心房心肌病的研究進(jìn)展及法醫(yī)學(xué)意義

丘勁華 程叢林 黃松章

1 廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院，福建省廈門市 361102； 2 福建正泰司法鑒定中心

心房在整個(gè)心動(dòng)周期發(fā)揮重要作用，因其較心室更易發(fā)生病理改變的組織結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，輕微的心房病變即發(fā)生房性心律失常。隨著臨床工作學(xué)者對(duì)心房顫動(dòng)(Atrial fibrillation,AF)的研究深入，提出了心房心肌病(Atrial cardiomyopathy,ACM)的概念，并對(duì)其進(jìn)行組織病理學(xué)分型。目前心房心肌病的病因尚不清楚，但近幾年基因技術(shù)的突飛猛進(jìn)，對(duì)該疾病有了更深刻的認(rèn)識(shí)。心房心肌病患者發(fā)生猝死的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，故該疾病對(duì)法醫(yī)病理學(xué)也有重要的意義。本文就心房心肌病的概念、組織病理學(xué)分型、分子機(jī)制、臨床表現(xiàn)及法醫(yī)學(xué)意義予以綜述，以期為法醫(yī)病理工作者提供參考。

1 心房的組織結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

整個(gè)心動(dòng)周期心房在調(diào)節(jié)心室充盈和心血管功能上發(fā)揮重要作用。在心室收縮期心房是靜脈回流的容量存儲(chǔ)器，早期心室舒張期是靜脈回流的管道，而在晚期心室舒張期是增加心室充盈的增壓泵。它還是心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的重要組成部分(如竇房結(jié)、房室結(jié))，同時(shí)可分泌促尿鈉排泄肽等心房利鈉肽和腦鈉素等調(diào)節(jié)體液穩(wěn)態(tài)。

相較于心室肌細(xì)胞，心房肌細(xì)胞較細(xì)短，且無(wú)分支。其與心室肌細(xì)胞的還有一個(gè)明顯區(qū)別是：心房肌橫小管少或無(wú)，這種結(jié)構(gòu)使其具有較快的傳導(dǎo)速率和較高的節(jié)律性，亦致心房沖動(dòng)的非均勻各向傳播。心房肌細(xì)胞在細(xì)胞骨架、收縮裝置和細(xì)胞器等方面均具有自己的特征。心房間質(zhì)由細(xì)胞和細(xì)胞外成分組成，細(xì)胞成分包括成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、神經(jīng)元、未分化的間充質(zhì)細(xì)胞和個(gè)別炎性細(xì)胞，細(xì)胞外成分主要由膠原纖維組成。這些細(xì)胞對(duì)病理性刺激皆能迅速作出反應(yīng)，因此心房較心室顯得更為“脆弱”，一旦心房心肌發(fā)生病變，即可引起一系列的臨床表現(xiàn)。

2 心房心肌病概念

心房顫動(dòng)是臨床上一種常見的心律失常，歐美各國(guó)整體評(píng)估的心房顫動(dòng)患病率在1%～2%，且隨著年齡的增長(zhǎng)而上升，而在我國(guó)心房顫動(dòng)的總體患病率為0.77%[1]。長(zhǎng)期以來(lái)人們一直認(rèn)為心房顫動(dòng)代表一種純粹的功能性疾病，沒(méi)有任何明顯的解剖特征和存在病理改變。然而臨床中有些心房顫動(dòng)的患者，由首次發(fā)生房顫轉(zhuǎn)為持續(xù)性房顫進(jìn)展迅速，或者發(fā)作即為持續(xù)性房顫，而有些房顫患者病程可持續(xù)數(shù)十年無(wú)進(jìn)展，且這些患者接受治療后的臨床轉(zhuǎn)歸亦不盡相同。學(xué)者通過(guò)標(biāo)測(cè)和成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)主要參與房顫起始和復(fù)發(fā)的部位在肺靜脈及其周圍的左心房后壁。因此認(rèn)識(shí)到了房顫并不是純粹的功能性疾病，而是能夠維持這種心律失常疾病的多種組織學(xué)改變的結(jié)果。隨著對(duì)房性心律失常的診療技術(shù)不斷提高，心房心肌病這個(gè)概念逐漸進(jìn)入視野。早期“心房心肌病”是指影響心室的原發(fā)性心房收縮障礙，或心房參與的遺傳性心肌病。2016年“心房心肌病”在具有里程碑意義的國(guó)際共識(shí)聲明中被重新定義和擴(kuò)展，由歐洲心律協(xié)會(huì)(EHRA)/美國(guó)心律學(xué)會(huì)(HRS)/亞太心律學(xué)會(huì)(APHRS)/拉丁美洲心律協(xié)會(huì)(SOLAECE)(EHRAS)聯(lián)合提出并發(fā)表了心房心肌病專家共識(shí)，首次將心房心肌病定義為：影響心房結(jié)構(gòu)、收縮功能或心房電基質(zhì)特性且伴隨相關(guān)臨床癥狀的一類心房疾病。這一新定義原發(fā)性心房疾病占一部分，并為整合誘導(dǎo)二次心房改造的各種上游心臟疾病和全身疾病的影響提供了一個(gè)框架。

3 心房心肌病的組織病理學(xué)分類

目前心房心肌病的病因尚不清楚，導(dǎo)致心房重構(gòu)、傳導(dǎo)異常、收縮和舒張功能障礙，可能是原發(fā)性的疾病，也可以是多種疾病作用的結(jié)果。如房性快速性心律失常性心肌病、心房纖維化性心肌病、房性淀粉樣變性心肌病及心衰、高血壓、瓣膜病、心肌梗死等均可引起心房心肌的組織學(xué)和超微結(jié)構(gòu)改變。研究發(fā)現(xiàn)以上病因所致的心房改變并不存在疾病特異性，因此，心房心肌病僅專注于心房心肌特性和功能損傷的下游變化，這些因素可引起心肌細(xì)胞的變性和凋亡，成纖維細(xì)胞增殖和分化、改變心肌細(xì)胞的膠原亞型的比例，誘導(dǎo)反應(yīng)性纖維化，基質(zhì)變性和非膠原沉積，從而導(dǎo)致明顯的心房組織結(jié)構(gòu)異常。因眾多病因所致心房病理改變的相似性，EHRAS提出其組織病理學(xué)分類：(1)病理改變主要累及心肌細(xì)胞，病理性組織纖維化和間質(zhì)改變不明顯，心房心肌細(xì)胞最明顯的改變是肌節(jié)從核周區(qū)開始逐漸喪失，并向肌漿延伸(即“肌細(xì)胞溶解”)，有時(shí)或空的核周區(qū)可充滿豐富的糖原顆粒；(2)主要是纖維化改變?yōu)橹?，Ⅰ型膠原纖維占據(jù)心肌間質(zhì)，特點(diǎn)是纖維化改變明顯，心肌細(xì)胞形態(tài)正常；(3)心肌細(xì)胞病變及心房纖維化共存的混合型，膠原纖維圍繞著單個(gè)或少量心肌細(xì)胞組織，從而產(chǎn)生了似蜘蛛網(wǎng)的網(wǎng)絡(luò)，在外周冠狀動(dòng)脈分支中也可見到一定程度的血管周圍纖維化；(4)主要指非膠原浸潤(rùn)為主，伴有或沒(méi)有心肌變化，如淀粉樣蛋白、脂質(zhì)、炎癥細(xì)胞或其他。

4 心房心肌病的分子機(jī)制

有越來(lái)越多的證據(jù)表明，一個(gè)人的基因構(gòu)成是一系列心血管疾病及其他疾病易感性的重要決定因素。新的共識(shí)中指出，心房心肌病的心房電流和結(jié)構(gòu)變化由內(nèi)在的原發(fā)心房疾病或繼發(fā)性心房改造的結(jié)果產(chǎn)生。學(xué)者認(rèn)為遺傳變異是導(dǎo)致原發(fā)心房心肌病的主要因素，同時(shí)遺傳變異亦決定心臟疾病、全身性疾病及環(huán)境因素引起心房心肌病的易感性[2]。

原發(fā)心房心肌病主要源于在心房中功能活躍的，有助于心房發(fā)育和/或維持心房電、結(jié)構(gòu)和代謝特性的基因變異。提出心房顫動(dòng)可能是一種遺傳性疾病，可以追溯到20世紀(jì)中葉，但直到最近十年才對(duì)其變異基因進(jìn)行了廣泛探索和描述。第一個(gè)被確定的致病突變基因是KCNQ1錯(cuò)位變異，這是2003年 Chen在一心房顫動(dòng)家族中首次發(fā)現(xiàn)的。在這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)之后，闡明相關(guān)遺傳基因變異方面取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，在家族性和早期心房顫動(dòng)病例中進(jìn)行的候選基因測(cè)序研究，確定了心房其他離子通道成分的變異。其中包括鉀通道突變：KCNQ1、KCNE2、KCNJ2、KCNE3、KCNH2、KCNE5、KCNA5和ABCC9,由于鉀離子通道允許復(fù)極電流抵消心臟AP先前的去極化，因此鉀離子通道的任何突變都可能引起房性心律失常[3]。還有鈉通道突變：SCN5A、SCN1B和SCN2B，鈉通道中的突變也可能通過(guò)影響復(fù)極化和不應(yīng)度而參與房顫的發(fā)生。此外，一些非離子通道基因突變也與房顫有關(guān)，包括編碼縫隙連接蛋白的GJA1、GJA5基因，編碼核孔蛋白復(fù)合體的NUP155基因，編碼心鈉肽的NPPA基因，與心臟發(fā)育有關(guān)的GATA4、PITX2基因等[3]。但上述基因突變病例只占房顫患者的很小一部分。

常見的房顫通常繼發(fā)于其他心血管疾病，例如高血壓，瓣膜性心臟病和心力衰竭。但是，并非所有具有相同心臟病理學(xué)特征的人都患有房顫，這表明有一定遺傳因素使某些人易患房顫。近幾年，全基因組關(guān)聯(lián)分析技術(shù)(Genome-wide association study，GWAS)快速發(fā)展,通過(guò)基因組中數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide ploymorphism，SNP)的對(duì)照分析或相關(guān)性分析，學(xué)者們?cè)诜羌易逍苑款澔颊吆推胀ㄈ巳褐写_定了許多與房顫風(fēng)險(xiǎn)增加的遺傳變異，它們中的一些位于編碼序列中、介導(dǎo)編碼的蛋白質(zhì)，一些在非編碼區(qū)域中并影響相鄰基因的表達(dá)。雖然單核苷酸多態(tài)性通常不足以引起心房顫動(dòng)，但它可能單獨(dú)或與其他SNP及病理?xiàng)l件(例如缺血和拉伸)聯(lián)合作用，以增加對(duì)心房顫動(dòng)的易感性，并最終導(dǎo)致心房顫動(dòng)的發(fā)生。

5 心房心肌病的臨床表現(xiàn)

房性心律失常是心房心肌病最為普遍的臨床表現(xiàn)形式，而在房性心律失常中又以心房顫動(dòng)為主，或出現(xiàn)不同程度的心悸、頭暈、胸部不適等表現(xiàn)。心房顫動(dòng)的電生理學(xué)特征是不同步心房細(xì)胞去極化速率高(400～600次/min)，導(dǎo)致心房收縮功能喪失。部分心房心肌病患者發(fā)病早期，即使沒(méi)有心律失常出現(xiàn)，心房?jī)?nèi)就已經(jīng)發(fā)生了基質(zhì)改變及電重構(gòu)，使房顫更易發(fā)生和維持，而隨著病情加重，持續(xù)性房顫的病理學(xué)改變程度更嚴(yán)重[4]。

心房靜止是心房心肌病中較為嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)。學(xué)者對(duì)3個(gè)家庭的8例心房擴(kuò)張患者進(jìn)行了8年的隨訪，觀察到心房停滯的演變過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，部分心房心肌病合并房顫的患者在接受心導(dǎo)管射頻消融術(shù)治療后，出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩，甚至部分患者出現(xiàn)心房靜止。發(fā)生心房靜止患者的其猝死風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[5]。

由于房性心律失常所致的血流動(dòng)力異常，心房病理改變引起心內(nèi)膜損傷，以及炎癥因子導(dǎo)致的血液成分異常，這三方面共同介導(dǎo)心房血栓形成。血栓脫落后栓塞是其危害最大的并發(fā)癥，是致死及致殘的最主要原因之一。

6 心房心肌病的法醫(yī)學(xué)意義

來(lái)自美國(guó)的大型隊(duì)列研究顯示，在中年和老年人的普通社區(qū)人群中，房顫患者發(fā)生心臟性猝死(Sudden cardiac death，SCD)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,是心臟性猝死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但目前臨床上通常認(rèn)為房顫不會(huì)直接危及生命。植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(Implantable cardioverter-defibrillator，ICD)是體內(nèi)埋藏式自動(dòng)除顫器，它的運(yùn)用明顯降低了心源性猝死的死亡率。ICD通過(guò)電流異常來(lái)感知心律失常，可記錄患者發(fā)生室性心律失常的全過(guò)程，同時(shí)記錄該事件之前的“上游心律”[6]。研究人員對(duì)植入ICD患者發(fā)生室速、室顫引發(fā)原因的調(diào)查結(jié)果證實(shí)，8.9%的室性心動(dòng)過(guò)速或室顫發(fā)生前存在房顫或房性心動(dòng)過(guò)速(房速)，20.3%的患者至少有1次室速或室顫發(fā)生前存在房顫或房速，因此提示房顫患者發(fā)生心臟性猝死可能的機(jī)制是：房顫誘發(fā)了惡性室性心律失常。

法醫(yī)病理學(xué)實(shí)踐中對(duì)存在明顯的符合EHRAS組織學(xué)分類的心房病變，可診斷心房心肌病。但源于離子通道蛋白和其他基因突變的原發(fā)性心房心肌病，發(fā)生心源性猝死時(shí)可能沒(méi)有顯著心臟器質(zhì)性病變，尸體解剖和組織形態(tài)學(xué)檢驗(yàn)均無(wú)顯著特征，往往難以作出明確診斷。這類案件通常是法醫(yī)病理實(shí)踐中的難點(diǎn)，揭示其分子病因和機(jī)制，解決這類死亡死因鑒定，需通過(guò)分子層面鑒定。但隨著心房心肌病研究加深，可通過(guò)特染、免疫組化等組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)輕微的心房病變，對(duì)揭示這類疾病的死因起一定的指導(dǎo)意義。而繼發(fā)性心房心肌病患者，其原發(fā)疾病如高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心衰等，本身即是心源性猝死的危險(xiǎn)因素。但在法醫(yī)病理實(shí)踐中，常存在基礎(chǔ)病變較輕、無(wú)法完全解釋心源性猝死的情況。若在檢驗(yàn)中針對(duì)性地進(jìn)行心房檢查，如發(fā)現(xiàn)存在心房心肌病病理改變，可為此類案件死因解釋提供了新的理論依據(jù)。

心房心肌病發(fā)生死亡風(fēng)險(xiǎn)的最重要心外因素是動(dòng)脈栓塞。栓子可以阻塞于腦內(nèi)動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、腎臟血管及腸系膜上動(dòng)脈等，其中腦卒中是最常見的栓塞部位。在尸檢過(guò)程中，心房附壁血栓解剖中不難發(fā)現(xiàn)，但解剖中需解決栓塞位置的問(wèn)題。特別是猝死的案例，因臟器未出現(xiàn)顯著的缺血改變，更需要解剖過(guò)程中認(rèn)真仔細(xì)，才能發(fā)現(xiàn)栓塞部位。

7 總結(jié)

目前，全世界有3千萬(wàn)～1億的房顫患者，由于人口老齡化及房顫危險(xiǎn)因素的增加，未來(lái)房顫患者會(huì)大幅增加。部分心房心肌病患者可能未出現(xiàn)明顯臨床癥狀，因此心房心肌病患者可能更多。國(guó)內(nèi)外有關(guān)心房心肌病法醫(yī)學(xué)鑒定的報(bào)道極少，尸體解剖也未普及于心房心肌病的法醫(yī)學(xué)鑒定，目前尚無(wú)法醫(yī)病理鑒定確切的診斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于心房病變顯著的病例較好診斷，但對(duì)于病變輕微或有其他因素影響的案件，因無(wú)心房心肌病猝死病例心房病變統(tǒng)計(jì)研究而較難診斷。因此，可進(jìn)一步對(duì)心房病變統(tǒng)計(jì)研究。此外，隨著二代測(cè)序技術(shù)和各類測(cè)序產(chǎn)品的發(fā)展，基因檢測(cè)變得越來(lái)越便捷，將來(lái)基因檢測(cè)技術(shù)會(huì)成為法醫(yī)尸檢工作的重要手段，也為解決心房心肌病發(fā)生機(jī)制和法醫(yī)學(xué)鑒定提供鑒定依據(jù)。