原發(fā)性膽汁性膽管炎微觀病機(jī)探析*

張燕潔，孔海霞，李悅，杜澤姍，賀俊芝，杜宏波

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100700；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院脾胃病科，北京 100700；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)肝病研究所，北京 100700）

原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是一種與自身免疫紊亂相關(guān)的慢性進(jìn)行性膽汁淤積性肝病，該病的典型病理表現(xiàn)為以肝內(nèi)小膽管為中心的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，非化膿性炎癥導(dǎo)致的肝內(nèi)小膽管狹窄、閉塞、消失，以及由此引發(fā)的以匯管區(qū)為中心的纖維化，未經(jīng)適當(dāng)治療則易進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化甚至肝衰竭[1]。由于臨床診斷及認(rèn)識(shí)能力所限，傳統(tǒng)中醫(yī)對(duì)該病缺少系統(tǒng)觀察及論述，多將其歸于黃疸、脅痛、積聚、鼓脹、虛勞等范疇探討[2]。近20年來，隨著該病診斷標(biāo)準(zhǔn)的明確及國(guó)內(nèi)檢驗(yàn)手段的提升，PBC的中醫(yī)研究逐漸增多，然而目前仍缺少公認(rèn)的病機(jī)認(rèn)識(shí)[3-4]，臨床治療效果亦欠理想[5]。與慢性乙型肝炎相比，該病臨床表現(xiàn)個(gè)體差異較大，未進(jìn)展至失代償期肝硬化前，很多患者甚至缺乏明顯臨床癥狀，傳統(tǒng)辨證殊為不易[6]。但從微觀角度看，該病既有明確的自身抗體異常、生化損傷特征，亦有典型的病理組織學(xué)階段性變化規(guī)律[7]，基于PBC微觀病理特征開展的病機(jī)探討或有助于開闊該病臨床治療思路，提升臨床療效。同時(shí)，也為具有典型病理演變過程，但缺乏清晰臨床演變規(guī)律的慢性疾病，探索一種新的中醫(yī)診療思路。

1 PBC的微觀病機(jī)探討

1.1 新病直起于膽汁絡(luò)是PBC的病位特點(diǎn) 由于歷史條件所限，中醫(yī)缺乏對(duì)膽小管的解剖及功能認(rèn)識(shí)。中醫(yī)很早就記載了膽的解剖特征，并通過臟腑理論對(duì)膽系功能進(jìn)行了概括。如《難經(jīng)·四十二難》記載：“膽在肝之短葉間，重三兩三銖，盛精汁三合”。其功能如《東醫(yī)寶鑒》所言：“肝之余氣泄于膽，聚而成精?！蓖瑫r(shí)，膽受肝氣疏泄調(diào)控，可應(yīng)進(jìn)食而動(dòng)，下傳腸而助運(yùn)化，如《難經(jīng)正義·四十二難》所云膽汁能夠“融化食物，而利傳渣滓”。不難看出，傳統(tǒng)解剖所討論的膽主要指有形的膽囊，而膽腑功能主要指膽囊收集、濃縮與排出膽汁的特征。由于缺乏放大設(shè)備，肉眼難及的、直徑在100 μm以下的肝內(nèi)小膽管在傳統(tǒng)膽的解剖中缺乏記載，在其功能方面，也未能對(duì)肝之余氣通過何種結(jié)構(gòu)及如何泄入膽腑進(jìn)行討論。

PBC病位在肝內(nèi)小膽管已經(jīng)成為共識(shí)，并影響到學(xué)界對(duì)PBC的病位認(rèn)識(shí)。近來許多學(xué)者提出PBC的病位應(yīng)該在膽，而不在肝脾[8]。然而，如上所述，傳統(tǒng)膽腑的解剖及功能并不包含肝內(nèi)小膽管，而從現(xiàn)代解剖及病理生理角度看，膽囊的結(jié)構(gòu)、功能、抗原表達(dá)特征與肝內(nèi)小膽管也存在著巨大的差別[9-10]。肝內(nèi)小膽管實(shí)是一種缺乏傳統(tǒng)解剖命名，具有溝通肝膽功能，非肝非膽但又具有既肝又膽特征的結(jié)構(gòu)。

筆者推測(cè)，肝內(nèi)小膽管或可稱為一種特殊的膽汁絡(luò)。從結(jié)構(gòu)看，肝內(nèi)小膽管其形細(xì)小，起于肝內(nèi)，其形如網(wǎng)，與肝內(nèi)氣血循行之絡(luò)交繞而行，共布于肝細(xì)胞周圍，下連于膽。由于與肝內(nèi)絡(luò)脈關(guān)系非常密切，故能承肝之余氣而化生、匯行膽汁，所集膽汁出肝臟而下輸于膽腑。結(jié)合當(dāng)前對(duì)肝內(nèi)膽管系統(tǒng)的已有認(rèn)識(shí)[11]，考慮到其結(jié)構(gòu)特征、循行特點(diǎn)均與絡(luò)的概念具有一定相似性，而其內(nèi)運(yùn)行的僅為膽汁，故而筆者團(tuán)隊(duì)試將其稱為膽汁絡(luò)。膽汁絡(luò)的分布上啟于肝內(nèi)而下接于膽腑，其生理功能為專事受承肝之余氣，化生并匯聚膽汁，屬于膽腑體系向肝臟的微觀延伸。膽汁絡(luò)隸屬于臟腑，具有一定的陰絡(luò)特征[12]；在病理上，其受邪后也有易瘀阻、易絀急的特征[13-14]，但是膽汁絡(luò)有別于傳統(tǒng)經(jīng)絡(luò)學(xué)說少陽膽經(jīng)的概念。具體而言，膽汁絡(luò)內(nèi)運(yùn)行的為膽汁而非氣血，不涉及氣血循行功能，其分布僅在肝內(nèi)，也與身體的少陽部位無關(guān)。

久病入絡(luò)雖然常見，新病也可入絡(luò)。絡(luò)病早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》就有相關(guān)記載，后世醫(yī)家葉天士提出“久病入絡(luò)”“以通為用”的病機(jī)觀點(diǎn)，對(duì)臨床影響極大。近年來，隨著對(duì)絡(luò)病的深入研究，人們逐漸認(rèn)識(shí)到“新病”“初病”亦可入絡(luò)[15-16]。如葉天士就曾云：“夏令受熱，昏迷若驚……即熱氣閉塞孔竅所致。其邪入絡(luò)……”，而“刀針破傷經(jīng)絡(luò)”亦可直接導(dǎo)致絡(luò)體受損，可見絡(luò)雖位置偏深，但并非久病才及的病位。

PBC病位初發(fā)于肝內(nèi)小膽管，具有新病入絡(luò)的一般特征。無論新病久病，絡(luò)病為病，多有“易滯易瘀，易入難出，易積成形”3大特征[17]。PBC病起于肝內(nèi)小膽管，病理上可以見到小膽管狹窄、閉塞甚至消失的病理特征。一旦起病，易瘀難愈，易成積聚臌脹之變，較為符合絡(luò)病的3大臨床特征。

1.2 衛(wèi)氣郁滯膽汁絡(luò)是該病早期獨(dú)立病機(jī)和全程推進(jìn)因素 衛(wèi)氣郁滯，化生濕熱，損害膽汁絡(luò)是PBC貫穿全程的病機(jī)特征及推進(jìn)因素。衛(wèi)氣者，有衛(wèi)外御邪之能，其性慓疾滑利不為脈絡(luò)所束縛，能通行全身，直達(dá)肌膚腠理。故《素問·痹論篇第四十三》云：“衛(wèi)者，水谷之悍氣也，其氣慓疾滑利，不能入于脈也，故循皮膚之中，分肉之間，熏于肓膜，散于胸腹?！蹦懼j(luò)受邪，為衛(wèi)氣所感，必生邪正之爭(zhēng)。絡(luò)脈受邪，留滯難除，局部必生濕熱。濕熱交爭(zhēng)于膽汁絡(luò)，其結(jié)果一方面導(dǎo)致絡(luò)的結(jié)構(gòu)受損，另一方面可導(dǎo)致其內(nèi)運(yùn)行物質(zhì)的不通。具體而言，可出現(xiàn)膽汁絡(luò)絀急乃至瘀阻的改變，其化生、匯聚膽汁的功能受損，難以將膽汁順利輸送于膽腑。如《素問·繆刺論篇第六十三》云：“今邪客于皮毛，入舍于孫絡(luò)，留而不去，閉塞不通，不得入于經(jīng)，流溢于大絡(luò)，而生奇病也?！?/p>

來自脾胃之外邪自肝之余氣損傷膽汁絡(luò)，或?yàn)樾l(wèi)氣郁滯膽汁絡(luò)的原因。肝內(nèi)小膽管成為特定靶組織的原因仍然不清楚，目前針對(duì)PBC形成，有不同假說。其中遺傳因素基礎(chǔ)上的感染或中毒學(xué)說較受認(rèn)可[18]，如細(xì)菌感染學(xué)說、環(huán)境毒素學(xué)說等。這些因素可以導(dǎo)致肝內(nèi)小膽管上的特定抗原被機(jī)體免疫系統(tǒng)鎖定并持續(xù)攻擊。從中醫(yī)角度看，膽汁絡(luò)深居肝內(nèi)，外邪直達(dá)殊為不易。然而，膽汁絡(luò)所直接受承者為肝之余氣，肝得脾胃游溢精氣而發(fā)揮疏泄之能，毒與邪氣常可隨水谷精微而至于肝，其清輕者隨血脈而至周身，其濁厚甚至有毒者，化為余氣，下傳膽汁絡(luò)。故而人體自脾胃所受之毒，多可隨肝之余氣而傷及膽汁絡(luò)，膽汁絡(luò)受損則可招致局部衛(wèi)氣郁滯，此過程或?yàn)镻BC獨(dú)傷膽汁絡(luò)的原因。

1.3 膽汁絡(luò)郁熱，日久成瘀是PBC重要病理特點(diǎn)之一 肝血解郁熱與熱久成瘀血或是PBC病理特征的成因。朱丹溪言“氣有余便是火”，喻昌言“衛(wèi)偏盛則熱”，衛(wèi)屬陽，膽汁絡(luò)衛(wèi)氣郁滯不散則可化熱。病理上，肝內(nèi)小膽管周邊持續(xù)存在淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，而淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)多與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的慢性炎癥及中醫(yī)濕熱證密切相關(guān)[19]。然而，人體內(nèi)部自有陰陽寒熱平衡機(jī)制，膽汁絡(luò)局部雖有衛(wèi)氣郁而化熱，但膽汁絡(luò)深居肝內(nèi)，而肝為血府，早期陰血充沛，陰血可制約內(nèi)熱表現(xiàn)。但內(nèi)熱煎熬陰血日久，卻易出現(xiàn)血瘀的問題，如《醫(yī)林改錯(cuò)·膈下逐瘀湯所治之癥目》言：“血受熱，則煎熬成塊。”在PBC中期患者中，病理表現(xiàn)可見炎癥多局限在匯管區(qū)小膽管周圍，早期即可見微血管迂曲、肉芽腫樣結(jié)締組織形成等血瘀表現(xiàn)[7]。

結(jié)合PBC的中醫(yī)臨床特征及現(xiàn)代病理改變，筆者推測(cè)肝內(nèi)陰血與膽汁絡(luò)郁熱的對(duì)立存在，導(dǎo)致了該病熱象輕微但瘀血較重的臨床特征[20]。

1.4 膽毒內(nèi)損膽汁絡(luò)是PBC疾病進(jìn)展期的關(guān)鍵病機(jī) 凡蘊(yùn)而難解，能夠劇烈干擾人體氣血運(yùn)行及陰陽平衡，導(dǎo)致皮肉筋骨等機(jī)體受損的病理因素，都應(yīng)稱之為毒[21]。在PBC的疾病進(jìn)展期，膽毒發(fā)揮了關(guān)鍵性作用[22]。此期所指的膽毒，主要是指膽汁郁滯后，隨疏水膽酸比例及濃度上升，逐漸演變而成的，對(duì)肝內(nèi)膽管上皮極具破壞性的特殊膽汁。損傷部位仍為膽汁絡(luò)，但與PBC早期衛(wèi)氣郁滯化熱損傷不同，內(nèi)生膽毒對(duì)于膽汁絡(luò)的損害更加直接且劇烈，可誘發(fā)更強(qiáng)烈的衛(wèi)氣聚集。

PBC現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，膽汁淤積后膽管損害程度與淤滯膽汁中疏水膽汁酸比例上調(diào)及濃度上升密切相關(guān)[23]。一旦疏水膽酸達(dá)到特定濃度時(shí)，便會(huì)產(chǎn)生洗滌劑樣毒性，溶解膽管細(xì)胞的細(xì)胞膜，導(dǎo)致膽管細(xì)胞腫脹、壞死或焦亡，并誘發(fā)更加劇烈的膽管周圍炎癥[24]。熊去氧膽酸（UDCA）是PBC治療中公認(rèn)有效的一線治療藥物，最初是從熊膽中純化而來[25]。現(xiàn)代藥理顯示，UDCA在人體內(nèi)主要參與膽汁酸的循環(huán)，可增大肝細(xì)胞膽汁流分泌，并通過降低疏水膽酸比例起到減輕膽汁淤積對(duì)膽管細(xì)胞損害的作用。從藥物歸經(jīng)角度及臨床藥效看，該藥與傳統(tǒng)熊膽歸肝膽經(jīng)，具有清熱、平肝、利膽、解毒的功效特征具有一定的相似性。結(jié)合UDCA的藥理研究，從中醫(yī)角度看，UDCA似乎是通過抑制膽毒內(nèi)損膽汁絡(luò)這一環(huán)節(jié)，起到了治療作用[26]。

從病理來看，中晚期PBC的肝臟外觀色黑褐，肝小葉間可見微小膽栓形成，小膽管形態(tài)受損且明顯減少，伴有大量炎癥細(xì)胞在門管區(qū)的浸潤(rùn)[7]，較為符合膽毒內(nèi)損膽汁絡(luò)的特征。

總之，內(nèi)生膽“毒”在PBC進(jìn)展期中發(fā)揮了非常關(guān)鍵的作用。衛(wèi)氣郁滯化熱導(dǎo)致的膽汁絡(luò)失暢是膽汁成毒的起始原因，而膽毒內(nèi)滯不但直接加重了膽汁絡(luò)的損傷，亦進(jìn)一步加重了衛(wèi)氣在膽汁絡(luò)的郁滯化熱，這與“血濁”與毒的關(guān)系有共通之處[27]。因此“膽毒內(nèi)損膽汁絡(luò)”在PBC進(jìn)展期扮演了極為重要的病機(jī)加速角色。

2 基于PBC微觀病機(jī)的臨床療法探討

2.1 針對(duì)衛(wèi)氣郁滯膽汁絡(luò)的治法探討 衛(wèi)氣郁滯膽汁絡(luò)是該病的早期獨(dú)立病機(jī)和全程推進(jìn)因素，因此解除膽汁絡(luò)區(qū)域郁滯的衛(wèi)氣當(dāng)是治療PBC的重要策略。傳統(tǒng)外感理論中，雖有衛(wèi)氣郁滯，病位多在表，其治法多以辛散為主，視寒熱情形，或以辛涼或以辛熱之劑，總歸之于汗法范疇。該病同屬衛(wèi)氣郁滯，也可使用辛散之法。但膽汁絡(luò)在里，邪之所去當(dāng)有出路，或借助膽汁絡(luò)之通降，或借氣血之疏散。筆者團(tuán)隊(duì)在治療過程中，根據(jù)對(duì)該病機(jī)的認(rèn)識(shí)，強(qiáng)調(diào)早期即以大劑量風(fēng)藥配合活血通絡(luò)、利膽通腑藥物進(jìn)行治療。辛散常用柴胡、防風(fēng)、連翹、荊芥、薄荷、牛蒡子；活血常用赤芍、丹參、郁金、當(dāng)歸、川芎、熟大黃；利膽通絡(luò)常用茵陳、蒲公英、旋覆花、路路通。蟲類捜剔之藥，如虻蟲、土元、地龍有通絡(luò)之效，亦常做引經(jīng)藥物使用。

衛(wèi)氣郁滯膽汁絡(luò)是疾病啟動(dòng)及貫穿全程的重要因素，未來針對(duì)該病機(jī)的探討及治療當(dāng)是重點(diǎn)。目前免疫抑制劑、針對(duì)B細(xì)胞的新型靶向療法[28]，大致均應(yīng)歸結(jié)在這一病機(jī)之內(nèi)。

2.2 針對(duì)膽毒內(nèi)損膽汁絡(luò)的治法探討 膽毒內(nèi)損膽汁絡(luò)是PBC進(jìn)展期的關(guān)鍵病機(jī)，膽汁絡(luò)不暢，膽毒內(nèi)生是關(guān)鍵的疾病加速環(huán)節(jié)。降低淤滯膽汁的毒性及促進(jìn)膽毒的排出是這一環(huán)節(jié)治療的兩大思路。結(jié)合現(xiàn)代病理及藥理研究，降低疏水膽酸比例和濃度是減輕膽汁毒性的兩種辦法。UDCA、?；撬嵝苋パ跄懰峒靶碌膴W貝膽酸大致是通過上述方式起效的[29-30]。在促進(jìn)膽毒排出方面，一方面要解決衛(wèi)氣郁滯導(dǎo)致的膽汁絡(luò)絀急及瘀閉，另一方面，應(yīng)結(jié)合膽汁絡(luò)本身的循行特點(diǎn)盡量恢復(fù)其功能。膽汁絡(luò)上接于肝，下通于膽腑，上宜舒暢肝氣，下宜通利膽腑，這是針對(duì)膽汁絡(luò)治療的重要原則，傳統(tǒng)疏肝及通腑藥物具有與UDCA完全不同的治療作用，故而臨床上傳統(tǒng)疏肝、泄膽及通腑藥物聯(lián)用UDCA常有增效效果[31]。

綜上所述，衛(wèi)氣郁滯膽汁絡(luò)和膽毒內(nèi)損膽汁絡(luò)是PBC發(fā)病過程中的啟動(dòng)及加速病機(jī)，兩者密切相關(guān)又不完全相同。一線的UDCA療法大致對(duì)應(yīng)膽毒內(nèi)損膽汁絡(luò)機(jī)制；而糖皮質(zhì)激素、美羅華等二線治療，大致對(duì)應(yīng)衛(wèi)氣郁滯膽汁絡(luò)環(huán)節(jié)。通過深入探討中醫(yī)藥對(duì)兩大微觀病機(jī)的干預(yù)規(guī)律，或可提升PBC治療的總體療效。

3 討論

3.1 微觀病機(jī)是中醫(yī)在新時(shí)代利用微觀研究手段推進(jìn)疾病認(rèn)識(shí)的必然產(chǎn)物 和許多疾病如高血壓病、癌癥等一樣，PBC在早期并無相應(yīng)臨床癥狀，而出現(xiàn)癥狀時(shí)疾病已進(jìn)展至晚期，造成不可逆性損害。在此類疾病中，早期運(yùn)用基于癥狀的宏觀辨證往往無證可辨，但疾病的微觀進(jìn)展是典型且明確的，疾病晚期單純宏觀辨證僅能緩解癥狀，而在改善疾病預(yù)后、逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展方面差強(qiáng)人意。近年來，許多名老中醫(yī)亦認(rèn)識(shí)到傳統(tǒng)辨證的不及之處，如筆者團(tuán)隊(duì)田德祿教授經(jīng)過長(zhǎng)期臨床實(shí)踐與摸索，提出應(yīng)將胃鏡作為中醫(yī)舌診的延伸[32]。鄧鐵濤教授將傳統(tǒng)的中醫(yī)四診擴(kuò)大為五診，增加了“查”的內(nèi)容[33]，提升了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢查在中醫(yī)辨證中的地位。而微觀病機(jī)正是中醫(yī)在新時(shí)代基于新的研究手段對(duì)疾病微觀病理機(jī)制不斷加深認(rèn)知的新理論總結(jié)[34]?？梢哉f，微觀病機(jī)的出現(xiàn)是當(dāng)代中醫(yī)在新的疾病研究平臺(tái)上，對(duì)微觀世界認(rèn)識(shí)不斷加深的必然產(chǎn)物。

3.2 微觀病機(jī)的探討有助于提升中醫(yī)認(rèn)識(shí)、治療疾病和療效評(píng)價(jià)的水平 微觀病機(jī)不僅對(duì)疾病本質(zhì)的認(rèn)識(shí)具有指導(dǎo)作用，同時(shí)亦能夠提升疾病的治療水平。例如基于月經(jīng)周期陰陽轉(zhuǎn)化情況和女性激素水平的規(guī)律性變化，郭志強(qiáng)教授采取序貫療法對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能下降患者進(jìn)行分期論治，臨床研究顯示可有效緩解患者癥狀，并能調(diào)整體內(nèi)激素水平，使妊娠率得以提高[35]。又如糖尿病腎病的微觀病理特點(diǎn)多提示血瘀狀態(tài)與血管異常，呂仁和教授提出的“微型癥瘕”理論[36]，為慢性腎病活血化瘀治法提供了重要理論基礎(chǔ)，并指導(dǎo)了“止消通脈寧”“止消保腎寧”“止消溫腎寧”一系列方藥，在改善癥狀、預(yù)后方面均獲良效。

再如胃脘痛的治療，傳統(tǒng)治療多以緩解癥狀為主，而隨著胃鏡、組織病理學(xué)檢查在中醫(yī)辨證中的運(yùn)用，對(duì)慢性胃炎的治療更加注重短期的宏觀癥狀改善與中長(zhǎng)期的微觀病理修復(fù)[37-38]。而針對(duì)內(nèi)在病理與臨床表現(xiàn)的研究，更將中醫(yī)傳統(tǒng)的表里相應(yīng)理論提升到了新高度。例如有研究通過內(nèi)鏡下胃黏膜表現(xiàn)對(duì)慢性萎縮性胃炎患者進(jìn)行辨證分型，發(fā)現(xiàn)上皮內(nèi)瘤變、腸化多見于肝郁氣滯型和脾胃濕熱型患者，應(yīng)作為早癌的重點(diǎn)人群進(jìn)行篩查，更好地指導(dǎo)臨床用藥[39-40]。

3.3 PBC微觀病機(jī)的探討既是對(duì)目前主流療法的歸納，也是開啟未來治法的重要思路 中西醫(yī)結(jié)合問題最為重要的是理論與實(shí)踐的雙重融合問題。在當(dāng)前階段，如何看待和理解西醫(yī)的治療手段，對(duì)于中醫(yī)藥體系的發(fā)展既是挑戰(zhàn)也是機(jī)遇。筆者團(tuán)隊(duì)嘗試通過構(gòu)建中醫(yī)的微觀病機(jī)體系去理解和容納PBC現(xiàn)有的西醫(yī)治法，既是對(duì)現(xiàn)有PBC治療體系的尊重，也是開啟未來PBC治法的思路探索。

在現(xiàn)有治療方案基礎(chǔ)上，如果能夠針對(duì)PBC的兩大微觀機(jī)制開展研究并取得進(jìn)展，或許可以充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢(shì)，推進(jìn)這一難治疾病的療效提升。

3.4 PBC微觀病機(jī)存在的不足與展望 針對(duì)PBC的中醫(yī)微觀病機(jī)研究，仍有許多問題亟待解決，如：該病中衛(wèi)氣郁滯靶向膽汁絡(luò)的因素還不清晰；關(guān)于膽汁絡(luò)的中醫(yī)假說與傳統(tǒng)膽病理論的融合仍需研究；PBC微觀辨證理論尚缺乏中西醫(yī)臨床實(shí)踐的高級(jí)別證據(jù)支持等。筆者團(tuán)隊(duì)對(duì)PBC微觀病機(jī)的探討仍屬淺陋，不妥之處有待同行批評(píng)指正。