雷珠單抗與康柏西普玻璃體注射治療糖尿病性黃斑水腫療效比較*

沈華墨，高志勇

（廣東省河源市人民醫(yī)院，廣東 河源 517000）

糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR）為糖尿病患者常見的血管性并發(fā)癥，血液滲漏造成黃斑區(qū)液體積存，繼發(fā)水腫，引發(fā)糖尿病性黃斑水腫（DME），使黃斑中心凹厚度增加，影響視力，嚴(yán)重者將失明，及時(shí)控制黃斑水腫，對(duì)于提高視力具有重要意義［1］。DME與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）過量表達(dá)密切相關(guān)，抗VEGF已廣泛用于治療DME，臨床療效良好［2］。雷珠單抗為常用抗VEGF藥，能與VEGF特異性結(jié)合，抑制黃斑區(qū)血管生成，緩解水腫，療效顯著，安全可靠，但半衰期較短，需要持續(xù)注射，成本高［3］。康柏西普為我國自主研發(fā)的抗VEGF新型融合蛋白，結(jié)合靶點(diǎn)更多，注射次數(shù)少，成本低，療效好，且并發(fā)癥少［4］。本研究中比較了雷珠單抗與康柏西普治療DME的臨床療效，并探討了影響患者黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度（CMT）變化的因素?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合美國糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)缙谥委熝芯浚‥TDRS）制訂的DME診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；經(jīng)光學(xué)相干斷層成像（OCT）檢查，并結(jié)合眼底血管造影檢查確診；符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；意識(shí)清醒，配合治療。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：其他眼部疾病或眼部手術(shù)、激光病史；中高度的近視或遠(yuǎn)視；非糖尿病導(dǎo)致的黃斑水腫；合并其他臟器嚴(yán)重功能障礙；精神疾?。磺饨橘|(zhì)混濁；對(duì)本研究擬用藥物過敏。

病例選擇與分組：選取我院2019年3月至2020年3月收治的DME患者86例（86只眼），按隨機(jī)雙盲法分為A組和B組，各43只眼。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝43）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n＝43）

1.2 方法

術(shù)前3 d連續(xù)使用復(fù)方托吡卡胺滴眼液（廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司白云山何濟(jì)公制藥廠，國藥準(zhǔn)字H20063360，規(guī)格為每瓶5 mL∶托吡卡胺25 mg：鹽酸去氧腎上腺素25 mg）滴眼，散大患眼瞳孔，取仰臥位，術(shù)前常規(guī)鋪巾、消毒，以鹽酸丙美卡因滴眼液（s.a.ALCON－COUVREUR n.v.，國藥準(zhǔn)字HJ20160133，規(guī)格為每支15 mL∶75 mg）行眼表面麻醉，開瞼器開瞼，用生理鹽水沖洗結(jié)膜囊。A組用注射器抽取雷珠單抗注射液［Novartis Pharma Schweiz AG，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)S20170003，規(guī)格為每支0.20mL（10 mg／mL）］0.05 mL，B組用注射器抽取康柏西普眼用注射液［成都康弘生物科技有限公司，國藥準(zhǔn)字S20130012，規(guī)格為每支0.20 mL（10 mg／mL）］0.05 mL，于“8點(diǎn)位”距角膜緣約3～4 mm的平坦處沿球心方向垂直進(jìn)針，將藥物注射到眼球玻璃體腔內(nèi)，注射后靜置1 min退針，以無菌棉棒壓迫針孔。所有患者術(shù)前、術(shù)后均予妥布霉素滴眼液（s.a.ALCON－COUVREUR n.v.，進(jìn) 口 藥 品 注 冊(cè) 證 號(hào)H20140811，規(guī)格為每支5 mL∶15 mg）滴眼，以預(yù)防感染，用無菌眼貼包扎。分別于第1，2，3，6個(gè)月進(jìn)行第1，2，3，4次注射，根據(jù)患者OCT檢查結(jié)果及視力情況按需治療。所有操作均由同一位熟練醫(yī)師完成，治療后第1，2，3，6個(gè)月隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：治療后第6個(gè)月統(tǒng)計(jì)所有患者球結(jié)膜下出血、一過性高眼壓、白內(nèi)障、眼內(nèi)炎等并發(fā)癥發(fā)生情況。分別于治療前及治療后第1，2，3，6個(gè)月隨訪時(shí)采用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表測(cè)量最佳矯正視力（BCVA），采用Cirrus HD－OCT型光學(xué)相干斷層掃描儀（德國Zeiss公司）測(cè)量直徑1 mm的CMT，計(jì)算治療后第1個(gè)月的CMT變化值。改善率（%）＝（CMT治療后－CMT治療前）／CMT治療前×100%。改善率≥30%為達(dá)標(biāo)，統(tǒng)計(jì)達(dá)標(biāo)情況。

療效判定：治療后第6個(gè)月評(píng)估臨床療效［7］。顯效，視力明顯提升，黃斑水腫明顯消退；有效，視力有所提升，黃斑水腫有所消退；無效，視力無提升，甚至下降，黃斑水腫未消退，甚至加重?？傆行В斤@效＋有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，臨床療效采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。多因素分析采用二元Logistic回歸分析；采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析兩組的組間差異性及各時(shí)間點(diǎn)測(cè)量值的時(shí)間差異性，行LSD－t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效及并發(fā)癥

A組與B組患者的臨床總有效率相當(dāng)（97.67%比95.35%，P＞0.05），并發(fā)癥發(fā)生率相當(dāng)（13.95%比16.28%，P＞0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者臨床療效及并發(fā)癥發(fā)生情況比較［例（%），n＝43］Tab.2 Comparison of clinical efficacy and the incidence of complications between the two groups［case（%），n＝43］

2.2 BCVA及CMT

兩組患者治療后1，2，3個(gè)月的BCVA和CMT比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與A組比較，B組治療后6個(gè)月的BCVA顯著升高，CMT顯著降低（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組患者治療前后BCVA及CMT比較（±s，n＝43）Tab.3 Comparison of BCVA and CMT between the two groups before and after treatment（±s，n＝43）

表3 兩組患者治療前后BCVA及CMT比較（±s，n＝43）Tab.3 Comparison of BCVA and CMT between the two groups before and after treatment（±s，n＝43）

注：與A組同時(shí)點(diǎn)比較，*P＜0.05。Note：Compared with those in group A at the same time points，*P＜0.05.

項(xiàng)目BCVA治療前0.28±0.090.26±0.08治療后1個(gè)月0.40±0.070.38±0.08治療后2個(gè)月0.53±0.100.51±0.09治療后3個(gè)月0.64±0.140.65±0.13治療后6個(gè)月0.64±0.110.74±0.12*組別A組B組F值P值A(chǔ)組B組F值P值F時(shí)點(diǎn)＝287.588，F(xiàn)交互＝7.674，F(xiàn)組間＝0.462 P時(shí)點(diǎn)＝0.000＜0.001，P交互＝0.000＜0.001，P組間＝0.498＞0.05 CMT（μm）482.63±48.61473.93±47.78350.72±35.76346.64±34.74294.42±29.29288.96±28.59241.47±25.06234.93±23.15240.75±22.87216.71±21.94*F時(shí)點(diǎn)＝1201.279，F(xiàn)交互＝6.403，F(xiàn)組間＝3.186 P時(shí)點(diǎn)＝0.000＜0.001，P交互＝0.000＜0.001，P組間＝0.078＞0.05

2.3 CMT變化達(dá)標(biāo)影響因素

單因素分析：治療1個(gè)月后，CMT變化達(dá)標(biāo)的患者共62例，納入達(dá)標(biāo)組；未達(dá)標(biāo)的24例患者納入未達(dá)標(biāo)組。兩組患者的性別、年齡、糖尿病病程、水腫分期、合并高脂血癥比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與未達(dá)標(biāo)組比較，達(dá)標(biāo)組的DME病程顯著縮短（P＜0.05）；復(fù)合型水腫、合并高血壓、未使用胰島素、基線CMT＜500μm、基線BCVA＞0.3的未達(dá)標(biāo)率分別為87.50%，70.83%，58.33%，70.83%，66.67%，顯著高于達(dá)標(biāo)組的61.29%，46.77%，29.03%，29.03%，29.03%（P＜0.05）。詳見表4。

表4 兩組患者CMT變化達(dá)標(biāo)的單因素比較（n＝62）Tab.4 Univariate comparison of standard reaching of CMT changes between the two groups（n＝62）

多因素Logistic回歸分析：將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量，CMT變化是否達(dá)標(biāo)作為因變量，建立二元Logistic回歸模型。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，復(fù)合型水腫、基線CMT＜500μm、基線BCVA＞0.3、DME病程長是CMT變化未達(dá)標(biāo)的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。詳見表5。

表5 患者CMT變化達(dá)標(biāo)多因素Logistic回歸分析Tab.5 Multivariate Logistic regression analysis of standard reaching of CMT change in patients

3 討論

DME常繼發(fā)于DR，是導(dǎo)致視力障礙的主要原因，發(fā)病率逐年上升，若不及時(shí)、有效治療，會(huì)對(duì)視力造成嚴(yán)重影響，甚至失明［8］。傳統(tǒng)的激光光凝術(shù)及糖皮質(zhì)激素對(duì)于DR有一定療效，但其明顯的副作用限制了其臨床應(yīng)用。VEGF與DME的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［9］，VEGF為血管生成因子，高血糖導(dǎo)致的毛細(xì)血管病變、視網(wǎng)膜屏障功能破壞、低氧誘導(dǎo)VEGF過表達(dá)，可導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管形成，增加視網(wǎng)膜血管通透性，破壞血－視網(wǎng)膜屏障，導(dǎo)致黃斑下液體積聚，使視網(wǎng)膜增厚，形成DME，故抗VEGF藥物成為治療DME的新選擇［10］。

雷珠單抗是人源化重組單克隆抗體，對(duì)人VEGF－A亞型有較高親和力，抑制VEGF－A活化所誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，抑制VEGF－A與其受體結(jié)合，抑制血管滲漏及新生血管形成，迅速而有效地消除水腫，改善視力，與其他抗VEGF藥物相比能更有效減小CMT［11－12］?？蛋匚髌帐怯晌覈灾餮邪l(fā)、由VEGF受體的決定簇與人免疫球蛋白G結(jié)合形成的人源化重組融合蛋白，能與VEGF－A，VEGF－B，PIGF等多種亞型結(jié)合，較其他抗VEGF藥物具有更多的結(jié)合靶點(diǎn)［13］。據(jù)報(bào)道，康柏西普能達(dá)到與雷珠單抗相當(dāng)?shù)寞熜Ъ鞍踩裕?4］。本研究中，在DME的短期療效中，康柏西普的臨床總有效率及并發(fā)癥發(fā)生率與雷珠單抗相近，兩組患者治療后1～3個(gè)月的BCVA和CMT均明顯改善，A組治療第6個(gè)月的BCVA和CMT均顯著優(yōu)于B組。提示康柏西普與雷柏單抗短期療效相當(dāng)，而其長期療效更優(yōu)，可能與其半衰期更長有關(guān)，可減少注射次數(shù)，降低感染風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥發(fā)生率。

抗VEGF藥物患者的視力改善及水腫消退程度有所不同，可能受多種因素影響。CMT可直接反映黃斑區(qū)水腫是否消退，其變化作為判斷黃斑水腫改善情況的指標(biāo)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，未遵醫(yī)囑使用胰島素的DME患者CMT未達(dá)標(biāo)率顯著高于使用胰島素的患者，可能是未使用胰島素導(dǎo)致血糖升高，而高血糖水平能激活葡萄糖代謝多元醇途徑，導(dǎo)致體內(nèi)活性氧積累，引發(fā)機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，破壞周細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的連接，增加血－視網(wǎng)膜屏障的通透性，從而降低療效［15］。DME病程較長患者的CMT變化達(dá)標(biāo)情況顯著低于病程短的患者，可能是VEGF長期過表達(dá)使視覺相關(guān)的神經(jīng)和血管細(xì)胞處于缺血缺氧和炎性反應(yīng)狀態(tài)，導(dǎo)致不可逆損傷，從而影響療效。因此，還需輔以其他促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)的藥物治療。本研究結(jié)果顯示，基線BCVA＞0.3與CMT＜500μm的患者達(dá)標(biāo)率較低，是黃斑水腫消退的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示患者基線BCVA＞0.3與CMT＜500μm時(shí)雖采用抗VEGF藥物治療療效顯著，但抗VEGF藥物的效果－成本過高，可酌情考慮其他治療方案，或降低抗VEGF藥物的注射次數(shù)，并輔以激光光凝術(shù)及糖皮質(zhì)激素治療，降低治療成本。

綜上所述，康柏西普與雷珠單抗治療DME具有相當(dāng)?shù)亩唐诏熜?，康柏西普的長期療效更優(yōu)，具有良好的臨床價(jià)值，且成本較低。復(fù)合型DME、基線CMT＞500μm、基線DCVA＜0.3的DME患者推薦使用抗VEGF藥物治療。