股骨短小胎兒的超聲測量指標(biāo)和遺傳學(xué)檢測結(jié)果的關(guān)系

曹獻(xiàn)云，李杰基，周海燕，牛志莉，林小影

（1 暨南大學(xué)附屬寶安婦幼保健院超聲科 廣東 深圳 518133）

（2 深圳市南山區(qū)婦幼保健院超聲科 廣東 深圳 518100）

在超聲產(chǎn)前檢查中，股骨長度（FL）檢查一直是核心待檢項目。股骨長度結(jié)果預(yù)示胎兒未來的生長發(fā)育水平。臨床將FL 超聲測量值＜-2SD（標(biāo)準(zhǔn)差）或?qū)?yīng)孕周參考值的第五百分位數(shù)以下兒歸入股骨短小兒范疇[1]。除卻生理性因素，醫(yī)方認(rèn)為單基因突變、染色體異常是病理性股骨短小的重要致病原因[2]。產(chǎn)前檢查股骨短小問題，對妊娠指導(dǎo)有重要的醫(yī)學(xué)意義。股骨短小一般在孕晚期檢出率理想，但對孕婦的分娩預(yù)后幫助不大，因此早期鑒別股骨短小問題意義積極。對此，本文通過設(shè)計一項針對性的回顧性研究，探尋股骨短小胎兒超聲指標(biāo)與遺傳學(xué)檢測結(jié)果的關(guān)系，為孕早期鑒別股骨短小問題積累循證經(jīng)驗。回顧前人研究，與本次研究設(shè)計一致的報道鮮少，因此認(rèn)為本文具備一定新穎性與前瞻性?，F(xiàn)就研究成果作如下論述。

1 資料與方法

1.1 一般資料

基于隨機性原則，抽調(diào)暨南大學(xué)附屬寶安婦幼保健院2015 年6 月—2019 年12 月已確診股骨短小的66 例胎兒作為研究樣本，所有患者均接受超聲及遺傳學(xué)檢查?；跈z查結(jié)果，將胎兒分為3 組：A 組為遺傳學(xué)檢查未顯示異常兒（48 例），孕婦身高155～171 cm，平均（160.64±4.12）cm，配偶身高164～184 cm，平均（174.53±6.37）cm；B 組為染色體變異兒（9 例，CNVs 示陽，由致病性CNVs 兒、可能致病性CNVs 兒、染色體非整倍體兒組成），孕婦身高154～170 cm，平均（159.22±4.04）cm，配偶身高165～179 cm，平均（173.82±6.05）cm；C 組為基因突變兒（9 例，由致病性基因突變兒、可能致病性基因突變兒組成），孕婦身高156～172 cm，平均（161.62±4.23）cm，配偶身高165～178 cm，平均（173.23±6.48）cm。上述三組資料對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①初檢符合股骨短小定義（詳見引言），三周內(nèi)復(fù)檢仍舊維持原診斷者；②孕婦依從性好；③單胎妊娠者；④孕檢資料信息完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①股骨短小問題屬于一過性；②孕婦合并嚴(yán)重臟器疾?。虎墼袐D存在認(rèn)知功能障礙；④胎齡信息失準(zhǔn)者；⑤嚴(yán)重全身性感染者；⑥存在其他可能影響腹圍（AC）、頭圍（HC）測量結(jié)果的因素（如腦積水、腹腔積液等）者；⑦有家族遺傳病史和不良孕產(chǎn)史者。

1.2 方法

1.2.1 超聲 使用GE 公司的Voluson 730、Voluson E8 及Voluson E10 型超聲診斷儀，探頭頻率為2 MHz～8 MHz，獲取標(biāo)準(zhǔn)AC、HC、FL 切面，準(zhǔn)確測量獲得的超聲檢查數(shù)據(jù)（AC、HC、FL 等進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理），并計算下述相關(guān)指標(biāo)：①FL/HC；②FL/AC；③ZAC；④ZHC；⑤ZFL；⑥△ZH-F；⑦△ZH+A-2F。上述Z 值是對應(yīng)指標(biāo)的實際測量值與相應(yīng)孕周均值的差與均值對應(yīng)的SD 的商?！鱖H-F=ZHC-ZFL，表示股骨生長發(fā)育相較于HC 的落后程度；△ZH+A-2F=ZHC+ZAC-2ZFL，表示股骨生長發(fā)育相較于AC與HC的落后程度[3]。

1.2.2 遺傳學(xué) 指導(dǎo)孕婦排空膀胱，取平臥位，經(jīng)超聲監(jiān)視下腹壁羊膜腔穿刺術(shù)，抽取20 mL 樣本（羊水），樣本交送我院實驗室或華大基因公司進(jìn)行檢測，部分病例遺傳學(xué)結(jié)果為外院羊水穿刺經(jīng)由華大基因公司檢測，綜合檢測結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步的分析與研究。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 超聲檢查結(jié)果

34 例（51.52%）胎兒檢出其他超聲異常：鼻骨短小、腎盂分離、雙腎回聲增強、側(cè)腦室增寬、腸管回聲增強、單臍動脈、短肋窄胸、前額凸出、股骨成角彎曲、股骨干骺端肥大、足內(nèi)翻等；其他32 例（48.48%）超聲僅股骨短小示陽。其中A 組檢出其他超聲異常兒占比39.58%（19/48），B、C 兩組分別為66.67%（6/9）、100.00（9/9），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.010，P=0.995 ＞0.05）。

2.2 遺傳學(xué)檢測結(jié)果

A 組：本組48 例孕婦，4 例因胎盤早剝、重度妊娠高血壓等疾病于孕32 周前提前終止妊娠；成功分娩者44 例，其中2 例為股骨進(jìn)行性發(fā)育落后，出生兒經(jīng)為期6 月～1.5 年隨訪，所有幼兒均智力正常，身高/身長評分中等者12 例，中下等者32 例。B 組：本組9 例孕婦，3 例染色體非整倍體、5 例致病性CNVs、1 例可能致病性CNVs，父母選擇引產(chǎn)。C 組：本組9 例孕婦，6 例FGFR3 基因c.1138G>A 突變，3 例FGFR3 基因c.1949A>T（p.K650M）突變，父母選擇引產(chǎn)。

2.3 三組超聲測量指標(biāo)與遺傳學(xué)檢測結(jié)果的關(guān)系比較

三組間FL/HC、FL/AC、ZFL、△ZH-F、△ZH+A-2F水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；其中FL/HC、FL/AC 三項指標(biāo)A 組值最高，B 組次之，C 組最低，ZFL、△ZH-F、△ZH+A-2F三項指標(biāo)A 組值最低，B 組次之，C 組最高，見表1。

表1 三組超聲測量指標(biāo)與遺傳學(xué)檢測結(jié)果的關(guān)系比較（）

表1 三組超聲測量指標(biāo)與遺傳學(xué)檢測結(jié)果的關(guān)系比較（）

注：與A 組比較，*P ＜0.05；與B 組比較，△P ＜0.05。

3 討論

股骨短小問題在臨床深受重視，尤其因遺傳因素導(dǎo)致的FL 短小問題，未來無法治愈，早期檢出該妊娠問題，對臨床圍產(chǎn)期相關(guān)干預(yù)方案的制定有積極意義。

本次研究，B 組9 例染色體變異兒中，3 例染色體非整倍體、5 例致病性CNVs、1 例可能致病性CNVs，這與徐盈等[4]研究中10 例引產(chǎn)兒僅1 例確診致病性CNVs存在差異，分析原因，或為樣本量的納入偏少導(dǎo)致的統(tǒng)計學(xué)偏倚。但不論如何，對可疑兒的CNVs 檢測十分必要。至于可疑兒的評估，本文認(rèn)為，可基于影像學(xué)檢查實現(xiàn)篩查目的。

C 組9 例基因變異兒中，6 例FGFR3 基因c.1138G>A突變，為典型的軟骨發(fā)育不全，基本在妊娠18～27 周內(nèi)檢出；余下3 例FGFR3 基因c.1949A>T（p.K650M）突變，為致死性骨發(fā)育不良Ⅱ型，基本在妊娠的17～21 周內(nèi)檢出，影像學(xué)下可見胸廓狹窄、股骨成角彎曲等問題。我們認(rèn)為，致死性骨發(fā)育不良問題檢出時機更早，臨床需要做好超聲與后續(xù)骨病相關(guān)基因的高通量測序工作，及早提供醫(yī)療干預(yù)，保障妊娠預(yù)后結(jié)局。

通過分析表1 數(shù)據(jù)得知，B、C 兩組的ZFL值比較，未見顯著差異。這或許與該指標(biāo)僅納入對FL 的觀察，加之樣本量少有關(guān)。余各指標(biāo)FL/HC、FL/AC、ZFL、△ZH-F、△ZH+A-2F對比，唯△ZH+A-2F這一指標(biāo)的A、B、C 各組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，此指標(biāo)代表FL 相較于HC、A C 的發(fā)育落后性[5]，最終各組該值水平由高到低依次為A 組＜B 組＜C 組，因此我們認(rèn)為，△ZH+A-2F值越高胎兒患染色體異常及基因突變相關(guān)骨病風(fēng)險越高，應(yīng)當(dāng)高度關(guān)注F L 相較于H C、A C 發(fā)育滯后情況，積極指導(dǎo)妊娠。