(zhuǎn)染骨肉瘤U2OS細(xì)胞，并建立細(xì)胞穩(wěn)轉(zhuǎn)株U2OS/NC和U2OS/SRLR，進(jìn)而通過qRT-PCR等技術(shù)發(fā)現(xiàn)lncRNA-SRLR可能通過作用于PLOD2，激活FAK/STAT3通路誘導(dǎo)U2OS細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。LUCAT1在甲氨喋呤耐藥的骨肉瘤細(xì)胞中特異性過表達(dá)[26]，敲低LUCAT1不僅抑制體內(nèi)外骨肉瘤細(xì)胞的甲氨喋呤抗性，同時(shí)降低藥物抗性相關(guān)基因(MDR1、MRP5、LRP1)的表達(dá)水平。此外，F(xiàn)OXC2-AS1在多柔比星耐藥的骨肉瘤中也存在異常表達(dá)[27]，OIP5-AS1在順鉑耐藥的骨肉瘤細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)[28]。因此，他們均可以作為骨肉瘤細(xì)胞耐藥性的預(yù)測(cè)因子，但還需進(jìn)一步的臨床實(shí)驗(yàn)來證實(shí)。

3 circRNA在骨肉瘤中的研究進(jìn)展

研究證實(shí)，circRNA的形成模板主要有外顯子circRNA(ecRNA)、內(nèi)含子circRNA(ciRNA)以及外顯子-內(nèi)含子circRNA(EIciRNA)三種。circRNA由許多蛋白質(zhì)編碼基因產(chǎn)生，大部分積聚在細(xì)胞質(zhì)中，但其定位或核輸出的調(diào)控機(jī)制尚不清楚，目前已發(fā)現(xiàn)32 000個(gè)circRNA[29]。越來越多的證據(jù)表明[30]，circRNA可以作為miRNA海綿，調(diào)控相關(guān)miRNA，進(jìn)而改變下游信號(hào)通路及相關(guān)因子的表達(dá)，影響腫瘤細(xì)胞自噬、增殖、凋亡等進(jìn)程。其次circRNA還具有調(diào)節(jié)RNA結(jié)合蛋白、翻譯蛋白、調(diào)控親本基因表達(dá)的作用，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)疾病及腫瘤等領(lǐng)域均積累一定的研究成果。隨著研究的不斷深入，circRNA與骨肉瘤的聯(lián)系正在被挖掘：(1)circRNA作為促癌或抑癌因子調(diào)控骨肉瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、自噬、侵襲和遷移等生物學(xué)行為，調(diào)節(jié)化療或靶向藥物的敏感性，為輔助臨床治療提供初步理論基礎(chǔ)；(2)組織或血液中circRNA的差異表達(dá)在骨肉瘤患者的早期診斷及預(yù)后評(píng)估均具有相關(guān)性，有望成為骨肉瘤潛在的生物學(xué)標(biāo)志物。

3.1 circRNA與骨肉瘤細(xì)胞增殖、凋亡的關(guān)系既往研究結(jié)果表明，circRNA在骨肉瘤細(xì)胞及組織中存在特異性及差異性的表達(dá)。盡管對(duì)circRNA 的研究正處于起步階段，但已經(jīng)成為ncRNA研究領(lǐng)域中的新方向。Gao等[31]實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，circRNA 0001721可以通過靶向調(diào)控miR-372-3p/MAPK7信號(hào)軸，抑制骨肉瘤細(xì)胞凋亡的同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞增殖。也有研究[32]發(fā)現(xiàn)，circRNA LRP6在骨肉瘤中表達(dá)量上升，通過調(diào)控KLF2和APC的表達(dá)促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞的增殖。

目前，關(guān)于circRNA在骨肉瘤細(xì)胞增殖、疾病發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮的具體生物學(xué)功能及其機(jī)制尚未明確，但隨著高通量測(cè)序技術(shù)的逐步完善，越來越多的骨肉瘤測(cè)序數(shù)據(jù)以及ncRNA的網(wǎng)絡(luò)作用關(guān)系被報(bào)道，為骨肉瘤基因治療提供新方向。

3.2 circRNA與骨肉瘤細(xì)胞自噬的關(guān)系研究證實(shí)，circRNA在細(xì)胞的增殖、分化和凋亡過程中發(fā)揮重要作用。近年關(guān)于circRNA在細(xì)胞自噬中的作用日漸受到重視。Zhou等[33]研究表明，circRNA ACR可通過調(diào)節(jié)Pink1/FAM65B 途徑抑制自噬來減弱心肌缺血/再灌注損傷。Tang等[34]發(fā)現(xiàn)circRNA hsa-circ 0000515作為miR-326海綿，可以通過上調(diào)ELK1誘導(dǎo)子宮頸癌細(xì)胞自噬進(jìn)而促進(jìn)其進(jìn)展。Jiang等[35]查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，circRNA作為miRNA海綿，可以通過誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞自噬影響其發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。Meng等[36]發(fā)現(xiàn)circRNA ciRS-7通過充當(dāng)miR-1299海綿靶向EGFR信號(hào)抑制食管鱗狀癌細(xì)胞自噬。目前，circRNA在骨肉瘤中的研究還處于初級(jí)階段，分析circRNA作為miRNA海綿，吸附miRNA進(jìn)而影響骨肉瘤細(xì)胞的自噬。

3.3 circRNA與骨肉瘤細(xì)胞侵襲、遷移的關(guān)系Liu等[37]研究發(fā)現(xiàn)骨肉瘤細(xì)胞中有252種差異表達(dá)的circRNA，其中有71種表達(dá)上調(diào)，181種表達(dá)下調(diào)，應(yīng)用qPCR檢測(cè)進(jìn)一步驗(yàn)證了表達(dá)上調(diào)的6種circRNA(102049、103309、103801、101113、102485、100241)和下調(diào)的6種circRNA (104692、104892、102678、103110、100258、104980)，證實(shí)他們均可以參與骨肉瘤細(xì)胞的侵襲、遷移。

Deng等[38]發(fā)現(xiàn)has circ 009910作為miR-449a的分子海綿，調(diào)節(jié)JAK1/STAT3信號(hào)通路及骨肉瘤細(xì)胞的侵襲和遷移。Jin等[39]發(fā)現(xiàn)circRNA 0016347在骨肉瘤的增殖、遷移及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，能有效促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞的侵襲和遷移。Kaplan-Maier分析顯示circRNA HIPK3低表達(dá)與骨肉瘤患者的總生存率和預(yù)后較差相關(guān)，進(jìn)一步研究表明HIPK3過表達(dá)顯著抑制細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[40]。

circRNA結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、豐度高、有一定的組織特異性和疾病特異性，有望成為臨床診斷的生物學(xué)標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，但目前均為體外研究，結(jié)果還需要在體內(nèi)驗(yàn)證。

4 小結(jié)

越來越多的研究表明，ncRNA在骨肉瘤的發(fā)生、發(fā)展、診斷、治療中具有重要意義。然而，對(duì)于ncRNA在骨肉瘤中的作用研究尚處于探索階段，許多ncRNA的結(jié)構(gòu)、功能及作用靶點(diǎn)尚不明確；深入分析骨肉瘤中ncRNA的表達(dá)變化以及相互作用機(jī)制，可以為骨肉瘤的診療提供新的突破。目前，將ncRNA應(yīng)用于骨肉瘤患者的臨床治療仍面臨較多困難，但隨著對(duì)ncRNA在骨肉瘤中作用機(jī)制的分析，將為骨肉瘤的臨床治療提供新靶點(diǎn)。