呼出氣一氧化氮測定在慢性阻塞性肺疾病頻繁加重表型中的作用研究

王述紅 何正光 邱容 羅曉斌 趙勇 羅文 杜發(fā)旺 李麗 羅麗 趙界

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是呼吸系統(tǒng)常見疾病，臨床表現(xiàn)為不完全可逆的氣流受限。根據(jù)臨床表現(xiàn)、治療反應(yīng)等特點(diǎn)可分成不同表型，如慢性支氣管炎肺氣腫表型、慢性阻塞性肺疾病重疊哮喘表型、支氣管擴(kuò)張表型等[1]。COPD頻繁加重表型是指患者超出日常狀況的持續(xù)惡化，短期內(nèi)出現(xiàn)咳嗽、咯痰、氣短和喘息癥狀加重，痰量增加，呈膿痰或黏痰，伴或不伴發(fā)熱等炎癥癥狀明顯加重。報(bào)道[2]稱，COPD頻繁加重表型患者氣道炎癥反應(yīng)和全身炎癥反應(yīng)活躍，多種炎性標(biāo)志物參與炎癥反應(yīng)過程，促使其對病毒、細(xì)菌和大氣污染物易感性升高。根據(jù)炎性標(biāo)志物不同表達(dá)可分成細(xì)菌感染表型和嗜酸性粒細(xì)胞表型，并根據(jù)不同表型分別予糖皮質(zhì)激素和抗感染等個(gè)體化治療，可見炎性標(biāo)志物能確定和預(yù)測COPD急性加重臨床表現(xiàn)，同時(shí)可降低未來頻繁發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，對COPD頻繁加重的治療和預(yù)后有重要指導(dǎo)價(jià)值。一氧化氮(Nitric oxide，NO)由巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞經(jīng)NO合成酶催化L精氨酸氧化而形成，在正常生理狀態(tài)下少量內(nèi)源性NO能有效促進(jìn)血管擴(kuò)張，改善組織微循環(huán)和介導(dǎo)細(xì)胞免疫；同時(shí)NO也是一種致炎因子，過量會促進(jìn)炎性細(xì)胞分泌炎性介質(zhì)，損傷細(xì)胞和破壞生物膜，導(dǎo)致氣道炎性反應(yīng)和組織損傷，參與COPD發(fā)生和發(fā)展[3]?；诖?，本次研究觀察NO對COPD頻繁加重表型的臨床價(jià)值，以期降低COPD患者頻繁加重的發(fā)生率。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2017年2月—2019年2月在本院就診的COPD頻繁加重表型56例患者(為頻繁組)的臨床資料，以同時(shí)期COPD非頻繁加重表型56例患者(為非頻繁組)作為對照。兩組一般臨床資料(見表1)，可見兩組在性別、年齡、病程、臨床癥狀、吸煙、基礎(chǔ)疾病上比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 兩組患者臨床基線資料比較

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]

滿足COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)，即有咳嗽、咯痰、氣急等臨床癥狀，有相關(guān)危險(xiǎn)因素接觸史，在使用支氣管舒張劑后，第1秒用力呼氣容積和用力肺活量<70%為不完全可逆性氣流受限。頻繁加重表型COPD為每年≥2次急性加重，第2次急性發(fā)作至少在第1次急性發(fā)作6周后或第1次急性發(fā)作治療結(jié)束4周后。

三、 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)年齡18～70歲，性別不限；(2)病史資料完整，且依從性好，對答切題，溝通正常；(3)均有明確實(shí)驗(yàn)室檢查等客觀依據(jù)，符合診斷標(biāo)準(zhǔn)。

四、排除標(biāo)準(zhǔn)

(1) 合并其他炎癥性疾病者；(2)合并有免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、血液病、嚴(yán)重心血管疾病等；(3)近4周使用免疫抑制劑、非甾體抗炎藥物或全身使用糖皮質(zhì)激素藥物；(4)患有肺結(jié)核、肺纖維化等可能影響肺功能疾病。

五、剔除標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究者決定退出，或出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)者；(2)依從性差，擅自更改原定方案者。

六、治療方案

對兩組患者在病情急性期(入院24h內(nèi))和病情穩(wěn)定期(經(jīng)系統(tǒng)治療后病情穩(wěn)定階段)進(jìn)行嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞比值、CRP、PCT、FeNO水平檢測。抽血前3 d禁止進(jìn)食辛辣刺激性食物，檢查前日晚10點(diǎn)后禁止服用相關(guān)藥物。FeNO采用瑞典Niox第3代NO測定系統(tǒng)進(jìn)行檢測，嗜酸性粒細(xì)胞采用血常規(guī)儀進(jìn)行檢測，余采用全自動生化檢測儀進(jìn)行，均運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附法測定。

七、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、兩組不同時(shí)期相關(guān)指標(biāo)比較

COPD急性期頻繁組嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞比值、CRP、PCT、FeNO均顯著高于非頻繁組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而穩(wěn)定期兩組間上述各指標(biāo)比較差異均不顯著(P>0.05)(見表2)。

表2 兩組不同時(shí)期相關(guān)指標(biāo)比較

二、COPD不同時(shí)期相關(guān)指標(biāo)比較

COPD頻繁加重組與非頻繁加重組急性期嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞比值顯著低于穩(wěn)定期，而CRP、PCT、FeNO均顯著高于穩(wěn)定期(P<0.05)(見表3，4)。

表3 COPD頻繁加重組不同時(shí)期各指標(biāo)比較

三、不同F(xiàn)eNO濃度和COPD相關(guān)指標(biāo)在不同時(shí)期和不同組別之間的比較

FeNO異常者的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞比值均低于FeNO正常者，CRP、PCT均高于FeNO正常者，但COPD急性期及頻繁組中，F(xiàn)eNO正常者和異常者之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而COPD穩(wěn)定期及非頻繁組中上述指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表5，6)。

表4 COPD非頻繁加重組不同時(shí)期各指標(biāo)比較

表5 不同F(xiàn)eNO濃度和COPD相關(guān)指標(biāo)在不同時(shí)期的比較

表6 不同F(xiàn)eNO濃度和COPD相關(guān)指標(biāo)在不同組別間的比較

討 論

COPD是由于機(jī)體對有害顆?；驓怏w的慢性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的以小氣道病變?yōu)橹?，伴肺?shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能破壞為特征的疾病，其本質(zhì)是氣道慢性炎癥[5]。報(bào)道[6-7]指出，糖皮質(zhì)激素對COPD急性加重期能改善癥狀和肺功能，縮短住院時(shí)間，且檢測炎癥水平是評估COPD嚴(yán)重程度的有效手段。目前檢測氣道炎癥水平有誘導(dǎo)痰檢測細(xì)胞分類和計(jì)數(shù)，纖維支氣管鏡氣管-支氣管灌洗等，但在COPD頻繁加重期因機(jī)體處于缺氧狀態(tài)，這些侵襲性操作難以廣泛運(yùn)用。且近些年隨著對COPD認(rèn)識加深，包括慢性支氣管炎表型、肺氣腫表型、紫腫型和頻繁加重表型等在內(nèi)的COPD表型分類法在評估COPD患者預(yù)后和療效上有理想效果[8]。相關(guān)研究證實(shí)[9-10]，COPD頻繁加重表型提示病情頻繁加重且有明顯肺功能損害，甚至有發(fā)生心血管事件和猝死的可能性。目前對COPD頻繁加重表型常見原因分析中，列在首位的是呼吸道感染，呼吸道定植菌的存在會影響宿主免疫功能，進(jìn)而導(dǎo)致COPD病情頻繁急性加重。

FeNO能準(zhǔn)確反映氣道炎癥嚴(yán)重程度，該指標(biāo)快速、準(zhǔn)確、無創(chuàng)、簡單方便，特異性好，準(zhǔn)確度高，對呼吸系統(tǒng)疾病診斷、治療和預(yù)后判斷均有重要價(jià)值[11]。FeNO由一氧化氮合酶催化產(chǎn)生，由多種細(xì)胞合成并釋放，在肺部炎癥病變時(shí)能誘導(dǎo)一氧化氮合酶產(chǎn)生，增加各種炎癥信號，如炎癥前細(xì)胞因子反應(yīng)性，增加FeNO濃度[12]。研究[13-14]指出，在TNF誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷中，小鼠IL-2等炎癥指標(biāo)含量水平顯著增加，且隨肺組織水平細(xì)胞內(nèi)氧化酶家族、一氧化氮、一氧化氮合酶的增加而增加，這些均與誘導(dǎo)氧化應(yīng)激增強(qiáng)有關(guān)。因COPD本質(zhì)為氣道慢性炎癥，故通過FeNO濃度能反映氣道炎癥水平，進(jìn)而通過FeNO濃度改變評估COPD治療效果。

嗜酸性粒細(xì)胞是一種白細(xì)胞，因其中含有粗大嗜酸性顆粒有關(guān)，該細(xì)胞廣泛存在人骨髓、皮膚、支氣管黏膜中，其作用作用是吞噬、釋放各種細(xì)胞因子和顆粒蛋白，維持水平屏障功能，影響組織重塑和適應(yīng)性免疫等[15]。研究顯示[16]，F(xiàn)eNO和誘導(dǎo)痰液以及支氣管肺泡灌洗嗜酸性粒細(xì)胞水平有關(guān)，且根據(jù)COPD防治指南，COPD頻繁加重表型和嗜酸性粒細(xì)胞存在正相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，COPD急性期頻繁組嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞比值、CRP、PCT、FeNO均顯著高于非頻繁組，與上述研究結(jié)果相似。

CRP是在肝臟中產(chǎn)生急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，機(jī)體感染、受到損傷或處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，人體CRP水平能迅速上升[17]。報(bào)道[18]稱，COPD患者體內(nèi)存在不同程度非特異性炎癥，且機(jī)體處于缺氧狀態(tài)，頻繁加重表型COPD非特異性炎癥可能更高。這點(diǎn)在本次研究中得到充分體現(xiàn)，CRP在COPD急性期均顯著升高，且FeNO和CRP之間存在正相關(guān)，表現(xiàn)為FeNO濃度異常時(shí)則CRP顯著升高，提示兩者對COPD頻繁加重表型有重要參考價(jià)值。

PCT由甲狀腺C細(xì)胞分泌，是由116個(gè)氨基酸組成的前肽物質(zhì)，且在血液中含量很低，若其水平增高則說明機(jī)體存在細(xì)菌感染[19]。本研究結(jié)果顯示，PCT濃度在COPD頻繁加重表型以及急性期時(shí)均顯著增高，而在穩(wěn)定后期水平趨向正常，且在FeNO濃度異常時(shí)，無論是否COPD頻繁加重或者急性期，PCT水平均呈現(xiàn)顯著增高，提示該指標(biāo)也可以同CRP一起作為評估COPD頻繁加重表型的敏感指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，COPD急性加重期和穩(wěn)定期存在明顯FeNO濃度差異，COPD病情恢復(fù)穩(wěn)定后FeNO濃度顯著下降，這說明FeNO能反映病情嚴(yán)重程度和轉(zhuǎn)歸，結(jié)合嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞比值、CRP、PCT在急性期和穩(wěn)定期變化，發(fā)現(xiàn)FeNO濃度和以上指標(biāo)存在相關(guān)性，可推斷出炎癥水平增高造成FeNO水平上升，并影響通氣功能，出現(xiàn)氣道功能障礙[5]。而在穩(wěn)定期其水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步說明FeNO可作為評估COPD頻繁加重表型病情嚴(yán)重程度和轉(zhuǎn)歸、預(yù)后的重要指標(biāo)。

綜上所述，COPD頻繁加重表型氣道內(nèi)FeNO濃度增高和COPD內(nèi)肺組織內(nèi)炎癥反應(yīng)明顯增強(qiáng)有關(guān)，且FeNO濃度下降和COPD病情轉(zhuǎn)歸相關(guān)，可作為COPD病情變化和預(yù)后重要參考依據(jù)。但本研究樣本量較小，可能影響結(jié)果的外推；且研究對象為中年群體，無法確定該種結(jié)果是否也同樣適用于其他年齡段的患者人群；此外，本研究未開展長時(shí)間的隨訪研究，無法明確研究對象的結(jié)局。未來應(yīng)繼續(xù)開展多中心大樣本的長時(shí)間隨訪研究，以進(jìn)一步證實(shí)上述相關(guān)研究結(jié)論。