炎癥性腸病臨床研究現(xiàn)狀及進展

柳慧 張玉潔 吳開春

炎癥性腸病(IBD)是一種病因尚不明確的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，有終生復發(fā)傾向，主要包括潰瘍性結腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。近年來，隨著IBD發(fā)病率的不斷上升，國內外學者越來越關注IBD相關的診斷方法、治療策略、老年群體、并發(fā)癥等問題，開展了一系列相關臨床研究，取得了許多具有重大意義的結果。本文主要對IBD的臨床研究現(xiàn)狀及進展進行綜述。

一、IBD的臨床研究注冊現(xiàn)狀

在IBD研究領域逐漸成為熱點的背景下，截至2021年1月11日，全球登記的IBD相關臨床試驗已超過4 000項，其中我國登記的IBD相關臨床試驗共有264項。對年齡≤18歲患者的研究占23.7%，可見對兒童IBD研究的重視程度已日益增加。目前已完成的臨床試驗超過2 000項，而仍處于研究階段的臨床試驗約占55%(數(shù)據(jù)來源于Clinicaltrials.gov)。

自2005年中國臨床試驗注冊中心建立以來，我國越來越多的臨床研究在此平臺進行注冊，為廣大醫(yī)務工作者提供了可靠的臨床試驗證據(jù)。截至目前，共有138項與IBD相關的臨床研究在此中心完成注冊，其中約86.5%與治療相關，中藥治療相關的臨床研究約占31.3%，說明中藥在IBD治療中可能具有巨大潛力。

二、IBD臨床研究新進展

1.IBD的流行病學

近幾十年來，隨著工業(yè)化和城市化的不斷推進及診斷水平的不斷提高，IBD發(fā)病率逐年上升，目前已成為全球性疾病，全世界約有390萬女性和300萬男性患有IBD。既往研究表明，西方發(fā)達國家的IBD發(fā)病率趨于平穩(wěn)，但拉丁美洲和亞洲等地區(qū)的IBD發(fā)病率呈逐步上升趨勢，但總體患病率仍低于西方國家。這將給衛(wèi)生保健系統(tǒng)和世界經濟帶來越來越重的負擔[1-5]。

2.IBD的診斷與評估

IBD尚無診斷金標準，其診斷主要是結合臨床癥狀和相關檢查結果，在排除感染性和其他非感染性腸炎的基礎上作出綜合性分析。其中內鏡檢查對疾病的診斷、評估有重要作用，但因具有侵入性、高成本和低接受度的缺點可能會阻礙其在臨床實踐中廣泛開展。因此對于非侵入性診斷方法的發(fā)掘和應用受到越來越多關注。

通過比較糞便鈣衛(wèi)蛋白(FC)、乳鐵蛋白、多形核白細胞彈性蛋白酶、S100A12和嗜酸性粒細胞衍生的神經毒素5種糞便標志物與內鏡評估UC發(fā)現(xiàn)，這些糞便標志物可用于預測內鏡下活動的UC[6]。通過分析緩解期UC患者FC水平與內鏡評分和組織學活動的關系發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)C≥170 μg/g和≥135 μg/g時可分別預測內鏡和組織學活動[7]。

近年來，正電子發(fā)射斷層掃描(PET)-CT和PET-MR已被證明可用于評估UC的疾病活動性[8-9]。一項驗證18F-FDG PET-MR評估UC疾病活動性的研究發(fā)現(xiàn)，18F-脫氧葡萄糖(18F-FDG)PET-MR能夠預測疾病活動度，與內鏡具有相當?shù)脑\斷性能，且在區(qū)分輕度和中重度UC方面優(yōu)于糞便標志物。然而，由于具有造影劑會沉積于大腦、成本較高、有輻射暴露等缺點，其在臨床上的應用受到一定限制[6]。

3.IBD的治療

研究發(fā)現(xiàn)，使用英夫利西單抗(IFX)治療沒有如預期那樣顯著降低IBD患者的住院率和腸道手術率，但這并不能說明IFX本身治療效果不佳，可能是由臨床上對IFX的合理使用經驗不足導致[10]。Meta分析結果顯示，聯(lián)合使用質子泵抑制劑可顯著降低行IFX治療的IBD患者第30周和第54周的臨床緩解率[11]。

給予中-重度UC患者皮下注射維得利珠單抗(VDZ)維持治療的研究發(fā)現(xiàn)，每2周皮下注射108 mg組和每8周靜脈注射300 mg組患者在第52周時的臨床緩解率和內鏡改善情況相當，且在安全性相似。因此，對于不適合使用靜脈注射的患者，可采用更加方便的、易于接受的皮下注射方式[12]。

既往研究顯示，烏司奴單抗(UST)對中-重度CD患者的誘導緩解及維持治療有較好療效[13-14]，目前國內UST已獲批用于治療CD。近期發(fā)表的一項多中心回顧性研究表明，UST可作為合并肛周病變的難治性CD的潛在治療方法，期待進一步前瞻性研究提供更多證據(jù)[15]。也有研究顯示，UST可用于中-重度UC患者的誘導和維持緩解治療[16]。

研究發(fā)現(xiàn)，在升級為生物制劑治療的IBD患者中，繼續(xù)使用或停用5-氨基水楊酸(5-ASA)類藥物與臨床緩解、臨床應答、生化應答、黏膜愈合、不良事件(住院、手術、死亡等)增加無關[17-19]。關于治療中-重度UC的臨床實踐指南建議對此類患者停用5-ASA[20]。盡管在許多患者中停用5-ASA安全可行，但仍需根據(jù)個體化因素綜合決定。

TOUCHSTONE試驗發(fā)現(xiàn)，鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受體調節(jié)劑如奧扎尼莫(Ozanimod)對于中-重度UC患者的臨床、內鏡和組織學緩解方面顯著高于安慰劑對照組，但其長期有效性及安全性需要進一步大樣本研究探討[21]。應用奧扎尼莫(1.0 mg/d)治療中-重度CD患者12周的Ⅱ期、多中心臨床試驗發(fā)現(xiàn)，患者的內鏡下表現(xiàn)、組織學和臨床癥狀方面均有所改善，且對既往未接受過生物制劑治療的患者效果更好，目前Ⅲ期安慰劑對照試驗已經啟動[22]。

4.IBD與精神心理問題

既往研究表明，與普通人群相比，情緒障礙(尤其是焦慮和抑郁)在IBD患者中更為普遍，精神心理問題和IBD之間的聯(lián)系是復合、雙向的。一項來自美國退伍軍人IBD患者的研究顯示，從2001年到2015年IBD患者精神心理問題的患病率增加了約3倍，而發(fā)病率(尤其是抑郁癥)似乎在下降[23]。一項基于人群的巢式病例對照研究表明，與無抑郁癥者相比，有胃腸道癥狀的抑郁癥患者在后期被診斷為IBD的風險增加[24]。合并焦慮和抑郁的IBD患者未來出現(xiàn)疾病活動和需要升級治療的風險較無心理問題的患者增加了2倍。

抗炎藥物可能有抗抑郁和焦慮的作用，反過來，抗抑郁和焦慮治療可能在控制炎癥方面有一定影響?？挂钟羲幬飳BD患者可能有改善功能性腸道癥狀、減輕相關慢性疼痛、提高睡眠質量、改善疾病活動等潛在益處[25]。盡管抗抑郁藥物似乎是安全有效的，迄今為止在IBD患者中尚無重大不良事件報道，但仍需要多中心、大樣本的臨床研究來證明其有效性和安全性。

5.IBD與新型冠狀病毒肺炎

IBD患者可能需要長期生物制劑或免疫抑制劑治療，并定期進行內鏡檢查，因此相較于普通患者，IBD患者往往會更加擔心患新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)。對意大利、法國、北加利福尼亞州等地區(qū)的隊列研究數(shù)據(jù)匯總表明，IBD患者并不會有更高的感染新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)或發(fā)展為COVID-19的風險，其患病率與普通人群相當[26-29]。IBD患者發(fā)生COVID-19的危險因素包括老年人、多種合并疾病、靜脈使用激素等[30]。

SARS-CoV-2的特點及其傳播方式使內鏡檢查成為一種潛在的感染途徑，因此在對IBD患者進行診斷性或治療性內鏡檢查之前，應考慮相關的風險和益處。COVID-19大流行期間，在排除COVID-19和其他感染后，有以下4種情況可考慮行內鏡檢查：(1)疑似中-重度IBD；(2)UC重度急性發(fā)作；(3)出現(xiàn)亞急性梗阻的IBD患者；(4)IBD合并原發(fā)性硬化性膽管炎患者黃疸加重。其余情況均可推遲內鏡檢查。在COVID-19大流行后，仍需制定合理的內鏡檢查計劃[31]。

在COVID-19患者中，TNF-α的血漿濃度與健康對照組相比顯著升高，尤其是病情更嚴重的患者[32]。使用抗TNF-α治療不僅可維持IBD緩解，也可能延緩COVID-19的臨床進程[28]。然而，基于美國退伍軍人數(shù)據(jù)庫的相關研究發(fā)現(xiàn)，在COVID-19大流行開始后，輸注型生物制劑用藥依從性明顯降低，約1/4患者輸注時間間隔延長，可能導致疾病活動風險增大以及隨后對激素的需求增加，進而增加感染SARS-CoV-2或發(fā)展成為COVID-19的風險[33]。因此，IBD患者應在保持預防措施的同時繼續(xù)進行生物制劑治療[34]。

目前研發(fā)的COVID-19疫苗可分為5類：滅活疫苗、重組蛋白疫苗、腺病毒載體疫苗、減毒流感病毒載體疫苗、核酸疫苗。盡管COVID-19疫苗的臨床試驗人群中不包括IBD患者，但大多數(shù)專家認為滅活疫苗、mRNA疫苗對接受免疫抑制劑或生物制劑治療的IBD患者是安全的，為預防的主要方式，不建議免疫力低下者接種活疫苗[35]。

6.老年群體IBD

隨著世界人口結構的改變，IBD患者人群逐漸老齡化。流行病學研究顯示，在北美和亞洲，約15%的IBD患者診斷年齡在60歲以上[36]，老年群體的發(fā)病率約為4～8/10萬人。一項基于香港人群的隊列研究發(fā)現(xiàn)，從1986年到2015年，香港老年IBD的發(fā)病率增加了近9倍。老年患者表現(xiàn)出稍輕或類似于年輕人的臨床癥狀，老年CD患者出現(xiàn)狹窄的可能性更大，但肛周受累較少。有研究表明，老年患者接受生物制劑治療出現(xiàn)治療失敗、合并感染的機率更高，但仍缺乏大規(guī)模的前瞻性研究[37-39]。一項基于瑞典人群的隊列研究發(fā)現(xiàn)，老年發(fā)病IBD患者的死亡率呈上升趨勢[40]。由于老年患者常伴發(fā)其他基礎疾病，對于老年IBD患者的治療應是多學科的，需要進行個體化的全面評估，制定安全有效的治療策略。

7.IBD與性別

IBD與大多數(shù)慢性免疫性疾病一樣，在發(fā)病和病程進展中有一定性別差異。既往研究表明，UC的發(fā)病率在男性中較女性高，臨床癥狀更嚴重，更容易患結直腸癌。CD女性患者的臨床癥狀較男性患者往往更嚴重，致殘程度更高[41-43]。女性性激素(尤其是雌激素)可能會影響免疫系統(tǒng)，這可能與女性IBD的發(fā)展和臨床癥狀惡化相關；此外，口服避孕藥物可使遺傳易感個體發(fā)生IBD的風險增加，同時IBD癥狀在女性患者的生理期前后更重[44]。

對于有妊娠意愿的女性患者，應在達到臨床緩解3～6個月后再妊娠，疾病活動期妊娠的IBD患者比緩解期妊娠者更易出現(xiàn)疾病活動復發(fā)及不良妊娠后果。多項研究表明，腸外表現(xiàn)(尤其是風濕病和缺鐵性貧血)在IBD女性患者中更常見。因此，在為IBD患者制定相關治療方案時，應考慮到性別因素[43]。

8.IBD與其他疾病

(1)心血管疾?。貉芯勘砻?，IBD患者的動脈粥樣硬化性心血管疾病(冠心病、心肌梗死等)風險增加，尤其是第一年診斷、處于活動期的IBD患者，其風險顯著增加[45]。一項基于法國人群的全國性IBD隊列研究表明，與未行抗TNF-α治療的患者比較，接受抗TNF-α治療的男性CD患者發(fā)生急性動脈事件的風險明顯降低[46]。

(2)腸易激綜合征(IBS)：約1/3的緩解期IBD患者出現(xiàn)IBS相關癥狀。即使在內鏡或組織學緩解的IBD患者中，仍約有1/4的患者出現(xiàn)IBS[47]。

(3)結直腸癌：一項對丹麥和瑞典UC人群的隊列研究發(fā)現(xiàn)，與普通人群相比，UC患者患結直腸癌的風險增加約60%，晚期結直腸癌患病率及結直腸癌死亡率風險增加[48]。研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者發(fā)展為結直腸癌的危險因素包括：病變廣泛、狹窄、原發(fā)性硬化性膽管炎、炎性息肉、結直腸癌家族史、結腸部分切除史、輕度不典型增生等；可能的保護性因素包括：結腸鏡檢查、5-ASA和硫嘌呤藥物使用、吸煙等[48-49]。

三、不足與展望

目前，國內外IBD相關的臨床研究眾多，對IBD的診斷和治療有巨大推動作用。但我國制定的相關指南與共識多是參考國外研究結果，缺乏國內循證醫(yī)學證據(jù)。我國相關研究成果較少，證據(jù)說服力較弱，結果可信度較小，普遍適用性較差，這可能是由多方面的因素導致：第一，目前注冊的臨床研究中我國研究所占比例較小，我國IBD相關的研究隊列相對缺乏；第二，我國的臨床研究大多為在三甲醫(yī)院進行的單中心臨床研究，基層醫(yī)院以基于全國多中心的研究數(shù)據(jù)較少；第三，我國進行的大多數(shù)臨床研究的創(chuàng)新性不夠；第四，我國很多中心由醫(yī)生自主申辦的科研項目相對不規(guī)范，且缺乏全國統(tǒng)一機構對臨床研究的質控監(jiān)察。

IBD臨床研究任重道遠，但在國內外學者的不懈努力下，IBD相關臨床研究正在廣泛開展，未來一定會取得更多的研究成果，為IBD患者的個體化診治帶來新的希望。同時，隨著國內學者對IBD重視程度的不斷增加，對IBD的理解更加深刻，期待在不久的將來能夠涌現(xiàn)更多高質量的研究成果，為全球IBD研究貢獻更多的力量。