甲狀腺激素與腎臟病理生理在腎臟疾病中的作用

黃鈺

甲狀腺激素(TH)可促進(jìn)腎臟的生長(zhǎng)發(fā)育，同時(shí)在調(diào)節(jié)腎血流、腎臟濾過(guò)功能、腎臟分泌功能及腎臟維持水電解質(zhì)平衡等過(guò)程中起著重要作用。腎臟疾病也可導(dǎo)致TH水平出現(xiàn)不同程度的變化。深入了解TH水平變化在腎臟疾病中的發(fā)生機(jī)制可為疾病的治療提供理論依據(jù)。本文對(duì)TH與腎臟病理生理及在腎臟疾病中的作用進(jìn)行綜述。

一、TH的合成、分泌及代謝

1.TH的合成、分泌

TH在甲狀腺濾泡內(nèi)合成，受促甲狀腺激素(TSH)的調(diào)控。TH合成后由濾泡細(xì)胞將三碘甲腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)分泌入血，分別約占分泌總量的7%和93%。血液中的TH幾乎全部與血漿中的蛋白結(jié)合而進(jìn)行運(yùn)輸，其中包括甲狀腺素結(jié)合球蛋白(TBG)、甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(TTR)和白蛋白。TH與蛋白的結(jié)合在血液循環(huán)中形成TH的流動(dòng)庫(kù)，可對(duì)甲狀腺分泌活動(dòng)的急劇變化起到緩沖作用，從而使結(jié)合型與游離型TH之間維持動(dòng)態(tài)平衡，同時(shí)防止TH通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜而被腎小球?yàn)V過(guò)，避免從尿液中過(guò)快丟失[1]。

2.TH的代謝

TH的降解部位為腎臟、肝臟等，其主要降解方式為脫碘。T4在外周組織脫碘占80%，其中的45%外環(huán)脫碘形成T3，另外的55%內(nèi)環(huán)脫碘形成反T3(rT3)。T4脫碘的結(jié)果由機(jī)體的狀態(tài)決定，當(dāng)TH的需要量增加時(shí)(如在寒冷環(huán)境下)，T4脫碘轉(zhuǎn)化為T(mén)3多于rT3，而當(dāng)在應(yīng)激、饑餓、肝臟疾病、腎功能衰竭等情況下，T4轉(zhuǎn)化為rT3的比例增加。T4的外周脫碘生成血液中80%的T3。約15%的T4與T3在與肝內(nèi)葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合后滅活，并經(jīng)膽汁排出，絕大部分在小腸內(nèi)被細(xì)菌降解，由腸道排出；5%的T4與T3在肝臟和腎臟內(nèi)脫去氨基和羧基，分別形成四碘甲狀腺乙酸和三碘甲狀腺乙酸等隨尿排泄[1]。

二、TH與腎臟生理功能

1.TH對(duì)腎臟生長(zhǎng)發(fā)育的影響

TH幾乎作用于機(jī)體的所有組織，從多個(gè)方面調(diào)節(jié)機(jī)體的代謝和生長(zhǎng)，是維持機(jī)體功能活動(dòng)的基礎(chǔ)性激素。在腎臟TH可促進(jìn)腎臟的生長(zhǎng)發(fā)育，對(duì)胚胎期腎臟結(jié)構(gòu)的分化起到重要促進(jìn)作用。Kumar等[2]研究發(fā)現(xiàn)，患先天性甲狀腺功能減退(簡(jiǎn)稱(chēng)甲減)的兒童腎臟重量下降，腎臟和泌尿系統(tǒng)異常的發(fā)生率較高，包括腎臟發(fā)育異常、腎缺如、異位腎、腎盂積水、后尿道瓣膜和尿道下裂，進(jìn)一步說(shuō)明了TH的這一作用。

既往的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TH影響大鼠生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程和成年大鼠腎臟的大小及重量，同時(shí)對(duì)腎臟皮質(zhì)和外髓段腎小管也產(chǎn)生影響，尤其是近端小管、遠(yuǎn)曲小管和髓袢升支粗段[3]。在新生大鼠中，甲減會(huì)使腎臟重量和體積減小，縮短腎小管直徑和長(zhǎng)度，在一定程度使腎小球體積縮小[4]。然而，經(jīng)過(guò)TH替代治療后這些改變可恢復(fù)。甲狀腺功能亢進(jìn)(簡(jiǎn)稱(chēng)甲亢)時(shí)，腎臟與軀體的體積比增加；而甲減時(shí)，該比值縮小[5]。在高甲狀腺素水平動(dòng)物中，腎臟與體重的比率可增加30%[6]。但當(dāng)嚴(yán)重甲亢時(shí)，增加的基礎(chǔ)代謝率可導(dǎo)致蛋白質(zhì)降解及腎臟萎縮。

TH對(duì)腎臟體積變化影響的具體機(jī)制尚不清楚，Kobori等[7]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在高甲狀腺水平大鼠中發(fā)現(xiàn)的腎臟肥大可被氯沙坦阻斷，而尼卡地平則沒(méi)有此作用，說(shuō)明TH直接激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)可能是除血流動(dòng)力學(xué)以外的另一影響腎臟大小的因素。TH對(duì)腎小管功能的發(fā)育也起到重要作用。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TH可影響鈉-磷(Na+-Pi)協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體的成熟、活性和密度，增加Na+-H+交換體和鈉-鉀-腺嘌呤核苷三磷酸(Na+-K+-ATP)酶活性[8]。由上述可知，TH在腎臟生長(zhǎng)發(fā)育的各個(gè)方面均不可或缺。

2.TH與腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)

腎臟是對(duì)TH進(jìn)行代謝和清除的器官，同時(shí)甲狀腺功能障礙會(huì)引起腎功能的顯著變化，尤其影響GFR。甲減時(shí)GFR可下降，血清肌酐升高，相反，甲亢時(shí)GFR上升，血清肌酐降低[9-10]。TH對(duì)GFR的影響可分為間接作用和直接作用，甲亢時(shí)心臟搏出量增加，腎臟血流量增加，GFR可增加18%～25%[11]。此外，甲亢可提高一氧化氮合成酶(NOS)合成一氧化氮的能力，導(dǎo)致腎臟內(nèi)血管舒張，腎小球血流量增加，GFR升高[12]。另外，甲亢時(shí)腎皮質(zhì)區(qū)β能腎上腺素激素受體上調(diào)，RAAS興奮性增強(qiáng)[13]；T3使腎素基因的表達(dá)增加；TH使血漿腎素、血管緊張素Ⅱ及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的水平提高[14]，上述多種機(jī)制使RAAS的活性增強(qiáng)，從而擴(kuò)張腎小球入球小動(dòng)脈和收縮出球小動(dòng)脈，造成腎小球內(nèi)壓增高，GFR增加。甲減時(shí)心臟搏出量減少，導(dǎo)致腎血流量減少，腎臟血管舒張因子表達(dá)減少[15]；腎皮質(zhì)β腎上腺素受體減少，血漿腎素、血管緊張素水平減低，RAAS活性降低等均導(dǎo)致腎臟GFR減低。有研究結(jié)果表明，55%以上的甲減患者伴有不同程度的腎臟GFR降低[11]。另外，甲減還可使腎小球的結(jié)構(gòu)出現(xiàn)病理性改變，如腎小球的基膜增厚及系膜基質(zhì)增寬，該病理改變也可能使腎臟的血流量進(jìn)一步減少[16]，從而導(dǎo)致GFR降低，血清肌酐上升。

3.TH對(duì)水、電解質(zhì)及酸堿平衡的影響

腎臟主要通過(guò)改變尿液的濃縮和稀釋程度對(duì)水進(jìn)行調(diào)節(jié)，通過(guò)改變腎小球的濾過(guò)及腎小管的吸收調(diào)節(jié)電解質(zhì)的平衡，而TH可通過(guò)影響上述機(jī)制來(lái)改變腎臟對(duì)水電解質(zhì)及酸堿平衡的調(diào)節(jié)。甲減與動(dòng)物和人類(lèi)的尿液濃縮功能受損有關(guān)。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在甲減大鼠中，近端小管中氯化鈉的重吸收減少，這與腎皮質(zhì)中能增強(qiáng)近端小管鈉重吸收有關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白鈉/質(zhì)子交換蛋白3(NHE-3)和Na+/K+-ATP酶減少有關(guān)；此外，大鼠短期的甲減會(huì)削弱腎髓質(zhì)集合管對(duì)水被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的滲透驅(qū)動(dòng)力，這與髓質(zhì)鉀鈉氯協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2的顯著降低有關(guān)[17]。在這些大鼠中，中度甲減大鼠的最大尿液濃縮能力下降可被TH替代治療很快逆轉(zhuǎn)。另一方面，長(zhǎng)期甲減的大鼠由于抗利尿激素的非滲透性釋放，導(dǎo)致其在水負(fù)荷時(shí)尿的稀釋能力受損[18]，這一缺陷可通過(guò)抗利尿激素受體拮抗劑逆轉(zhuǎn)。以上均說(shuō)明TH在腎臟對(duì)水分重吸收方面產(chǎn)生影響。此外，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甲減大鼠的近端和遠(yuǎn)端腎小管碳酸氫鹽重吸收率下降[19]，說(shuō)明TH在腎臟調(diào)節(jié)酸堿平衡方面的作用不容忽視。

4.腎臟疾病對(duì)TH的影響

慢性腎臟病(CKD)導(dǎo)致TH水平異常主要是通過(guò)影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸和TH的代謝來(lái)實(shí)現(xiàn)[20]。低T3綜合征是在CKD患者中最早出現(xiàn)也是最常見(jiàn)的甲狀腺功能異常，其發(fā)生機(jī)制可能包括以下方面：(1)慢性代謝性酸中毒及炎癥因子如C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-2、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)等影響致5’-脫碘酶活性受抑，使得外周組織中的T4向T3轉(zhuǎn)化減少[21]；T4的內(nèi)環(huán)脫碘酶被激活，使得T4轉(zhuǎn)化為生理活性低的rT3增加；(2)下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能紊亂[16]；(3)腎臟對(duì)碘的清除減少，從而導(dǎo)致碘在體內(nèi)蓄積，引起碘阻斷效應(yīng)(Wolf-Chaikof效應(yīng))[16]。急性腎損傷患者可能出現(xiàn)甲狀腺功能正常的病態(tài)綜合征(NTI)，但rT3水平?jīng)]有升高[22]。

絕大部分血液循環(huán)中的總?cè)饧紫僭彼?TT3)、總甲狀腺素(TT4)與蛋白質(zhì)結(jié)合，小部分呈游離狀態(tài)，二者相互轉(zhuǎn)化，維持動(dòng)態(tài)平衡。在生理情況下，TT4代謝產(chǎn)生的TT3是體內(nèi)TT3的主要來(lái)源。在正常情況下，結(jié)合后的TT3、TT4由于分子量大，不易從腎臟濾過(guò)，但當(dāng)發(fā)生腎病綜合征時(shí)，由于腎小球基底膜機(jī)械屏障及電荷屏障受損，分子量較大的蛋白質(zhì)大量從腎臟排出。其中部分為T(mén)BG，與其所結(jié)合的TH也一起從尿液中丟失，從而導(dǎo)致血清TT3、TT4下降，這些患者發(fā)生的TH下降是繼發(fā)于大量蛋白質(zhì)從尿中丟失，而非甲狀腺本身病變?cè)斐?。甲狀腺可通過(guò)增加游離部分的TH和維持正常甲狀腺功能來(lái)補(bǔ)償這一部分丟失。然而，甲狀腺儲(chǔ)備功能低下的患者由于激素隨尿蛋白的丟失可發(fā)展為甲減。在接受TH替代治療的患者中，大量蛋白尿使TH的需求量增加以維持正常的甲狀腺功能[23]。TH水平隨大量蛋白尿的出現(xiàn)而下降，可能提示腎病綜合征患者中兩者間存在相關(guān)性，但何曉峰等[24]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腎病綜合征患者血清TH水平與24 h尿蛋白定量間并無(wú)相關(guān)性。

三、腎臟疾病合并甲減的替代治療問(wèn)題

多數(shù)腎病綜合征患者合并有不同程度的甲減[25]，不同學(xué)者對(duì)于是否需要行TH替代治療存在爭(zhēng)議，但其中大多數(shù)學(xué)者傾向于積極治療，認(rèn)為對(duì)伴有明顯甲減的腎病綜合征患者行TH替代治療有助于其病情緩解。Hareeshababu等[26]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著腎病綜合征的病情進(jìn)展，行TH替代治療成年甲減患者的左旋甲狀腺素需求量增加，同時(shí)對(duì)病情緩解有獲益。何曉峰等[24]對(duì)腎病綜合征合并甲減的替代治療進(jìn)行研究，認(rèn)為，短期內(nèi)病情能緩解的腎病綜合征患者，血清TH可隨白蛋白的回升而自行恢復(fù)，無(wú)需補(bǔ)充；對(duì)于腎病綜合征繼發(fā)的甲減，補(bǔ)充甲狀腺片的劑量應(yīng)小于原發(fā)性甲減，但是否能縮短腎病綜合征發(fā)病至緩解的病程還有待進(jìn)一步研究以證實(shí)。

CKD是一種高分解代謝狀態(tài)，CKD患者中的甲減和低T3可能是一種旨在降低疾病能量需求的適應(yīng)機(jī)制，但這一機(jī)制并未能使CKD患者的生存獲益。TH替代治療可能產(chǎn)生相反的效果，如低T3給予TH替代治療可能增加肌肉分解代謝，導(dǎo)致負(fù)氮平衡。目前，還沒(méi)有關(guān)于TH替代治療對(duì)CKD患者健康或生存影響的數(shù)據(jù)，對(duì)于哪一類(lèi)CKD患者及何時(shí)應(yīng)接受TH替代治療，臨床醫(yī)生應(yīng)平衡臨床(或)亞臨床甲減的可能表現(xiàn)和過(guò)度治療的風(fēng)險(xiǎn)再?zèng)Q定是否需要行替代治療。

TH的多種生理功能決定了其在維持機(jī)體各個(gè)器官功能平衡方面的重要性。腎臟作為T(mén)H的靶器官及代謝器官之一，當(dāng)腎臟出現(xiàn)病變時(shí)，不可避免地會(huì)出現(xiàn)不同程度的甲狀腺功能障礙。腎病綜合征時(shí)因大量蛋白尿的出現(xiàn)決定了其所引起的甲狀腺功能障礙以功能減退為主，對(duì)原發(fā)腎病綜合征患者并發(fā)的中重度甲減，目前多數(shù)學(xué)者仍主張積極行TH替代治療，但替代治療對(duì)腎病綜合征患者是否獲益仍缺乏比較確切的證據(jù)，且何種劑量的替代治療藥物對(duì)不同性別、年齡、種族的患者獲益更大、不良反應(yīng)更小仍不明確。此外，目前還沒(méi)有關(guān)于TH替代治療對(duì)CKD患者生存影響的數(shù)據(jù)，對(duì)于哪一類(lèi)CKD患者及何時(shí)應(yīng)接受TH替代治療尚不明確。這些問(wèn)題還有待于大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)解決。