不同病理學(xué)類型肺腫瘤隨氣腔播散的最新研究進(jìn)展

王貴實(shí) 張丁乾 李丙付 陳濤 袁鵬程 張雙林

氣腔播散的定義與爭(zhēng)議

肺癌是世界范圍最常見的惡性腫瘤之一，也是惡性腫瘤死亡的最主要原因之一。在中國(guó)，根據(jù)2019年發(fā)布的，2015年的中國(guó)的惡性腫瘤發(fā)病率的統(tǒng)計(jì)，中國(guó)于2015年共計(jì)新增新發(fā)惡性腫瘤患者392.9萬例，肺癌以78.7萬的數(shù)量位居全國(guó)惡性腫瘤發(fā)病首位，同時(shí)肺癌以導(dǎo)致63.1萬例患者死亡位居全國(guó)惡性腫瘤死亡首位[1]。因此，對(duì)于肺癌的研究進(jìn)展對(duì)人民生活質(zhì)量的提高有著十分重要的意義。傳統(tǒng)上，我們一般認(rèn)為肺癌的浸潤(rùn)方式有：1.腫瘤細(xì)胞非貼壁式生長(zhǎng)，2.有間質(zhì)浸潤(rùn)，3.脈管或胸膜浸潤(rùn)。[2]但隨著研究的深入，Kadota等[3]于2015年首次總結(jié)了自己往前對(duì)肺腺癌病例特征研究的結(jié)果，并提出并命名了“氣腔播散”(spread through air space，STAS)將其定義為：肺癌細(xì)胞經(jīng)空氣擴(kuò)散到周圍肺實(shí)質(zhì)的肺泡腔隙。緊接著，同年世界衛(wèi)生組織(WHO)將STAS納入了肺腺癌的浸潤(rùn)方式。將其定義為：腫瘤細(xì)胞以微乳頭狀簇、實(shí)性癌巢或單個(gè)腫瘤細(xì)胞的形式出現(xiàn)在主腫瘤周邊的肺泡腔隙。[4]這預(yù)示著我們對(duì)肺癌的浸潤(rùn)方式又有了更深入的了解。但是，這一結(jié)論并不是被所有人接受的[5]。一部分人認(rèn)為這并不一定是一種新的傳播途徑，而是因?yàn)樵跇?biāo)本切片過程中，癌細(xì)胞通過刀片的機(jī)械力，位置發(fā)生了變化，是一種人為現(xiàn)象。并且將這種方式命名為隨刀片傳播(Spread Through A Knife Surface，STAKS)。同樣的，在2019年的研究中，Song等[6]發(fā)現(xiàn)STAS陽(yáng)性率在施行胸腔鏡的患者中明顯增加，這種發(fā)現(xiàn)可以解釋為因?yàn)閷⒛[物從胸腔切口中取出時(shí)更易受到擠壓，從而使腫瘤松散位移，從而出現(xiàn)STAS的表象，而開放式手術(shù)，標(biāo)本取出空間較大，所以造成腫瘤細(xì)胞松散移位的可能性較小。但作者們也都承認(rèn)，這無法完全解釋STAS，但都相信STAS的發(fā)生率是被明顯高估了的。并且，現(xiàn)有的關(guān)于STAS研究的文獻(xiàn)對(duì)STAS發(fā)生的概率有較大的差異，也可能是在標(biāo)本處理階段因?yàn)橐陨显蛟斐傻慕Y(jié)果的偏移。

不同病理學(xué)類型的肺癌與氣腔傳播的關(guān)系

肺腺癌：肺腺癌是最先被發(fā)現(xiàn)存在STAS的病理學(xué)類型，也是迄今為止研究最為充分的一種病理學(xué)類型。大多數(shù)研究表明，肺腺癌中STAS的發(fā)生率在1/3以上。而且，各項(xiàng)研究均表明STAS的發(fā)生概率和肺腺癌的組織學(xué)亞型有明顯的相關(guān)性。根據(jù)2015年世界衛(wèi)生組織(WHO)有關(guān)肺腺癌的分類標(biāo)準(zhǔn)，浸潤(rùn)性腺癌又可以分為一系列亞型：伏壁樣腺癌(Lep)、腺泡樣腺瘤(Aci)、乳頭狀腺癌(Pap)、微乳頭狀腺癌(MIP)、實(shí)體性腺癌(Sol)。[7]其中，微乳頭狀腺癌(MIP)與STAS的發(fā)生關(guān)聯(lián)性最大。[8-9]除此以外，大多數(shù)研究還認(rèn)為STAS的發(fā)生還和性別、有吸煙史、胸膜侵襲，淋巴管侵襲，血管侵襲，腫瘤壞死、T分期，N分期，數(shù)字分期等相關(guān)。[3,8,10-12]，但也有相當(dāng)一部分研究否認(rèn)性別[3,12-13]、吸煙史[3,8,12]、T分期[14]、胸膜侵襲[13-14]、血管侵襲[13-14]與STAS的關(guān)聯(lián)性。

肺鱗癌：隨著人們發(fā)現(xiàn)肺腺癌的STAS，人們也開始對(duì)其它病理學(xué)類型的肺癌進(jìn)行了一系列的研究。人們發(fā)現(xiàn)肺鱗癌同樣會(huì)發(fā)生STAS，肺鱗癌中STAS的發(fā)生率在30%～40%之間[15-16]。并且所有的肺鱗癌STAS類型均為實(shí)性腫瘤細(xì)胞巢。但是與肺腺癌發(fā)生STAS于病理學(xué)亞型顯著相關(guān)不同，肺鱗癌STAS的發(fā)生率與其腫瘤病理學(xué)亞型無關(guān)。且與腫瘤的分化程度無關(guān)，與吸煙無關(guān)，反而與T分期、N分期、數(shù)字分期、淋巴血管浸潤(rùn)、壞死、有關(guān)。但是也有爭(zhēng)議，如Lu等[15]研究表明，肺鱗癌的STAS與腫瘤出芽無關(guān)，與腫瘤大小有關(guān)，與較大的核直徑有關(guān)。而Kadota等[16]的研究表明，肺鱗癌的STAS腫瘤出芽具有相關(guān)性，而和腫瘤的大小無關(guān)，與較大的核直徑無關(guān)。

其他類型：在人們發(fā)現(xiàn)STAS同樣出現(xiàn)在肺鱗癌中后，人們又分別研究了其余不同病理學(xué)類型的肺癌。Aly等[17]在2019年發(fā)表的對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的研究中，在26%的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中發(fā)現(xiàn)了STAS，且STAS的發(fā)生率與病理學(xué)亞型明顯相關(guān)，分化越低，其STAS的發(fā)生率越高，其中小細(xì)胞肺癌的STAS的發(fā)生率達(dá)到了46%。而在Toyokawa等[18]單獨(dú)對(duì)肺小細(xì)胞癌的STAS的研究中，這一數(shù)字更是高達(dá)83%。在神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中，STAS的發(fā)生與吸煙史有關(guān)，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，與數(shù)字分期有關(guān)，與血管侵犯有關(guān)，與胸膜侵犯有關(guān)，與核分裂相等有關(guān)，但是卻與腫瘤大小無關(guān)。[17]而在WHO在2015年新增的分類多形細(xì)胞癌中，Yokoyama等[19]同樣觀察到了STAS，其中最多的是小腫瘤細(xì)胞團(tuán)簇性STAS。在多形細(xì)胞癌中，研究發(fā)現(xiàn)了STAS的發(fā)生率與腫瘤壞死具有明顯的相關(guān)性。而Altinay等[20]在研究中發(fā)現(xiàn)，在類癌中，發(fā)生STAS與腫瘤的大小無關(guān)，與T分期分期、N分期相關(guān)，且非典型類癌STAS的發(fā)生率要明顯大于典型類癌。

氣腔播散對(duì)手術(shù)后預(yù)后的影響

肺腺癌：大量的文獻(xiàn)研究了STAS對(duì)肺腺癌的預(yù)后影響，在Ⅰ期肺腺癌中，Kadota等[3]首先研究了不同手術(shù)方式與STAS對(duì)患者預(yù)后的影響，他發(fā)現(xiàn)，在肺葉切除組中，無論STAS陽(yáng)性或者陰性，對(duì)患者的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率和局部復(fù)發(fā)率的累計(jì)發(fā)病率比值(cumulative incidence ratio，CIR)均無影響，而接受了局限切除的患者，STAS陽(yáng)性患者的CIR無論在遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)和局部復(fù)發(fā)中均要高于STAS陰性的患者。緊接著Kadota等[21]又研究了Ⅰ期肺癌和STAS之間對(duì)無復(fù)發(fā)生存率 (recurrent free survival， RFS)和總生存(overallsurvival，OS)的影響，結(jié)果表明，STAS陽(yáng)性的患者RFS明顯更差，而同樣的STAS陽(yáng)性患者的OS也更差。對(duì)于RFS來說，如果患者STAS為陰性，那么手術(shù)的選擇對(duì)患者的RFS沒有影響，而如果患者STAS為陽(yáng)性，那么肺葉切除術(shù)比局限切除術(shù)有更好的RFS，同時(shí)作者發(fā)現(xiàn)，肺葉切除術(shù)能明顯降低STAS陽(yáng)性患者的局部復(fù)發(fā)率。STAS陽(yáng)性的患者，無論選擇肺葉切除術(shù)還是選擇局部切除術(shù)，遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率都沒有受到術(shù)式的影響。Liu等[22]在肺亞葉切除組中STAS的腫瘤患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯高于未觀察到STAS的腫瘤患者，且STAS在與局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)均存在相關(guān)性。Eguchi等[23]對(duì)Ⅰ期肺腺癌的肺癌特異累計(jì)死亡率(lung cancer-specific cumulative incidence of death，LC-CID)進(jìn)行了研究。發(fā)現(xiàn)在STAS陰性患者中，分別進(jìn)行肺葉切除術(shù)和肺亞葉切除術(shù)的患者之間的LC-CID沒有明顯的差異，而在STAS陽(yáng)性的患者中，接受了肺葉切除術(shù)的患者，LC-CID明顯要好于接受了肺亞葉切除術(shù)的患者。Dai等[24]對(duì)Ⅰ期肺腺癌進(jìn)行了更加詳細(xì)的分組，他發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤<2 cm的時(shí)候STAS陽(yáng)性的患者與STAS陰性的患者之間的RFS和OS均沒有差別，而僅當(dāng)腫瘤>2～3 cm的時(shí)候，STAS陽(yáng)性患者的RFS和OS才表現(xiàn)出差于STAS陰性的患者。Ⅰa期STAS陽(yáng)性的患者在OS和RFS上與Ⅰb期患者相同。Ren等[25]觀察了Ⅰa期肺腺癌患者，發(fā)現(xiàn)無論是在肺葉切除組，還是在肺亞葉切除組，STAS陽(yáng)性患者的RFS和OS均明顯差于STAS陰性的患者。Shiono等[26]將肺亞葉切除，細(xì)分為肺段切除術(shù)和肺楔形切對(duì)ⅠA期肺腺癌患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)STAS在肺楔形切除術(shù)中是OS明顯的預(yù)后因素，但是在肺段切除術(shù)中卻不是。STAS在肺楔形切除術(shù)中是無復(fù)發(fā)的重要預(yù)后條件，但對(duì)于節(jié)段切除術(shù)而言P=0.05?？赡苄枰獢U(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。肺楔形切除術(shù)組的復(fù)發(fā)率要明顯高于肺段切除組。兩種術(shù)式在遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)方面沒有差異。根據(jù)STAS的存在與否，在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中，同樣沒有差異性。且研究發(fā)現(xiàn)肺段切除術(shù)組的5年OS和5年FR均好于肺楔形切組。研究者也探究了手術(shù)切緣與STAS和術(shù)后復(fù)發(fā)之間的關(guān)系。其中局部復(fù)發(fā)明顯和STAS，和切緣小于1 cm有關(guān)。當(dāng)手術(shù)切緣超過1.5 cm時(shí)，手術(shù)切緣幾乎不再能觀察到STAS陽(yáng)性的情況。[25]當(dāng)切緣大于2 cm的情況下，局部復(fù)發(fā)明顯降低。[27]STAS偶爾會(huì)存在于殘余的肺段中，其中T1c患者在殘余肺段發(fā)生STAS的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[25]。

肺鱗癌：相較于肺腺癌，肺鱗癌的研究相對(duì)較少，但少量的研究均表示STAS依舊是預(yù)后的不良因素。研究表示在Ⅰ期肺鱗癌中，STAS陽(yáng)性患者的局部復(fù)發(fā)率和肺癌特異死亡率均較高[28]，局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率也都增高[16]。在Ⅱ～Ⅲ期肺鱗癌患者中，STAS陽(yáng)性患者的無復(fù)發(fā)生存率RFS與OS和STAS陰性患者沒有明顯差異。[29]

其它類型：STAS同樣被發(fā)現(xiàn)在非典型類癌、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和小細(xì)胞癌中，陽(yáng)性患者CIR較高。在大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和小細(xì)胞癌中LC-CID較高。[17]但Toyokawa等[18]認(rèn)為在小細(xì)胞肺癌中，STAS陽(yáng)性組與陰性組在RFS 或OS方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

氣腔播散的分子特征

在目前的研究中，人們發(fā)現(xiàn)在肺腺癌中，STAS陽(yáng)性頻率與腫瘤間質(zhì)轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白1(metastasis-associated protein 1，MTA1))的表達(dá)呈正相關(guān)[28]，但是和程序性死亡配體1(programmed death ligand 1)、SLX、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1(thyroid transcription fac-tor 1)napsin或CK7表達(dá)并沒有明顯的相關(guān)性。同時(shí)，和Ki-67活性無顯著相關(guān)性。[8,30-32]在基因方面，在肺腺癌中，STAS常出現(xiàn)于有ALK重排、ROS1重排、BRAF突變、KRAS突變或野生型HER2的腫瘤中。[8-9,31]關(guān)于EGFR，研究者們分歧較大。在肺鱗癌中，高波形蛋白(high vimentin)和Ki-67表達(dá)傾向增加。[15-16,29]

肺癌隨氣腔播散的影像學(xué)特征

CT是目前肺部疾病首選的影像檢查手段。Margerie-Mellon等[33]發(fā)現(xiàn)，STAS陽(yáng)性患者的結(jié)節(jié)大小，實(shí)性成分的比例要明顯大于STAS陰性的患者，但是結(jié)節(jié)形狀是否近似圓形，對(duì)STAS的預(yù)測(cè)沒有價(jià)值。這和病理學(xué)得出的結(jié)論相一致。Toyokawa等[34]定性分析了STAS的發(fā)生和腫瘤存在切跡、胸膜凹陷征呈現(xiàn)正相關(guān)，而和磨玻璃影(ground-glass opacity，GGO)的存在呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。Kim等[14]使用實(shí)性成分百分比[percentage of the solid com-ponent, PSC；PSC=(腫瘤實(shí)性成分最大直徑/腫瘤最大直徑)×100%]定量描述了這一現(xiàn)象，預(yù)測(cè) STAS，當(dāng)PSC優(yōu)勢(shì)比為1.06時(shí)，患者發(fā)生STAS的可能性隨之增加3.2倍。最近還有Jiang等[35]用計(jì)算機(jī)研究了STAS的影像學(xué)特征。也同樣得出了類似的結(jié)論，相比人類識(shí)圖來說，機(jī)器識(shí)圖理應(yīng)更加客觀。

結(jié) 語

此前，關(guān)于STAS的研究還只是停留在肺腺癌。但是隨著越來越多的研究，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)STAS是一個(gè)普遍存在于肺癌中的播散形式，并且其對(duì)術(shù)后的預(yù)后產(chǎn)生了較大的影響，且對(duì)不同手術(shù)方式的預(yù)后產(chǎn)生了不同的影響，以后，STAS的判斷可以幫助醫(yī)生進(jìn)行決策患者的手術(shù)方式，也可能會(huì)對(duì)患者的肺癌的分期產(chǎn)生新的影響，比如今后ⅠA期STAS陽(yáng)性的病灶可能被列為ⅠB期。但是，目前通用的做法是使用術(shù)后病理來判斷患者是否發(fā)生了STAS，這種方式明顯無法幫助醫(yī)生選擇更加合適的手術(shù)方式。如果能從影像學(xué)，標(biāo)記物預(yù)測(cè)STAS的發(fā)生，或者通過術(shù)中快速病理進(jìn)行判斷STAS是否發(fā)生，那么便會(huì)對(duì)醫(yī)生的決策提供更加有力的支持?，F(xiàn)在也普遍欠缺這方面的研究。這將會(huì)對(duì)未來肺癌的治療方案選擇產(chǎn)生巨大的意義。