IL-1在慢性阻塞性肺疾病中的研究進展

蔡雨春，馬菁苑綜述，姚 冬審校

0 引 言

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種常見的氣道慢性炎癥性疾病，其特征是進行性加重的氣流受限[1]。全球疾病負擔研究估計，在2015年，全球有174 500成年人患有COPD[2]，估計有320萬人死于COPD[3]。中國肺健康研究發(fā)現(xiàn)，目前中國20歲以上人群的COPD發(fā)病率為8.6%，40歲以上則達13.7%，60發(fā)以上人群COPD患病率超過27.0%，據(jù)此估算全國COPD總患病人數(shù)約1億人，對社會經(jīng)濟造成嚴重負擔[4]。COPD氣道炎癥所導(dǎo)致氣道阻塞的可逆程度很低，而目前尚缺乏延緩或逆轉(zhuǎn)疾病進程的有效治療方法。在COPD的發(fā)生發(fā)展過程中，有多種炎癥細胞和炎性介質(zhì)參與，這些因子或介質(zhì)可能成為COPD的治療靶點，其中一個重要的介質(zhì)是主調(diào)節(jié)細胞因子IL-1。

IL-1是參與炎癥起始和持續(xù)的主要細胞因子之一。IL-1通過調(diào)節(jié)宿主防御、炎癥和損傷在先天和適應(yīng)性免疫中起關(guān)鍵作用。IL-1靶向療法已成功用于治療各種炎癥性疾病，例如類風濕關(guān)節(jié)炎和痛風性關(guān)節(jié)炎。近年來研究發(fā)現(xiàn)IL-1在COPD發(fā)生發(fā)展過程中同樣起重要作用。

1 IL-1細胞因子

IL-1是最早發(fā)現(xiàn)的細胞因子之一，它主要由單核細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞及NK細胞產(chǎn)生[5]，此外幾乎所有的有核細胞均可產(chǎn)生。IL-1家族共有11名成員，可分為抗炎細胞因子IL-1受體拮抗劑(interleukin-1 receptor antagonist (IL-1Ra), IL-37, IL-36Ra和IL-38和促炎細胞因子(IL-1α, IL-1β, IL-33, IL -18, IL-36α, β和γ)[6]。近年來，不斷有研究發(fā)現(xiàn)IL-1家族促炎細胞因子如IL-1α、IL-1β、IL-18 及IL-33在COPD發(fā)病中起作用，IL-1家族其他成員是否發(fā)揮作用需要進一步的研究。

IL-1α和IL-1β是兩個主要的激動因子，它們具有相同的受體IL-1R，包括IL-1R1和IL-1R輔助蛋白(IL-1R accessory protein, IL-1RAcP)(最新名為IL-1R3)。IL-1Ra是IL-1R1的競爭抑制劑，它能夠結(jié)合IL-1α和IL-1β，具有IL-1R1相似的親和力，但不能誘導(dǎo)IL-1RAcP產(chǎn)生共受體和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)所需的構(gòu)象變化[7]。在細胞死亡時，IL-1α釋放并充當“報警器”，然后以未加工的前體或加工的蛋白形式，與附近組織巨噬細胞和其他細胞上的IL-1R1結(jié)合，迅速驅(qū)使產(chǎn)生趨化因子和炎性細胞因子，驅(qū)動“無菌炎癥”[8]。IL-1β是一種可誘導(dǎo)的高度炎性細胞因子，能通過IL-1R1激活一個復(fù)雜的信號級聯(lián)反應(yīng)，進而激活轉(zhuǎn)錄因子，最終產(chǎn)生核因子κB(nuclear factor-kappa B, NF-κB)和炎性細胞因子[9]。IL-18介導(dǎo)免疫反應(yīng)并激活NF-κB和激活蛋白-1(activates protein-1, AP-1)，誘導(dǎo)產(chǎn)生對免疫系統(tǒng)抵抗病原體入侵至關(guān)重要的細胞因子-γ干擾素(interferon-γ, IFN -γ)。此外，IL-18在某些變應(yīng)性疾病中可作為輔助性T淋巴細胞2(helper T-lymphocytes 2, Th2)反應(yīng)誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)Th2型反應(yīng)[10]。IL-33和IL-1α都是IL-1的報警因子。IL-33定位于細胞核內(nèi)，發(fā)揮基因調(diào)控作用，在損傷、應(yīng)激或細胞死亡后，IL-33從細胞核釋放，通過結(jié)合致癌性抑制基因2(suppression of tumorigenicity 2, ST2)受體，發(fā)揮其促炎生物學(xué)作用[11]。

2 IL-1在COPD發(fā)病中的作用

2.1 IL-1在COPD中的表達多項臨床研究結(jié)果表明，IL-1細胞因子在COPD患者痰液和支氣管肺泡灌洗液中高表達表達增高，其表達隨病情惡化會進一步升高[12]。一項肺基因表達研究顯示，IL-1β基因在COPD小氣道上皮細胞中表達較高；硅膠分析證實IL-1β與COPD生物標志物如基質(zhì)金屬蛋白質(zhì)酶12(matrix metalloproteinase-12, MMP-12)、C-X-C型趨化因子配體2(c-x-c chemokine ligand 2, CXCL-2)和CXCL-14呈強共表達現(xiàn)象[13]。在另外一項研究中發(fā)現(xiàn)，與非COPD對照組相比，GOLD I/II期COPD患者體內(nèi)采集的活檢樣本中IL-1α和IL-1β陽性數(shù)量增加；無論是否吸煙，COPD患者血清、肺活檢、痰和肺泡灌洗液中IL-1α和IL-1β mRNA和蛋白水平均高于健康對照組[14]。另有臨床研究發(fā)現(xiàn)，COPD組患者肺組織中IL-1β和IL-18含量顯著增高，并且1s用力呼氣容積/用力肺活量(forced expiratory volume in one second/forced vital capacity, FEV1/FVC)與IL-1β、IL-18的表達呈負相關(guān)[10, 15]。此外，檢測發(fā)現(xiàn)COPD患者血清中IL-33、ST2受體和IL-1RAcP表達增加，IL-33基因多態(tài)性(rs1891385)與肺功能受損(FEV1/FVC)和早發(fā)性COPD有關(guān)[16-17]。這些臨床研究均發(fā)現(xiàn)IL-1在COPD中表達增高，并且與肺功能相關(guān)，提示其在COPD發(fā)病中的重要作用。

2.2IL-1參與COPD氣道炎癥、肺氣腫及氣道重塑研究發(fā)現(xiàn)在香煙暴露的動物模型中，IL-1α和IL-1β的釋放增加，并在氣道炎癥的促進及持續(xù)中起作用。IL-1R1基因敲除和IL-1α/β抗體中和小鼠由于肺組織中炎性細胞因子的減少，從而使香煙煙霧誘導(dǎo)的肺部炎癥減輕[18]。研究發(fā)現(xiàn)IL-1β在不同的COPD模型均存在分泌增加，并且對氣道炎癥和肺氣腫有顯著的促進作用[19]。香煙煙霧能夠誘導(dǎo)和激活I(lǐng)L-18通路。研究發(fā)現(xiàn)在小鼠模型中，IL-18通路是產(chǎn)生COPD樣炎癥、纖維化和組織破壞的必要信號通路[20]。IL-33能夠通過ST2/IL-1Racp通路和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-actived protein kinases, MAPKs)通路誘導(dǎo)和增強COPD患者支氣管上皮細胞及外周血單核細胞中IL-6和IL-8的表達，從而促進COPD慢性氣道炎癥反應(yīng)[21]。此外，IL-33還參與了COPD患者非特應(yīng)性嗜酸性氣道炎癥的發(fā)生[22]。

IL-1還與病毒誘導(dǎo)的炎癥相關(guān)，IL-1α/IL-1R1依賴的氣道上皮活化會加重H1N1流感病毒感染的煙霧暴露小鼠炎癥反應(yīng)[23]。抑制IL-1后，炎癥介質(zhì)和黏蛋白5AC(mucin 5AC, MUC5AC)表達顯著減少，中性粒細胞和巨噬細胞數(shù)量減少，炎癥減輕[24]。研究發(fā)現(xiàn)鼻病毒能夠通過誘導(dǎo)ST2/IL-33信號激活，引起肺組織CD11b+/CD11c+巨噬細胞和CD8+T淋巴細胞浸潤，導(dǎo)致COPD小鼠持續(xù)炎癥，此外鼻病毒誘導(dǎo)產(chǎn)生的IFN-γ和CXCL-10可增強MMP-12的表達，從而導(dǎo)致肺氣腫的發(fā)生[25]。

此外，研究發(fā)現(xiàn)IL-1β經(jīng)氣道傳遞能夠引起實驗性動物氣道重塑，干擾IL-1信號通路可防止香煙煙霧誘導(dǎo)的實驗性動物氣道重塑[26]。與此相似的是，劉菁等[27]的研究發(fā)現(xiàn)IL-1Ra可以降低COPD大鼠模型肺組織和肺泡中高遷移率族蛋白B(high mobility group box 1, HMGB1)的表達，降低大鼠氣道炎癥，改善大鼠血氣功能，減輕氣道重塑。

由此可見，IL-1在氣道炎癥和氣道重塑中起重要作用，IL-1抑制可減輕炎癥并且抑制氣道重塑。

2.3IL-1參與COPD上皮-成纖維細胞通訊肺成纖維細胞通過收縮、合成和重塑肉芽組織參與肺修復(fù)過程，IL-1在失調(diào)的上皮-成纖維細胞通訊中起關(guān)鍵作用，參與肺的異常修復(fù)過程。一項使用共培養(yǎng)細胞模型的研究發(fā)現(xiàn)，香煙煙霧暴露導(dǎo)致COPD氣道上皮細胞IL-1α水平升高，并刺激肺成纖維細胞釋放炎癥介質(zhì)，如IL-8/CXCL8和IL-1β，同時抑制α平滑肌肌動蛋白、轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor β1, TGF-β1)和細胞外基質(zhì)蛋白的表達[28]。肺成纖維細胞是參與基質(zhì)轉(zhuǎn)換的主要細胞，細胞外基質(zhì)合成抑制可導(dǎo)致肺組織破壞，形成COPD肺氣腫改變[29]。Colarusso等[30]的數(shù)據(jù)表明IL-1α能夠通過黑色素瘤缺乏因子2(absent in melanoma 2,AIM2)/半胱天冬酶-1(caspase-1)/半胱天冬酶-4(caspase-4)途徑誘導(dǎo)COPD患者外周血單核細胞中TGF-β的釋放，從而促肺纖維化過程。以上研究證實IL-1α在上皮-成纖維細胞通訊中起著關(guān)鍵作用，但它能在多大程度上改變COPD肺氣道的修復(fù)反應(yīng)和基質(zhì)沉積仍有待進一步研究。

2.4IL-1通路介質(zhì)與COPD加重風險有研究發(fā)現(xiàn)，與穩(wěn)定的COPD患者、健康吸煙者和非吸煙對照組相比，COPD急性加重期間(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)患者血清中IL-1β水平升高，其升高水平與吸煙狀態(tài)(包年數(shù))、血清中嗜中性粒細胞百分比和C反應(yīng)蛋白水平呈正相關(guān)，而與FEV1呈負相關(guān)[19]。一項分析了94名受試者201個加重期的研究結(jié)果顯示痰液中IL-1β基因表達增加與COPD頻繁加重呈正相關(guān)[31]。另一項前瞻性隊列研究證明，IL-1通路介質(zhì)(包括信號分子IL-1受體相關(guān)激酶-2、IL-1受體相關(guān)激酶-3和E3泛素化連接酶蛋白PELI1和信號受體IL-1R1)的上調(diào)與COPD下一年以及前1年的頻繁惡化有關(guān)，并能預(yù)測其發(fā)作風險[32]。

此外，最近的一項研究還表明，IL-33能夠誘導(dǎo)小鼠和人類產(chǎn)生針對肺組織，特別是肺泡Ⅱ型上皮細胞的多種自身抗體，促進慢性阻塞性肺疾病/肺氣腫慢性、進行性氣道阻塞、炎癥和肺泡結(jié)構(gòu)破壞等表型出現(xiàn)[33]。雖然COPD不是典型的自身免疫性疾病，但這項研究表明IL-33可引起肺組織自身免疫反應(yīng)。這些研究表明IL-1作為主調(diào)節(jié)劑，參與了COPD發(fā)病機制中多種介質(zhì)失調(diào)的復(fù)雜的相互作用。

3 IL-1在COPD治療中的研究

單克隆抗體(簡稱單抗)可特異性阻斷炎癥介質(zhì)及其受體，目前正應(yīng)用于多種慢性炎癥性疾病，如類風濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、多發(fā)性硬化癥、癌癥、感染等。近10年，針對哮喘和COPD的特定細胞因子和或受體的生物制劑呈指數(shù)增長，包括IL-4、IL-5、IL-13和胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素等，這些抗體被證實在哮喘控制中可以發(fā)揮臨床效應(yīng)，但是尚無任何單抗可在 COPD 中發(fā)揮顯著臨床效應(yīng)。不過，IL-1單抗正用于COPD治療的臨床試驗中。

Canakinumab是抗IL-1β單抗。在16名輕度哮喘患者中進行的一項隨機雙盲試驗結(jié)果表明，Canakinumab可使晚期哮喘反應(yīng)降低28%。此外，單次劑量的Canakinumab在測定時間內(nèi)能夠顯著降低循環(huán)IL-1β水平。盡管有小型研究的局限性，但這項試驗的結(jié)果是積極的。Canakinumab在COPD患者中也進行了評估，但一項未發(fā)表的為期45周(147名參與者)的I/II期臨床研究表明，Canakinumab對穩(wěn)定的COPD無效[34]。由于COPD患者的痰和肺中IL-1ɑ也升高，因此有人建議阻斷其共同受體IL-1R1可能比特定的caspase-1抑制劑或IL-1β阻斷劑更有效。MEDI8986為一種IL-1R1拮抗劑，已在中度至重度COPD患者中進行了評估。臨床試驗中MEDI8968組與安慰劑組相比，在急性加次數(shù)、肺功能及生活質(zhì)量的改善等方面無統(tǒng)計學(xué)差異[35]。IL-1阻斷劑如Rilonacept和IL-1R1拮抗劑Anakinra、Isunakinra(EBI-005)均尚未在COPD患者中進行試驗。在一項以香煙煙霧暴露和H1N1感染誘導(dǎo)小鼠肺部炎癥的研究中，靶向IL-1ɑ、IL-1β或IL-1R1進行個體或聯(lián)合抗體治療，研究結(jié)果表明，聯(lián)合抑制IL-1ɑ/IL-1β可明顯減少總細胞、中性粒細胞和巨噬細胞，可能有助于減少CS/H1N1誘導(dǎo)的氣道炎癥[24]。以此可推測聯(lián)合靶向IL-1ɑ/IL-1β可能比單獨中和IL-1ɑ、IL-1β或抑制IL-1R1更有效。

此外，抗IL-33單抗也正在用于COPD治療的臨床試驗中。AMG282為抑制 IL-33與ST2 結(jié)合的單抗，即將進入COPD II期臨床試驗。另一項評估抗IL-33單抗(SAR440340/REGN3500)在中重度COPD患者中的療效、安全性和耐受性的概念證明研究正在進行中，尚未發(fā)布相關(guān)研究結(jié)果。目前尚無IL-18單抗相關(guān)研究。

4 結(jié) 語

COPD發(fā)病機制復(fù)雜，而目前尚缺乏能夠阻止COPD進展及延緩肺功能下降的有效治療方法。近年來單抗在多種慢性炎癥性疾病應(yīng)用和研究成為熱點。IL-1作為炎癥發(fā)展過程中重要的細胞因子，密切參與了慢性阻塞性肺疾病的發(fā)病過程。單抗的研發(fā)及應(yīng)用對 COPD 臨床治療具有重要意義。雖然迄今為止，針對COPD的IL-1的單抗幾乎沒有治療效果，但亦為COPD的治療提供了新的思路及啟發(fā)?；蛟S研發(fā)聯(lián)合抗體、嘗試不同給藥途徑可達到不同效果?？傊?，在COPD的治療中，抗炎性介質(zhì)藥物需要引起更多的關(guān)注和展開更深入的研究。