單、雙相抑郁的鑒別與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的研究進(jìn)展

王 琛，李瑩瑩，袁慧謙，蘇朗鈞，劉顯林，陳 超,2，李春陽,2（通訊作者）

（1 廣東醫(yī)科大學(xué) 廣東 湛江 524023）

（2 佛山市順德區(qū)伍仲珮紀(jì)念醫(yī)院精神科 廣東 佛山 528300）

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）是人體內(nèi)含量最多的一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)海馬、大腦皮層、下丘腦等重要部位，在調(diào)節(jié)神經(jīng)元分化、生長、修復(fù)和存活以及突觸連接方面起著重要作用。本文就雙相抑郁與單相抑郁有關(guān)BDNF 的研究進(jìn)展展開綜述。

1.雙相障礙與BDNF

大多數(shù)研究表明雙相障礙（bipolar disorder, BD）患者在躁狂及抑郁發(fā)作期外周BDNF 濃度顯著降低。柳緒珍等[1]報(bào)道BD 躁狂發(fā)作組及抑郁發(fā)作組血清BDNF 水平明顯低于正常對(duì)照組。Cunha 等[2]報(bào)道BD 患者抑郁發(fā)作和躁狂發(fā)作時(shí)血清BDNF 比緩解期和健康對(duì)照組明顯下降，并且血清BDNF 水平分別與抑郁和躁狂癥狀的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。賈玉萍等[3]報(bào)道鋰鹽合并喹硫平及鋰鹽合并改良電休克治療均能明顯提高BD 抑郁發(fā)作患者血清BDNF 水平，并且治療前后血清BDNF 變化水平與漢密爾頓抑郁量表評(píng)分變化值呈顯著負(fù)相關(guān)，提示BDNF 可能是雙相抑郁發(fā)作療效的潛在生物標(biāo)記。Chiou 和Huang[4]對(duì)83 例雙相Ⅰ型障礙急性發(fā)作期的患者和222 例健康對(duì)照的血清BDNF 進(jìn)行檢測(cè)對(duì)比，通過ROC 曲線分析，得出區(qū)分BD 患者和健康對(duì)照的血清BDNF 最佳的分界值為6.74 ng/mL。Rabie 等[5]也得出類似結(jié)論，雙相抑郁發(fā)作患者血清BDNF 水平比健康對(duì)照明顯下降，血清BDNF區(qū)分臨界值為33 ng/mL。由此推測(cè)，BDNF 可以作為BD患者潛在的的輔助診斷工具，也可作為BD 的狀態(tài)學(xué)標(biāo)記以及藥物治療效果的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

2.抑郁癥與BDNF

目前為止，越來越多研究結(jié)果表明抑郁癥（major depressive disorder, MDD）患者的外周BDNF 濃度比正常對(duì)照低。郭俊慧等[6]對(duì)111 例重癥抑郁患者進(jìn)行血清BDNF 測(cè)定，發(fā)現(xiàn)重癥抑郁患者BDNF 水平顯著低于健康對(duì)照組，且與抑郁嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，提示BDNF 可能是MDD 的生物學(xué)指標(biāo)。王梅等[7]報(bào)道60 例MDD 患者分為輕度抑郁組、中度抑郁組和重度抑郁組，得出相似結(jié)論。Sen 等[8]的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，MDD 患者與健康人群相比，血清BDNF 濃度降低，經(jīng)抗抑郁治療后MDD 患者血清BDNF 濃度較治療前有明顯提升。Ladea 等[9]報(bào)道20 例MDD 女性患者應(yīng)用艾司西酞普蘭10 ～20 mg/d 治療6 個(gè)月，血清BDNF 濃度明顯升高，并且血清BDNF 濃度與MDD 的療效改善相一致。這些研究提示BDNF 濃度可能作為預(yù)測(cè)抗抑郁療效的指標(biāo)，同時(shí)也表明MDD 抑郁病情的改善可能與神經(jīng)可塑性的變化有關(guān)。關(guān)于MDD 患者BDNF水平及其相關(guān)因素的研究，也有不同的結(jié)論。高賀等[10]報(bào)道75 例首發(fā)抑郁癥患者的BDNF 水平低于健康對(duì)照組，但與抑郁嚴(yán)重程度無關(guān)。Kheirouri 等[11]對(duì)44 例未服藥的MDD 患者以及41 例健康對(duì)照的研究卻發(fā)現(xiàn)，MDD 患者血清BDNF 濃度比健康對(duì)照明顯升高。不同研究結(jié)論的矛盾可能與患者樣本量、病程、疾病嚴(yán)重程度、疾病共病、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療藥物的干擾等因素有關(guān)。

3.單、雙相抑郁的鑒別與BDNF

目前雙相抑郁與單相抑郁的臨床診斷，主要還是依靠病史采集和精神檢查，缺乏有效且客觀的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和生物標(biāo)志物依據(jù)。多年來，許多研究試圖尋找某種生化和分子標(biāo)記物來協(xié)助鑒別診斷雙相障礙和抑郁癥以及監(jiān)測(cè)治療療效，目前研究最多的候選標(biāo)記之一是BDNF。Fernandes 等[12]通過對(duì)10 名單相抑郁患者、40名BD Ⅰ型抑郁發(fā)作患者和30 名健康對(duì)照進(jìn)行血清BDNF測(cè)定發(fā)現(xiàn)，BD 抑郁發(fā)作患者血清BDNF 水平明顯低于單相抑郁患者和健康對(duì)照，推薦區(qū)別雙相抑郁和單相抑郁的BDNF 最佳分界值為0.26 pg/μg。這項(xiàng)研究十分有意義，但研究樣本數(shù)量相對(duì)較少。柳緒珍等[1]報(bào)道雙相抑郁組及單相抑郁組患者血清BDNF 水平均較健康對(duì)照組及BD 緩解組明顯下降，但雙相抑郁組與單相抑郁組之間的血清BDNF 水平卻無顯著差異。

在外周血液中BDNF 分兩種形式存在：成熟BDNF（mBDNF）和前體BDNF（proBDNF），proBDNF 通過胞外蛋白酶裂解而形成mBDNF。研究發(fā)現(xiàn)mBDNF 與proBDNF的比值（M/P）可以反映BDNF 的代謝，同時(shí)也是反映mBDNF 和proBDNF 在大腦中的生物學(xué)功能的指標(biāo)。M/P被認(rèn)為是一種具有高度預(yù)測(cè)性的新型定量生物標(biāo)志物。Zhao 等[13]對(duì)37 名MDD 患者、24 名BD 抑郁患者和44 名健康對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，BD 患者血漿mBDNF 及M/P 值均明顯低于MDD 患者，但相比而言，M/P 比值是最佳的區(qū)分單相抑郁及雙相抑郁的模型指標(biāo)，其最佳臨界值為4.316。S?dersten 等[14]對(duì)263 例BD 患者及155 例健康對(duì)照進(jìn)行研究顯示，BD 患者血清mBDNF 水平及M/P 比值明顯高于健康對(duì)照，但是血清proBDNF 水平卻明顯低于健康對(duì)照。以上研究表明，proBDNF 向mBDNF 轉(zhuǎn)化的異常可能與BD 的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，M/P 比值有可能成為區(qū)分BD 和MDD 患者的生物學(xué)指標(biāo)，且這一指標(biāo)比BDNF 更為敏感。但既往的此類研究存在樣本量較少、未考慮精神藥物的影響等局限性。

4.總結(jié)與展望

綜上所述，多年來的研究已證實(shí)BDNF 在BD 和MDD的病理生理機(jī)制中起到重要作用。外周BDNF 水平對(duì)雙相抑郁或單相抑郁的鑒別可能起到一定作用，還可以作為監(jiān)測(cè)患者治療效果的指標(biāo)之一。M/P 比值被認(rèn)為是一種具有高度預(yù)測(cè)性的新型定量生物標(biāo)志物，其敏感度更高，有希望在臨床廣泛應(yīng)用。但是我們?nèi)詰?yīng)該看到許多的不足，由于BDNF 水平在單、雙相抑郁的鑒別診斷中缺乏足夠的特異性，未來還對(duì)BD 和MDD 患者進(jìn)行更大樣本量、更加嚴(yán)格的研究，研究還要排除精神藥物的干擾因素。隨著生物精神醫(yī)學(xué)的發(fā)展及更多生物標(biāo)記物的不斷發(fā)現(xiàn)，未來可以利用敏感性和特異性更高的生物學(xué)指標(biāo)，或聯(lián)合應(yīng)用BDNF 等幾種生物學(xué)指標(biāo)，以協(xié)助單、雙相抑郁患者的鑒別診斷，最大程度減少對(duì)雙相抑郁的誤診，從而實(shí)現(xiàn)規(guī)范的治療，促進(jìn)患者盡快達(dá)到臨床痊愈及早日回歸社會(huì)。