脂肪組織在OSAHS致心血管系統(tǒng)損害機制的研究進展

張翕珠 李利婷 高曉玲

概 述

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)指患者在夜間睡眠過程中反復出現(xiàn)阻塞性睡眠呼吸暫停和/或低通氣，導致慢性間歇性缺氧(Chronic intermittent hypoxia，CIH)、高碳酸血癥以及睡眠中斷，使機體發(fā)生一系列病理生理改變的臨床綜合征。慢性間歇性低氧是OSAHS引起心血管疾病的關鍵因素，通過興奮交感神經(jīng)、氧化應激、炎癥反應、高凝狀態(tài)、內皮功能紊亂、神經(jīng)內分泌等機制促進動脈粥樣硬化、高血壓形成；還能通過改變心腔透壁壓力梯度，影響心室舒縮功能、心臟自律性和血液動力學穩(wěn)定性[1-2]。

肥胖患者的脂肪組織通常伴有脂肪細胞體積的增大和功能障礙的發(fā)生，脂肪組織不僅以三酰甘油的形式儲存多余的熱量，也會通過分泌促炎因子、活性氧和激素，改變附著位置等參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展[3]。間歇性缺氧環(huán)境下的脂肪組織比單純肥胖經(jīng)歷更加復雜的病理過程，因此了解OSAHS患者脂肪組織的變化，對防治心血管并發(fā)癥有重要意義。

OSASH脂肪組織結構與功能改變

一、心外膜脂肪組織厚度增加

血管周圍脂肪組織(Perivascular adipose tissue，PVAT)緊貼血管壁，構成了血管的整體層，它可以通過局部血管壁滋養(yǎng)血管來完成通信，也可以直接通過旁分泌的方式直接反饋到血管平滑肌細胞和內皮細胞，分泌細胞因子來調控局部血管張力，穩(wěn)定血管內穩(wěn)態(tài)。PVAT分為外周血管周圍的脂肪組織和冠狀動脈血管周圍的心外膜脂肪組織(Epicardial adipose tissue，EAT)[4]。心外膜脂肪組織(EAT)是圍繞心臟的一種很小但生物活性很強的異位脂肪庫。EAT釋放的促炎細胞因子、趨化因子和脂肪因子是動脈粥樣硬化形成的關鍵因素[5]。

Meta分析結果顯示OSAHS患者的EAT厚度高于非OSAHS患者，其厚度與疾病的嚴重程度呈正相關，增厚的原因可能與肥胖程度、脂代謝紊亂、交感興奮、激素調節(jié)有關[6]。心外膜脂肪對間歇性缺氧非常敏感，缺氧誘導因子-1α的過度表達使得心外膜脂肪組織纖維化、局部炎癥的增加，脂肪組織分解障礙[7]。實驗證實將血管周圍脂肪組織去除后阻止了冠狀動脈粥樣硬化的進一步發(fā)展[8]。

二、脂肪組織的衰老表型增加

衰老是一種自我傳播的機制，低氧環(huán)境中預先存在的衰老樣細胞可能通過直接細胞-細胞接觸或分泌衰老相關的外顯體和微囊泡，促進鄰近細胞衰老，持續(xù)增加組織功能障礙和心臟代謝風險[9]。研究發(fā)現(xiàn)心肌缺血再灌注可以誘導心肌細胞和間質細胞群的細胞衰老，導致心肌受損和不良重構。使用抗衰老藥物可以改善左心室功能，增加心肌血管化，減少瘢痕大小[10]。

間歇性缺氧可誘導人脂肪細胞衰老樣表型，OSAHS患者脂肪組織中衰老標志物(γH2AX和p16核陽細胞)出現(xiàn)幾率明顯升高。其機制可能為間歇性缺氧(Intermittent hypoxia，IH)誘導線粒體功能障礙，使線粒體產(chǎn)生大量活性氧，損傷核DNA，導致細胞衰老[11-12]。一旦衰老表型觸發(fā)，即使行CPAP糾正缺氧，細胞仍然繼續(xù)受到損害，心血管的損傷會持續(xù)進展。體內實驗也證實對OSAHS患者進行了抗氧化藥物治療后，無論是否進行CPAP治療，脂肪組織中衰老樣表型的細胞出現(xiàn)相同下降幅度。因此服用抗氧化藥物可能是治療低氧誘導的心血管疾病的新方法[12]。

三 、脂肪細胞分泌促炎細胞因子增加

白色脂肪組織(White adipose tissue，WAT)是一個高度活躍的內分泌器官，分泌多種細胞因子。其中分泌的促炎介質可能是OSAHS引起心血管疾病的關鍵因子。

脂肪細胞對IH刺激的敏感性明顯高于其他細胞。實驗證實，脂肪細胞在間歇性缺氧環(huán)境下，NF-κB DNA結合活性升高，結合活性與缺氧程度呈正比；HIF-1a(缺氧誘導因子-1α)、TNF-a、IL-6和IL-8的mRNA和表達水平顯著升高[13-14]。其中NF-κB是一個重要的免疫反應調節(jié)因子，通過上調黏附分子表達、促進巨噬細胞泡沫細胞的形成、調節(jié)各類免疫細胞在斑塊中的比例和抗/促炎特性，參與了動脈粥樣硬化各個階段的形成[15]。具有促進血管生成、改善代謝紊亂作用的HIF-1a(缺氧誘導因子-1α)[16]在CIH環(huán)境中，下降到基線水平，失去其保護作用，這也可能是OSAHS導致動脈硬化的機制之一[17]。

四、脂肪組織產(chǎn)生活性氧增加

活性氧(reactive oxygen species，ROS)作用于血管內皮細胞的基底膜，通過損傷機體抗氧化系統(tǒng)，直接損傷血管內皮細胞、增加內皮細胞通透性和提高NF-κB活性，減少內皮硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的合成，破壞內皮細胞糖蛋白，造成內皮功能障礙，ROS還可通過激活促凋亡途徑間接損傷細胞來驅動動脈硬化發(fā)展[18-19]。

在嚴重睡眠呼吸暫停的小鼠模型中，長時間暴露于間歇性缺氧會導致大量單核細胞向內臟白色脂肪組織中遷移[17]。脂肪組織單核細胞的呼吸電子傳遞鏈結構會產(chǎn)生變化，呼吸鏈Ⅰ和Ⅳ亞基表達升高，Ⅱ和Ⅲ亞基表達下降；由于細胞呼吸和電子傳輸亞基表達差異將導致內臟白色脂肪組ROS產(chǎn)量顯著增加[20]。

五、脂肪組織分泌瘦素增加

瘦素是由脂肪組織分泌的激素，有研究證實瘦素除調節(jié)食物攝入作用外，還可通過興奮交感、增加炎癥反應、產(chǎn)生活性氧和促炎因子導致血壓升高、粥樣斑塊不穩(wěn)定性增加[21-22]。

在排除肥胖干擾因素下，OSAHS患者的瘦素水平明顯升高[23]。瘦素可以刺激腦室旁核谷氨酸神經(jīng)元，緩慢增加谷氨酸能神經(jīng)元表達瘦素受體，并且投射到關鍵的前交感神經(jīng)中樞——延髓腹外側的髓質，增強交感活性。當瘦素濃度大于0.5ug/uL會顯著增加小鼠平均動脈壓和心率。其次，瘦素受體還主要表達于促甲狀腺素釋放激素神經(jīng)元，其中一些也投射到交感神經(jīng)中樞，進一步增強交感活性[22]。另有研究結果顯示，血清瘦素可能通過增加急性心肌梗死期間的炎癥反應，降低血運重建后的心肌再灌注水平[21]。

六、脂代謝紊亂

IH通過誘導交感神經(jīng)興奮上調激素敏感性脂肪酶活性并觸發(fā)脂肪分解、降低β-氧化、上調脂肪組織甘油三酯酶激活物等[24]，使游離脂肪酸增多；同時通過上調甾醇調節(jié)成分結合蛋白-1和硬脂酰輔酶a去飽和酶-1，將飽和脂肪酸轉化為單不飽和脂肪酸，使肝臟合成更多甘油三酯和膽固醇酯[25]。

在餐后，IH又延緩了脂類的清除。機制為1)通過HIF-1α上調血管素樣蛋白4的表達，抑制脂蛋白酯酶的活性[26]2)脂蛋白脂肪酶(Lipoprotein lipase，LPL)是脂蛋白血漿代謝的關鍵酶，IH通過升高皮質醇和腎上腺素水平，降低LPL的活性[27]3)PPAR-α是一種核受體，參與調控包括LPL等脂質代謝基因的轉錄活性，IH環(huán)境下，PPAR-α轉錄異常，LPL活性降低4)CD-36作為另一種被PPAR-α調節(jié)的因子，主要負責消耗細胞內的游離脂肪酸，其作用亦被抑制[28]。

因此IH環(huán)境下脂類物質生成增多和清除率下降，共同導致殘余脂質過度堆積，加速動脈粥樣硬化的進展[25]。

CPAP治療后脂肪組織改變對心血管系統(tǒng)影響

一項meta分析顯示CPAP治療無法直接降低患者體重[29]。由于樣本量、設計的異質性等因素，CPAP對脂代謝的影響的試驗結果不一[25]。單獨的CPAP治療無法逆轉脂肪細胞中的衰老表型、改善氧化應激和炎癥特征[30]或改變循環(huán)瘦素水平[31]，但有研究顯示，CPAP治療能減少心外膜脂肪厚度，表明其在降低OSAHS患者心臟代謝風險方面具有潛在益處[32]。

小結與展望

脂肪組織是機體內重要的代謝器官，在間歇性低氧環(huán)境中展現(xiàn)出更復雜的變化，其對心血管系統(tǒng)造成損害的機制主要是通過增加心外膜脂肪組織厚度、加速分泌各型促炎細胞因子和活性氧、誘導心肌細胞和間質細胞群的細胞衰老風險升高、增加瘦素分泌、促進脂代謝紊亂等，導致動脈粥樣硬化、斑塊不穩(wěn)定性增加、血壓升高、心肌重構，是OSAHS致心血管疾病機制的重要補充。通過早期阻斷間歇性低氧下的脂肪組織病理生理改變，有望降低急性心血管事件發(fā)生率，改善血管內皮功能，逆轉心肌重構，維持血液動力學平穩(wěn)。

由于前述單純CPAP治療后脂肪組織炎癥、氧化應激水平以及脂代謝的改善效果不一，CPAP聯(lián)合調節(jié)脂代謝治療可能會有更好預后。已知部分藥物能夠改善脂肪組織炎癥、增加健康脂肪細胞表型的作用，如：利拉魯肽，能減少脂肪組織炎癥[33]，減輕巨噬細胞的促炎反應，限制小鼠體內動脈粥樣硬化的進展[34]。白藜蘆醇，可顯著降低IH誘導的巨噬細胞向內臟白色脂肪組織的遷移。他汀類藥物，可能通過抑制大鼠NF-κB活性和活化蛋白激酶改善脂肪組織炎癥[35-36]。ω-3多不飽和脂肪酸也可以減輕白色脂肪組織炎癥、增加健康脂肪細胞表型[37]。目前還需設計更大規(guī)模的前瞻性研究，明確糾正間歇性低氧以及減輕脂肪組織負荷在OSAHS合并心血管疾病上的治療效果。