中醫(yī)藥調(diào)控“APP代謝途徑”治療阿爾茨海默病的研究進展*

連韻卓 ，張琳琳 ，程汝珍 ，孫偉明 ，徐家淳 ，王凱

（1.天津中醫(yī)藥大學，天津 301617；2.天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，天津 300250）

阿爾茨海默?。ˋD）又稱老年性癡呆，是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以學習記憶、嚴重的行為和認知功能障礙為主要特點?！?018年全球阿爾茨海默病報告》（World Alzheimer Report 2018）數(shù)據(jù)顯示全世界有5 000萬人患有癡呆癥，并且每3秒鐘就會出現(xiàn)一例新的癡呆病例[1]。AD的標志性病理特性是腦內(nèi)老年斑的產(chǎn)生，而沉積的β淀粉樣蛋白（β-amyloid peptide Aβ）則是老年斑的主要成分[2]，它源于淀粉樣前體蛋白APP的異常代謝[3]，作為AD發(fā)病過程中的啟動因素而起核心作用[4]。

APP是一種古老而又高度保守的跨膜蛋白，主要有非淀粉樣和淀粉樣兩種代謝途徑。研究發(fā)現(xiàn)，促進APP非淀粉樣途徑和抑制APP淀粉樣途徑，均可達到減少Aβ生成和沉積的目的，這對于改善AD導致的相關癥狀具有重要意義[5]。α-分泌酶和β-分泌酶對APP進行競爭性的首次剪切，可分別介導非淀粉樣途徑和淀粉樣代謝途徑[6]。中藥可以通過調(diào)控APP代謝途徑中不同分泌酶及相關因子的表達量從而實現(xiàn)改善AD的作用，文章對近年來的相關研究做一綜述。

1 促進APP非淀粉樣代謝途徑

非淀粉樣途徑中，APP經(jīng)α-分泌酶剪切后生成可溶性的APP片段（sAPPα）[6]。研究顯示，增加α-分泌酶表達可以增加sAPPα從神經(jīng)元質(zhì)膜上脫落[7]，而sAPPα可以促進神經(jīng)干細胞的增殖[8]，并且有特異性的保護神經(jīng)元免受Aβ毒性侵害的作用。α-分泌酶是一種膜結(jié)合蛋白水解酶，主要由金屬蛋白酶解離素（ADAM）家族中 ADAM9、ADAM10、ADAM17和ADAM19組成，其中ADAM10是神經(jīng)元中占主導地位，它具有α分泌酶的生物學功能[9-10]。郭威等[11]研究發(fā)現(xiàn)中藥女貞子主要成分齊墩果酸可通過增加側(cè)腦室注射Aβ25-35的AD大鼠模型海馬區(qū)ADAM10，sAPPα的表達量，實現(xiàn)神經(jīng)元保護的作用。白藜蘆醇是一種天然的植物抗毒素，廣泛存在于葡萄、虎杖、花生、桑葚、決明子等植物中。Mohan Sathya等[12]研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可明顯降低Aβ的生成，其機制可能是通過激活ADAM10的轉(zhuǎn)錄表達，從而提高α-分泌酶的生成。姚柏春等[13]在研究中發(fā)現(xiàn)絞股藍皂甙GPM可通過增加SDAT小鼠腦組織中sAPPα的表達量同時減少Aβ42表達量，從而改善該小鼠的學習記憶能力。

2 抑制APP淀粉樣代謝途徑

2.1 促進SORL1生成 SORLA（帶有A型重復序列的蛋白質(zhì)相關受體）是一種多功能的1型膜受體，是液泡蛋白分選10蛋白（VPS10p）家族的成員，亦是APP的功能分類受體，在神經(jīng)退行性疾病和精神疾病中發(fā)揮重要作用。SORL1基因編碼SORLA受體，其基因中的幾個單核苷酸多態(tài)性與AD的遺傳有關[14]。SORL1蛋白可以使APP保存在高爾基體中，進而抑制APP淀粉樣途徑代謝，從而減少Aβ產(chǎn)生[15]。已有研究發(fā)現(xiàn)，SORL1表達降低不僅可導致Aβ生成增多[16]，還可以直接損害腦細胞結(jié)構(gòu)和功能導致Aβ的清除能力下降間接導致Aβ沉積[17-19]。二苯乙烯苷（TSG）是中藥何首烏的主要水溶性成分，楊曉穎等[20]發(fā)現(xiàn)二苯乙烯苷（TSG）可通過APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默病模型小鼠腦內(nèi)APP及分SORL1 mRNA表達，從而促進SORL1的生成，抑制APP的淀粉樣途徑代謝，發(fā)揮減少神經(jīng)元細胞凋亡，改善AD患者學習記憶能力的作用。

2.2 下調(diào)β-分泌酶（BACE1）表達量 在淀粉樣途徑中，APP首先由BACE1切割生成Aβ的N末端和C-端殘基C99，隨后C99被γ-分泌酶切割形成Aβ[21]。另有研究顯示Aβ的沉積也可以提高神經(jīng)元中BACE1的水平[22-23]，從而進一步增加Aβ生成，這一惡性循環(huán)會加重神經(jīng)元凋亡，引發(fā)AD。王豫君等[24]研究發(fā)現(xiàn)燈盞細辛的藥理活性成分燈盞乙素（Scu）能通過降低β-分泌酶的活性，阻止APP向淀粉樣途徑代謝生成Aβ，從而減輕Aβ沉積所帶來的學習記憶能力損害。朱文娟等[25]發(fā)現(xiàn)經(jīng)貓爪草提取物鉤藤堿可以通過減少SAMP8小鼠腦內(nèi)APP、BACE1及Aβ的含量，從而改善SAMP8小鼠的學習記憶能力。陳煒等[26]發(fā)現(xiàn)溫脾通絡開竅方能夠改善老年性癡呆模型大鼠的學習記憶能力，其作用機制可能是通過降低BACE1的活性，抑制Aβ的生成，保護神經(jīng)元。付文君等[27]發(fā)現(xiàn)通絡醒腦泡騰片對多種癡呆模型鼠具有良好的療效，進一步采用可自主分泌過量Aβ的SH-SY5Y-APP轉(zhuǎn)基因細胞為模型，研究其機制表明通絡醒腦泡騰片含藥血清可通過降低SH-SY5Y-APP細胞中BACE1基因、蛋白水平、活性的表達抑制Aβ的生成。

2.3 下調(diào)γ-分泌酶表達量 在淀粉樣途徑，γ-分泌酶作用于產(chǎn)生Aβ的最終切割過程。γ-分泌酶是一種天冬氨酰蛋白酶，它對C99進行多個位點的切割[28]，生成長短不一的Aβ。在AD患者腦組織中分離到長度39～43個氨基酸不等的Aβ，其中Aβ42是主要形式，毒性最強，并且易聚集生成不溶性纖維進一步生成老年斑[29-30]。有研究顯示γ-分泌酶是調(diào)節(jié)Aβ42/Aβ40比例的關鍵酶[31]，提高γ-分泌酶的活性引起Aβ42/Aβ40比值的增加[32]。因此有效下調(diào)γ-分泌酶的表達量是減少Aβ沉積的有效途徑。劉芳等[33]發(fā)現(xiàn)刺五加皂苷能夠抑制胚鼠皮層神經(jīng)細胞的內(nèi)源性γ-內(nèi)切酶的活性，進而減少Aβ生成。楊文育等[34]發(fā)現(xiàn)清心開竅方能夠減少APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)GSK3α和APP的表達及Aβ的含量，并減少小鼠腦內(nèi)皮質(zhì)及海馬區(qū)的老年斑數(shù)量。同時研究也證實活化的GSK3α可以增加γ分泌酶的活性[35]，提示清心開竅方可能通過減少GSK3α間接抑制γ分泌酶，使Aβ生成減少。

3 小結(jié)與展望

AD病理機制非常復雜，與遺傳和性別等多方面因素有關。目前流行的假說有Aβ級聯(lián)反應、tau蛋白過度磷酸化、膽堿能系統(tǒng)損傷、炎性反應、氧化應激等。假說中的不同機制也有可能相互聯(lián)系，交錯作用加速AD發(fā)病進程。遺憾的是AD發(fā)病的根本原因以及公認的有效治療手段仍然無法確定。

在過去的20年中，通過調(diào)控APP代謝途徑來減少Aβ生成一直是研究AD的焦點，由于不同途徑中多種因子常相互作用影響與中藥多靶向的特點不謀而合，可能使其在治療AD這類復雜疾病中展現(xiàn)出特有的優(yōu)勢。通過以上綜述可見，中醫(yī)藥能通過調(diào)控APP代謝途徑中的不同因子來阻止Aβ生成，從而改善AD學習記憶能力減退，并取得一定的成效。但上述研究的關注點一直停留在Aβ沉積已經(jīng)導致AD出現(xiàn)學習記憶能力減退的癥狀后中醫(yī)藥減緩其病程的作用，然而最新研究表明Aβ可能在AD臨床表現(xiàn)出現(xiàn)之前很長時間就已形成，往往當相關癥狀被察覺的時候，神經(jīng)元已經(jīng)產(chǎn)生了不可逆轉(zhuǎn)的損傷。如若我們能夠結(jié)合“未病先防”的中醫(yī)治未病思想，將干預的時間點提前至AD臨床前的“沉默”階段，或許能夠更有效的降低發(fā)病率，甚至阻斷AD臨床階段的發(fā)生，為治愈AD帶來無限可能。