補(bǔ)骨脂在潰瘍性疾病中的應(yīng)用概述

饒倩如，顏冬梅*，方建和，李 飛

(1.江西中醫(yī)藥大學(xué) 院士工作站，江西 南昌 330004；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041)

補(bǔ)骨脂為豆科植物補(bǔ)骨脂(PsoraleacorylifoliaL.)的干燥成熟果實(shí)，性溫，味辛苦，歸腎、脾二經(jīng)，具有溫腎助陽、納氣平喘、溫脾止瀉的功效，外用可消風(fēng)祛斑，主治腎陽不足所致陽痿遺精、遺尿、尿頻、腰膝冷痛、腎虛作喘、五更泄瀉；外用治療白癜風(fēng)、斑禿[1]。主要含有苯并呋喃苷、香豆素、黃酮、單萜酚類等化學(xué)成分[2]。本文采用文獻(xiàn)研究法，通過查閱萬方、知網(wǎng)、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)等數(shù)據(jù)庫(kù)，梳理補(bǔ)骨脂在治療潰瘍性疾病的應(yīng)用概況以及相關(guān)作用機(jī)理，以期為廣大醫(yī)藥工作者對(duì)補(bǔ)骨脂在治療潰瘍性疾病方面的使用和研究提供科學(xué)指導(dǎo)。

1 補(bǔ)骨脂在潰瘍性結(jié)腸炎中的應(yīng)用

潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis，UC)屬于炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease，IBD)的一種，病因及發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，其主要臨床表現(xiàn)為持續(xù)反復(fù)發(fā)作的黏液膿血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身癥狀，其病變多從直腸開始，呈連續(xù)性、彌漫性分布，其發(fā)病率高、病情反復(fù)、疾病負(fù)擔(dān)重[3]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，UC患者并發(fā)結(jié)腸癌的概率是正常人的2～3倍，并且發(fā)病率隨著患病時(shí)間、黏膜損傷程度及炎癥波及范圍的増加而増加[4]。

1.1 臨床應(yīng)用

目前臨床上用于緩解癥狀和維持治療的藥物主要有氨基水楊酸鹽制劑、腎上腺糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等，但療效不盡如人意，長(zhǎng)期使用存在毒副作用大且停藥后易反復(fù)發(fā)作等問題[5]。中醫(yī)治療UC方法多樣，大量臨床報(bào)道顯示單獨(dú)使用中醫(yī)藥即能有效控制潰瘍性結(jié)腸炎(尤其是輕、中型患者)的急性發(fā)作，取得較好的近期療效，且副作用小、不易耐藥。

通過對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎臨證處方用藥頻數(shù)分析，顯示補(bǔ)骨脂在眾多用于治療潰瘍性結(jié)腸炎的中藥中位列第15位[6]，屬高頻用藥。補(bǔ)骨脂性溫燥，臨床常與肉豆蔻、五味子等組成四神丸，用于治療脾腎陽虛型潰瘍性結(jié)腸炎[7，8]。呂建勛等[9]采用四神丸治療40例脾腎陽虛型潰瘍性結(jié)腸炎患者，治愈9例，顯效30例，總有效率為97.5%。以四神丸為基礎(chǔ)方組合的潰愈湯灌腸治療慢性脾腎陽虛型潰瘍性結(jié)腸炎有效率也達(dá)90.32%，與西藥組相比有顯著性差異[10]。通過對(duì)四神丸古今文獻(xiàn)的總結(jié)和分析，結(jié)果表明補(bǔ)骨脂與肉豆蔻是四神丸的核心藥對(duì)，在臨床療效的發(fā)揮中起著至關(guān)重要的作用[11]。

此外，補(bǔ)骨脂因能止瀉，兼具收澀之性，通過與其他中藥組合也用于其他類型潰瘍性結(jié)腸炎。張魯豫[12]采用自擬寧腸湯加減治療潰瘍性結(jié)腸炎，結(jié)果表明：與對(duì)照組單純采用柳氮磺胺吡啶加強(qiáng)的松、顛茄片相比，中藥組的有效率(94%)明顯高于對(duì)照組(72%)。王麗英等[13]則用理脾愈瘍湯配合灌腸治療潰瘍性結(jié)腸炎，結(jié)果表明相較于柳氮磺胺吡啶口服并配合灌腸，療效更明顯。

中醫(yī)治療潰瘍性結(jié)腸炎方法多樣，除常用的內(nèi)服外還有外治法、針灸療法等。姜曉維[14]選用自擬愈結(jié)湯聯(lián)合中藥灌腸再輔以臍療法治療慢性潰瘍性結(jié)腸炎92例，結(jié)果顯示治療組(91.30%)有效率明顯高于對(duì)照組(71.74%)。常虹等[15]則采用協(xié)定方腸炎丸結(jié)合針刺相關(guān)穴位治療84例脾胃虛弱型慢性腸炎，結(jié)果顯示治療組痊愈26例，有效率為85.71%，對(duì)照組痊愈15例，有效率為80.00%。

1.2 作用機(jī)制

潰瘍性結(jié)腸炎的進(jìn)展與炎癥因子分泌、免疫異常等諸多因素相關(guān)。王燕等[16]研究發(fā)現(xiàn)四神丸可明顯降低潰瘍性結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸黏膜NF-κB p65 mRNA轉(zhuǎn)錄水平，抑制NF-κB p65蛋白合成，阻止NF-κB信號(hào)通路開放，以減少炎癥因子和介質(zhì)釋放。黃小英等[17]則認(rèn)為四神丸能緩解結(jié)腸炎小鼠結(jié)腸損傷與其調(diào)節(jié)外周血CD40/CD40L信號(hào)有關(guān)。王燕等[18]的研究也證實(shí)四神丸能夠下調(diào)IL-6和升高TGF6化的表達(dá)，降低結(jié)腸組織中TLR-4 mRNA的含量，抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)腸上皮免疫系統(tǒng)，恢復(fù)腸黏膜微環(huán)境的免疫穩(wěn)態(tài)從而達(dá)到治療潰瘍性結(jié)腸炎的目的。溫腎降濁化瘀方藥可能通過介導(dǎo)CD14/TLR4-NF-κB通路相關(guān)指標(biāo)表達(dá)，發(fā)揮防治UC的效應(yīng)[19]。

2 補(bǔ)骨脂在消化性潰瘍中的應(yīng)用

消化性潰瘍(peptic ulcer disease，PUD)是常見消化系統(tǒng)疾病，主要發(fā)生在胃和十二指腸等部位，其發(fā)病率在不同國(guó)家和地區(qū)差異較大。消化性潰瘍?nèi)魏文挲g均可能患病，高發(fā)年齡為30～49歲，約占所有患者比例的50%[20]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)消化性潰瘍發(fā)病率為17.2%，胃潰瘍和十二指腸潰瘍比例約為1∶2[21]。

消化性潰瘍的西醫(yī)治療包括抗酸治療、鉍劑和抗菌治療。臨床上常用質(zhì)子泵抑制劑(Proton pump inhibitor，PPI)、鉍劑和2種抗生素構(gòu)成四聯(lián)療法，在治療潰瘍的同時(shí)根除Hp，胃潰瘍治療4～6周、十二指腸潰瘍治療6～8周后，90%以上患者的潰瘍可以愈合[22]。但消化性潰瘍是一種易復(fù)發(fā)的慢性病，若未根除Hp，其每年復(fù)發(fā)率可達(dá)50%以上[23-25]。且十二指腸潰瘍復(fù)發(fā)率高于胃潰瘍，長(zhǎng)期服用NSAID是導(dǎo)致消化性潰瘍復(fù)發(fā)的主要原因，吸煙、飲酒、精神緊張、飲食不規(guī)律等不良生活習(xí)慣也是復(fù)發(fā)的誘因[23，24]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，中醫(yī)藥用于改善消化性潰瘍也越來越受到重視。

2.1 臨床應(yīng)用

馮福洪等[26]采用四神湯配合西藥三聯(lián)法治療中焦虛寒型胃潰瘍30例，結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組(96.67%)總有效率明顯高于單用西藥三聯(lián)法治療的對(duì)照組(86.67%)，一年復(fù)發(fā)率實(shí)驗(yàn)組(18.0%)顯著低于對(duì)照組(40.0%)。張大華[27]采用自擬扶脾愈潰湯治療胃潰瘍有效率達(dá)78.1%。石紅[28]采用蘭索拉唑結(jié)合四神丸治療胃潰瘍患者80例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組總有效率(97.5%)明顯高于單用蘭索拉唑治療的對(duì)照組(70.0%)，且實(shí)驗(yàn)組(5.0%)不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)低于對(duì)照組(22.5%)。李蘭濤等[29]采用三聯(lián)療法聯(lián)合溫胃舒膠囊對(duì)根除幽門螺桿菌具有明顯療效。從現(xiàn)有臨床應(yīng)用可以看出中西醫(yī)結(jié)合能提高有效率、降低復(fù)發(fā)率。

2.2 作用機(jī)制

現(xiàn)代藥理研究表明溫胃舒可對(duì)胃黏膜損傷有修復(fù)作用，抑制潰瘍發(fā)展，還可提高胃蛋白酶活性，促進(jìn)消化酶和消化液分泌，改善患者消化功能，促進(jìn)胃黏膜微循環(huán)和胃動(dòng)力的改善，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明溫胃舒顆粒對(duì)幽門螺桿菌感染小鼠預(yù)防胃黏膜損傷有明顯作用[30，31]。

3 補(bǔ)骨脂在口腔潰瘍中的應(yīng)用

口腔潰瘍(Oral ulcer)是一種常見口腔疾病，臨床常見癥狀為口腔局部疼痛，嚴(yán)重時(shí)會(huì)影響患者飲食和語言功能。中醫(yī)認(rèn)為口腔潰瘍雖在口腔內(nèi)體現(xiàn)病癥，但卻與臟器功能失調(diào)或臟器功能紊亂有關(guān)，常見病因有外感燥火風(fēng)寒暑濕等淫邪，飲食無律催生內(nèi)火，喜、怒、愁、慮、驚五志活動(dòng)失調(diào)生火，素體陰虛病變生火，過度疲勞困倦、脾虛熱竄，先天體質(zhì)虛弱不足等[32]。

3.1 臨床應(yīng)用

在臨床上以補(bǔ)骨脂為君，輔以干姜、黨參、生黃芪、當(dāng)歸尾、炙甘草健脾扶正，同時(shí)以適量補(bǔ)骨脂外敷，能有效治療復(fù)發(fā)性口瘡[33]。景懷琦[34]自擬處方用于治療腎陽不足、虛火上炎之多發(fā)性口腔潰瘍，亦收到良好效果。中西醫(yī)結(jié)合治療虛火型口腔潰瘍效果也很好，后期隨訪發(fā)現(xiàn)普遍一年內(nèi)不再?gòu)?fù)發(fā)[35]。

3.2 作用機(jī)制

心理因素、環(huán)境因素均可能導(dǎo)致機(jī)體免疫功能異常從而發(fā)生口腔潰瘍[36]。局部免疫損傷時(shí)，細(xì)胞免疫功能下降、T細(xì)胞亞群失衡也可導(dǎo)致口腔潰瘍[37]。

現(xiàn)代藥理研究表明，補(bǔ)骨脂化學(xué)成分含有可使皮膚黏膜等部位的組織蛋白及血液凝固的化學(xué)物質(zhì)鞣質(zhì)，鞣質(zhì)對(duì)金黃色葡萄球菌及皮膚真菌具有顯著抗菌作用。研究表明，補(bǔ)骨脂及補(bǔ)骨脂所含化學(xué)成分能抑制IL-1α、TNF-α的分泌，升高GSH活性，降低LDH活性以及降低MDA含量，降低p-ERk1/2、IL-1k1及TNF-α 蛋白表達(dá)量，抑制 ERK 磷酸化來抑制炎癥因子的分泌[38，39]。與此同時(shí)，補(bǔ)骨脂素亦通過雌激素樣活性，抑制TLR4-IRAK4-NF-κB通路的激活，從而在人牙周膜細(xì)胞發(fā)揮抗炎作用[40]。

4 補(bǔ)骨脂在糖尿病足潰瘍中的應(yīng)用

糖尿病足潰瘍(Diabetic foot ulcer，DFU)是糖尿病的主要并發(fā)癥，糖尿病引起的足部缺血性、神經(jīng)性和神經(jīng)缺血性病變，是由于骨骼結(jié)構(gòu)變化引起的受力不均、周圍神經(jīng)病變、缺血以及感染等因素共同作用導(dǎo)致的足部難愈性創(chuàng)面，潰瘍可深達(dá)肌肉及骨骼，嚴(yán)重者可導(dǎo)致壞疽[41]。

4.1 臨床應(yīng)用

中醫(yī)在臨床上治療糖尿病足潰瘍通常采取消、托、補(bǔ)三法，馬靜[42]在探究補(bǔ)法對(duì)糖尿病足潰瘍中的應(yīng)用中提到陽中求陰之法，足潰瘍?nèi)菀缀臍鈧?，火熱灼津，往往?huì)出現(xiàn)陰虛之證，在補(bǔ)陰之品中佐以補(bǔ)陽藥物，從陽補(bǔ)陰，可選用補(bǔ)骨脂、淫羊藿、桂枝、肉桂補(bǔ)陽藥。臨床研究表明，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用中藥可促進(jìn)臨床治療效果得到有效提高。吳學(xué)蘇等[43]在基礎(chǔ)治療上對(duì)糖尿病高危足患者加用透骨散熏洗治療，結(jié)果表明加用透骨散熏洗能更好改善糖尿病高危足患者的踝肱指數(shù)(ABI)，增加下肢血流速度，從而改善下肢血運(yùn)狀況。高曉歡等[44]則應(yīng)用扶腎散濁法，予患者服用加味顧步湯治療糖尿病足31例，結(jié)果顯示治療組總有效率為80.6%，明顯優(yōu)于對(duì)照組的38.7%，可明顯改善糖尿病足患者的臨床癥狀，降低血糖水平，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)境，糾正氧化應(yīng)激及炎癥狀態(tài)，降低糖尿病惡變的高危風(fēng)險(xiǎn)。

4.2 作用機(jī)制

微生物負(fù)荷是影響糖尿病足潰瘍傷口愈合的主要原因，PRAKHAR SRIVASTAVA等[45]從傷口區(qū)域分離出葡萄球菌、假單胞菌、克雷伯菌、大腸埃希氏菌等多種假單胞菌。孫傳秀等[46]采用骨髓基質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)移植技術(shù)與中藥合用治療糖尿病足潰瘍，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BMSCs配合中藥治療糖尿病足可促進(jìn)潰瘍創(chuàng)面愈合且潰瘍局部血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)mRNA和蛋白質(zhì)水平表達(dá)明顯增高。

5 結(jié)語

上述臨床應(yīng)用資料顯示：補(bǔ)骨脂可被用來治療多種潰瘍性疾病，應(yīng)用方式多樣，既有內(nèi)服又有外用，臨床研究表明加用含補(bǔ)骨脂的中藥可提高臨床療效，減少?gòu)?fù)發(fā)。但現(xiàn)有原始研究證據(jù)質(zhì)量不高，都是病例報(bào)道，缺乏高質(zhì)量臨床研究證據(jù)支撐。在今后的研究中應(yīng)該采用國(guó)際公認(rèn)的臨床效果評(píng)價(jià)方法，客觀評(píng)價(jià)補(bǔ)骨脂及含補(bǔ)骨脂的成藥或處方治療潰瘍性疾病的有效性和安全性，以達(dá)到規(guī)范和指導(dǎo)臨床決策、推動(dòng)臨床治療技術(shù)發(fā)展、提高藥物療效和安全性的目的。

潰瘍病發(fā)病機(jī)制與機(jī)體免疫反應(yīng)及腸道菌群密切相關(guān)。研究表明，腸上皮細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、Treg、輔助性T細(xì)胞17(Th17)、Toll樣受體/核轉(zhuǎn)錄因子-κB(TLR/NF-κB)信號(hào)通路及NK細(xì)胞等多種參與免疫活動(dòng)的細(xì)胞因子均參與潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病[47]。而各種免疫反應(yīng)在該病的發(fā)病機(jī)制中有存在相互協(xié)同或拮抗作用，深入研究發(fā)病機(jī)制，不僅可為疾病發(fā)生發(fā)展提供理論依據(jù)，更有利于開發(fā)更有效的臨床治療手段。腸道菌群失衡是誘發(fā)潰瘍病的另一發(fā)病機(jī)制，有益菌減少，致病菌增多，致病菌分泌腸毒素能直接損傷腸上皮細(xì)胞，破壞腸黏膜完整性，從而誘發(fā)一系列炎癥及免疫反應(yīng)[48]。

從現(xiàn)有研究看，補(bǔ)骨脂治療各種潰瘍性疾病的作用機(jī)制和作用靶點(diǎn)仍未完全闡明，且無研究表明補(bǔ)骨脂的哪類化學(xué)成分發(fā)揮作用，未來的研究可以利用潰瘍性疾病動(dòng)物模型或細(xì)胞模型，采用現(xiàn)代提取分離技術(shù)分離得到補(bǔ)骨脂不同化學(xué)成分或組分，以現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)的藥物作用機(jī)制和作用靶點(diǎn)為路徑，篩選有效組分或有效成分。