腸易激綜合征與緩解期炎癥性腸病：相似與鑒別

董衛(wèi)國(guó) 張吉翔

腸易激綜合征(IBS)和炎癥性腸病(IBD)均為慢性腸道疾病，其病因和機(jī)制尚不完全清楚。隨著我們對(duì)這兩種疾病認(rèn)識(shí)的深入，發(fā)現(xiàn)二者之間有許多的共同點(diǎn)，尤其是IBS和緩解期IBD，它們?cè)诎Y狀、發(fā)病機(jī)制及治療方法等方面有相似之處，致使臨床上兩者的鑒別診斷存在難度[1-2]。IBS是功能性疾病，其治療主要以對(duì)癥治療為主；而IBD是器質(zhì)性疾病，其治療主要為控制炎癥和抑制免疫反應(yīng)。因此，及時(shí)予以準(zhǔn)確鑒別是避免IBS過(guò)度治療或IBD診斷延遲的關(guān)鍵。本文旨在分析IBS和IBD在癥狀和發(fā)病機(jī)制上的相似之處，并對(duì)如何鑒別兩者進(jìn)行探討。

一、IBS與緩解期IBD的相似性

1.臨床癥狀相似性

IBS與緩解期IBD患者均以腹痛和腹瀉為主要臨床表現(xiàn)，且兩者引起腹痛和腹瀉的原因也較為相似。有學(xué)者認(rèn)為，IBS患者的腹痛是由于結(jié)腸強(qiáng)烈收縮或管腔擴(kuò)張引起的腸壁張力增加所致，而排便或肛門(mén)排氣后疼痛可緩解[3]，IBD緩解期患者也有這種現(xiàn)象。IBD患者疼痛閾值降低，運(yùn)動(dòng)模式下(如高振幅傳送的收縮)即可使IBD患者感覺(jué)腹痛，但健康人很少在運(yùn)動(dòng)模式中出現(xiàn)疼痛。與健康對(duì)照組和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)患者相比，IBS患者的大腦邊緣系統(tǒng)反應(yīng)增強(qiáng)，內(nèi)源性疼痛抑制降低。另一項(xiàng)研究表明，如果UC緩解期患者出現(xiàn)IBS癥狀，則對(duì)直腸擴(kuò)張更敏感[4]。IBS患者腹痛的發(fā)生可能與肥大細(xì)胞數(shù)量增加有關(guān)。此外，與IBS相似，克羅恩病(CD)患者對(duì)直腸擴(kuò)張引起疼痛的大腦反應(yīng)也明顯增加。IBS和IBD引起的腹瀉與腸道運(yùn)輸加速有關(guān)。腹瀉型IBS患者的乙狀結(jié)腸和直腸轉(zhuǎn)運(yùn)速度加快較明顯，5-羥色胺3(5-HT3)受體可降低轉(zhuǎn)運(yùn)速度。UC患者腸道轉(zhuǎn)運(yùn)速度也明顯加快。IBD動(dòng)物模型中的腸黏膜損傷可增加黏膜5-HT的利用率，而5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SERT)缺失會(huì)加劇實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎腸道炎癥[5]。5-HT3RA可降低白細(xì)胞介素(IL)-1、腫瘤壞死因子(TNF)和IL-6等炎癥介質(zhì)的水平，從而改善結(jié)腸炎癥[6]。上述證據(jù)表明IBS與IBD患者腹痛和腹瀉發(fā)生的潛在機(jī)制具有一定的共性。

2.發(fā)病機(jī)制相似性

IBS與IBD的發(fā)病機(jī)制均涉及黏膜炎癥激活、腦-腸軸相互作用紊亂、腸黏膜通透性增加及腸道菌群失調(diào)等四個(gè)方面。

(1)黏膜炎癥激活：黏膜炎癥激活是導(dǎo)致IBS與IBD發(fā)生發(fā)展的主要原因。盡管IBS和IBD在結(jié)腸鏡下的表現(xiàn)存在較大差異，但組織學(xué)檢查顯示IBS腸道組織中浸潤(rùn)大量的淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞，這與IBD的組織學(xué)改變相似[7]。另外，在以腹痛和腹瀉為主要臨床表現(xiàn)的感染后IBS(PI-IBS)患者的腸黏膜組織中，T細(xì)胞數(shù)量也明顯增加。據(jù)報(bào)道，IBS患者尤其是腹瀉型IBS患者中，IL-6和IL-8(在IBD患者血清中明顯升高)等促炎性細(xì)胞因子水平也有所增加。脂多糖刺激后的IBS患者外周血單核細(xì)胞分泌更多的TNF、IL-1β和IL-6，表明IBS患者外周單核細(xì)胞受脂多糖刺激后可誘導(dǎo)先天性免疫的激活[8-9]。同時(shí)，作為由嗜中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞分泌的一種先天性免疫激活標(biāo)志物，β-防御素2水平在IBS患者腸黏膜組織中顯著上升，甚至可升高至與活動(dòng)性UC患者相當(dāng)?shù)乃絒10]。上述研究證據(jù)表明，IBS和IBD的發(fā)生發(fā)展均與黏膜炎癥激活密切相關(guān)。

(2)腦-腸軸相互作用紊亂：腦-腸軸相互作用紊亂是影響IBS和IBD發(fā)生發(fā)展的重要因素。大多數(shù)IBS患者的臨床癥狀與腦-腸相互作用紊亂相關(guān)[11-12]。有研究發(fā)現(xiàn)，分別有72%、36%和66%的IBS患者伴有焦慮、抑郁和軀體化異常。此外，有前瞻性研究表明，焦慮癥可預(yù)測(cè)IBS的發(fā)展，提示焦慮可能是IBS的病因之一[13]。一項(xiàng)動(dòng)物體內(nèi)研究表明，壓力應(yīng)激過(guò)大引起的實(shí)驗(yàn)性焦慮癥可導(dǎo)致內(nèi)臟超敏反應(yīng)，并引起腸黏膜組織中肥大細(xì)胞數(shù)量及腸黏膜通透性增加，這兩者均是IBS的重要特征。認(rèn)知行為療法、催眠和心理療法均可明顯改善IBS患者的癥狀[14]。據(jù)報(bào)道，有50%～90%的IBS患者合并有一種或多種常見(jiàn)的精神疾病，包括重度抑郁癥、廣泛性焦慮癥、社交恐懼癥、軀體化障礙或創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，但這些心理合并癥通常并不嚴(yán)重[15]。IBD的發(fā)生發(fā)展也與腦-腸軸相互作用紊亂相關(guān)[16-17]。慢性應(yīng)激會(huì)增加UC復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，而缺水應(yīng)激可以激活實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的先天性免疫。也有研究發(fā)現(xiàn)，將動(dòng)物肢體浸入冰水可激活肥大細(xì)胞，而肥大細(xì)胞的活化和數(shù)量增加與較重的結(jié)腸炎癥相關(guān)。雖然目前對(duì)IBD進(jìn)行心理干預(yù)的研究較少，但心理干預(yù)已被證實(shí)可改善IBD患者的生活質(zhì)量[18-21]。有研究發(fā)現(xiàn)，在IBD患者中抑郁和焦慮較為常見(jiàn)，在疾病活動(dòng)期間癥狀更為嚴(yán)重[20-21]。人體研究和動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)也證明，與正常對(duì)照組相比，抑郁患者可通過(guò)釋放更多IL-6等促炎癥細(xì)胞因子，加重腸道炎癥反應(yīng)。

(3)腸黏膜通透性增加：IBS和IBD的發(fā)病機(jī)制均已被證實(shí)與腸道黏膜通透性增加密切相關(guān)。在IBS患者腸黏膜組織中，微小RNA(miRNA)-29a表達(dá)水平明顯升高，并可下調(diào)谷氨酰胺合成酶的表達(dá)，抑制其活性，導(dǎo)致腸黏膜通透性增加[22]。在空腸彎曲菌、志賀氏菌和腸致病性大腸桿菌感染的成年人和兒童腸炎患者中，腸道通透性均明顯增加[23]。在大便習(xí)慣恢復(fù)正常的IBS患者中，腸道黏膜通透性增加仍然存在。腸道黏膜通透性的增加已被證實(shí)可加劇腸道黏膜對(duì)致病性病原菌的敏感性，進(jìn)而促進(jìn)IBD的發(fā)生發(fā)展。另外，應(yīng)激引起的腸黏膜肥大細(xì)胞激活和數(shù)量上升增加了腸黏膜通透性，進(jìn)而加重IBD患者的腸道炎癥程度[24]。當(dāng)腸道黏膜通透性上升時(shí)，機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)細(xì)菌和食物抗原的暴露也增加，免疫系統(tǒng)被激活并進(jìn)一步破壞腸黏膜屏障功能。

(4)腸道菌群失調(diào)：腸道菌群失調(diào)也與IBD和IBS的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。研究發(fā)現(xiàn)，70%的IBD患者和73%的IBS患者均出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)。腸道菌群失調(diào)可能是飲食、藥物治療、黏膜免疫反應(yīng)等因素引起，且可進(jìn)一步引起相關(guān)臨床癥狀。由腹瀉型IBS和IBD引起的稀便可使具備快速生長(zhǎng)或黏膜粘附能力的菌群在腸腔中大量繁殖。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，CD患者腸道中擬桿菌和腸桿菌科細(xì)菌的數(shù)量增加，而硬膜菌的數(shù)量減少。IBD和IBS患者中腸道菌群也存在差異。CD相關(guān)回腸炎患者腸道微生物群與IBS顯著不同，前者腸道的費(fèi)氏桿菌和黏膜相關(guān)大腸埃希氏菌的比率有所增加[25]。另一項(xiàng)研究表明，費(fèi)氏桿菌和黏膜相關(guān)大腸埃希氏菌的數(shù)量比值可用于區(qū)別IBD和IBS。IBS和IBD患者可通過(guò)避免食用富含可發(fā)酵低聚糖、單糖、二糖和多元醇(FODMAP)的食物顯著減少雙歧桿菌數(shù)量[26]。

3.治療相似性

IBS是功能性疾病，其治療以對(duì)癥治療為主；而IBD是器質(zhì)性疾病，其治療主要為控制炎癥和抑制免疫反應(yīng)。由于在發(fā)病機(jī)制上的相似性，致使在IBS和IBD的某些時(shí)段可能存在相同或相近的治療方法。美沙拉嗪作為輕中度UC的一線治療藥物，對(duì)部分IBS也有效[1]。此外，調(diào)節(jié)微生態(tài)平衡是IBS的重要治療措施，對(duì)于表現(xiàn)為IBS樣癥狀的緩解期IBD患者，微生態(tài)制劑也可明顯緩解其癥狀。同時(shí)，飲食療法對(duì)于IBS和IBD患者均有明顯療效[27]。

二、IBS與緩解期IBD的鑒別

由于IBS和IBD的發(fā)病機(jī)制有許多重疊之處，且IBS患者和緩解期IBD患者在臨床癥狀上又較為相似，致使IBS和緩解期IBD的鑒別診斷較為困難。許多IBD患者在確診UC或CD之前曾被診斷為IBS，導(dǎo)致診斷和治療延遲，加快了疾病的發(fā)展。而部分IBS患者又因無(wú)法排除緩解期IBD可能，造成過(guò)度治療。因此，如何及時(shí)準(zhǔn)確鑒別IBS和緩解期IBD對(duì)于患者的臨床治療意義重大。

1.糞便鈣衛(wèi)蛋白

鈣衛(wèi)蛋白是活化中性粒細(xì)胞釋放的一種胞質(zhì)蛋白，可通過(guò)糞便檢測(cè)，并且對(duì)腸道炎癥有相對(duì)較高的特異性。研究表明，IBD患者的糞便鈣衛(wèi)蛋白(FCP)水平增至(694.8±685.0)mg/g，而IBS患者為(85.8±136.1)mg/g，兩者具有顯著差異[28]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，以FCP 50 mg/g作為臨界值鑒別IBD與IBS的敏感性為76%，特異性為93%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(PPV)為97%，陰性預(yù)測(cè)值(NPV)為53%。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于慢性腹瀉患者，F(xiàn)CP<8 mg/g可排除IBD，其敏感性為100%。當(dāng)FCP>50 mg/g時(shí)，診斷IBD的敏感性為93%，特異性為94%[29]，F(xiàn)CP在區(qū)分IBD和IBS方面的總體準(zhǔn)確性為89%。

2.糞便乳鐵蛋白

乳鐵蛋白主要存在于嗜中性粒細(xì)胞顆粒中，因此糞便乳鐵蛋白檢測(cè)主要與腸道中嗜中性粒細(xì)胞導(dǎo)致的炎癥有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，糞便乳鐵蛋白在鑒別診斷IBD與IBS上具有92%的總體準(zhǔn)確度，其敏感性和特異性分別為86%和100%，均高于血清C反應(yīng)蛋白(CRP)?；顒?dòng)性IBD患者糞便中的乳鐵蛋白處于更高水平[30]。與其他所有單一標(biāo)志物相比，當(dāng)糞便乳鐵蛋白的含量>2 960 μg/g時(shí)，對(duì)IBS的預(yù)測(cè)性最高。可見(jiàn)，糞便乳鐵蛋白對(duì)于鑒別IBS和緩解期IBD具有重要價(jià)值。

3.血清CRP

血清CRP是在多種炎性細(xì)胞因子刺激作用下由肝臟分泌的分子，是臨床常用的炎癥標(biāo)志物之一。CRP水平隨炎癥反應(yīng)程度增加而升高，且通常隨著觸發(fā)事件的消退而迅速降低。對(duì)于IBD和IBS患者，后者的CRP水平相對(duì)更高[31]。在一項(xiàng)評(píng)價(jià)CRP、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、FCP和糞便乳鐵蛋白區(qū)分成人IBS和IBD臨床價(jià)值的研究中，CRP 0.5 mg/dl作為臨界值進(jìn)行診斷的準(zhǔn)確性僅為1%。因此單獨(dú)使用CRP鑒別IBS和緩解期IBD的意義不大。

4.其他分子和生物標(biāo)記物

其他對(duì)于鑒別IBS和緩解期IBD可能具有作用的分子包括ESR、血清白蛋白2(ST2)、B細(xì)胞活化因子(BAFF)和糞便高遷移率組蛋白B1(HMGB1)等。

研究發(fā)現(xiàn)，雖然10 mm/h的ESR可能對(duì)于IBS具有一定診斷價(jià)值，但任何水平的ESR對(duì)于IBD均無(wú)預(yù)測(cè)作用，因此臨床無(wú)法采用ESR鑒別IBS和IBD。ST2是IL-33的特異性配體。一項(xiàng)對(duì)143例IBD患者、50例健康對(duì)照者和32例IBS患者進(jìn)行的臨床研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組和IBS患者相比，IBD患者的血清ST2水平明顯升高，UC和CD患者之間以及IBS和HC患者之間的ST2水平無(wú)顯著差異，表明血清ST2可能是區(qū)分IBD和IBS的潛在生物標(biāo)志物[32]。BAFF是TNF家族的成員之一，可調(diào)節(jié)B細(xì)胞和T細(xì)胞反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，血清BAFF升高對(duì)于診斷IBD的敏感性為64%、特異性為93%，糞便BAFF的敏感性為90%，特異性為96%。而227.3 pg/ml水平的BAFF鑒別IBD和IBS的敏感性為84%，特異性和PPV為100%，NPV為64%，可用于區(qū)分IBD和IBS[33]。另外，聯(lián)合檢測(cè)BAFF與FCP對(duì)于區(qū)分IBD與IBS的敏感性為94%，特異性為93%，PPV為98%，NPV為81%，因此糞便BAFF聯(lián)合FCP有望成為鑒別IBD與IBS的重要非侵入性生物標(biāo)志物。王玲利等[34]檢測(cè)了52例IBD患者和33例IBS患者及24例健康體檢者糞便中的HMGB1水平，發(fā)現(xiàn)IBD患者糞便HMGB1水平顯著高于IBS患者，緩解期IBD患者HMGB1表達(dá)水平仍高于IBS患者，且IBD患者糞便HMGB1表達(dá)水平與疾病活動(dòng)度、內(nèi)鏡評(píng)分具有正相關(guān)性，表明糞便HMGB1是鑒別IBS和IBD的一個(gè)新型標(biāo)記物。

三、總結(jié)

IBS和緩解期IBD患者通常均以腹痛和腹瀉為主要臨床表現(xiàn)，兩者的發(fā)病機(jī)制均涉及黏膜炎癥激活、腦-腸軸相互作用紊亂、腸黏膜通透性增加及腸道菌群失調(diào)。由于IBS和緩解期IBD在臨床表現(xiàn)和發(fā)病機(jī)制上的相似性，致使兩者的鑒別診斷存在一定難度。因此，及時(shí)予以準(zhǔn)確鑒別是避免IBS過(guò)度治療或IBD診斷延遲的關(guān)鍵。FCP和糞乳鐵蛋白等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)于鑒別IBS和緩解期IBD具有重要價(jià)值。總之，當(dāng)臨床醫(yī)生遇到IBS或緩解期IBD患者時(shí)，應(yīng)明晰這兩種疾病之間存在相似性，并予以及時(shí)、準(zhǔn)確的診斷和治療。