痤瘡發(fā)病機(jī)制與用藥治療的研究進(jìn)展

曾纖纖

（武宣縣人民醫(yī)院，廣西 來(lái)賓，545900）

【關(guān)鍵字】痤瘡；發(fā)病機(jī)制；用藥治療

痤瘡也被稱(chēng)為粉刺，是發(fā)生在皮脂腺上的一種慢性炎癥性皮膚病，好發(fā)于面頸部、胸背部、上臂和肩膀，主要累及人體表皮毛囊和皮脂腺分泌旺盛部位。表現(xiàn)出黑頭粉刺、白頭粉刺、炎性丘疹、結(jié)節(jié)、膿皰、囊腫等，各年齡階段均會(huì)發(fā)病，以青春期多見(jiàn)[1-2]。隨著人們生活水平的提升與生活環(huán)境的日漸復(fù)雜，痤瘡的發(fā)病率正在逐年上升，給人們帶來(lái)不小的心理壓力，尤其是在這個(gè)越來(lái)越重視外在美的社會(huì)大環(huán)境下，探討?zhàn)畀彽陌l(fā)病機(jī)制與用藥治療方式成為研究的熱門(mén)話題。

1.痤瘡的發(fā)病機(jī)制

1.1 雄激素人體內(nèi)主管和調(diào)控皮脂分泌及皮脂腺發(fā)育的主要是性腺與腎上腺分泌的雄激素，其中睪酮對(duì)其的影響最大。在5α-還原酶作用下，睪酮會(huì)轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮，能夠與皮脂腺細(xì)胞內(nèi)的受體結(jié)合，不僅會(huì)對(duì)皮脂腺增生和皮脂分泌起到促進(jìn)作用，還會(huì)促進(jìn)游離脂肪酸等物質(zhì)形成與皮膚細(xì)胞內(nèi)核蛋白合成[3]，一旦皮脂中游離脂肪酸含量過(guò)高，便會(huì)導(dǎo)致皮腺導(dǎo)管與毛囊漏斗部發(fā)生過(guò)度角化現(xiàn)象，致使毛孔形成栓塞，阻礙皮脂排泄，產(chǎn)生痤瘡。除此之外，皮脂腺中雄激素受體如果增加了對(duì)雄激素的敏感性，也會(huì)導(dǎo)致雙氫睪酮在皮膚組織內(nèi)合成增多[4]，形成痤瘡。

1.2 痤瘡丙酸桿菌這是一種革蘭氏陽(yáng)性菌，寄居在皮脂腺與皮膚毛囊中，本身屬于皮膚正常菌群，但如果大量繁殖便會(huì)誘發(fā)痤瘡。因?yàn)轲畀彵釛U菌與蛋白酶、透明質(zhì)酸酶一樣，均具有生物活性[5]，在入侵皮脂腺后會(huì)分解皮脂中的三酰甘油，生成低分子多肽和游離脂肪酸，其中前者會(huì)釋放出炎癥介質(zhì)和多種水解酶，誘發(fā)皮膚局部炎癥反應(yīng)，從而形成痤瘡；后者則會(huì)刺激毛囊皮脂腺導(dǎo)管增生及過(guò)度角化，阻礙皮脂分泌，使得皮脂排泄不通，增加痤瘡發(fā)生概率。

1.3 炎癥損害和免疫失常有學(xué)者認(rèn)為，炎癥損害及免疫失常是導(dǎo)致痤瘡產(chǎn)生的重要原因，而早期痤瘡炎癥損害與驗(yàn)證前的細(xì)胞參與相關(guān)，主要是血管及導(dǎo)管周?chē)鷮?dǎo)管壁的內(nèi)皮細(xì)胞、浸潤(rùn)細(xì)胞等出現(xiàn)白細(xì)胞DR 抗原高表達(dá)[6-7]。同時(shí)，痤瘡丙酸桿菌的大量繁殖，也會(huì)入侵真皮層，引起內(nèi)源性感染，引起免疫失常。首先是Toll 樣受體（TLR），主要在機(jī)體抵抗外來(lái)病原菌入侵中發(fā)揮作用，是天然免疫與獲得性免疫的橋梁。TLR-2 受到痤瘡丙酸桿菌大量繁殖影響，能夠識(shí)別其細(xì)胞壁上的主要成分——肽聚糖，并在CD14 參與下與TLR-6 反應(yīng)，形成異二聚體并在下游炎癥因子傳遞下引發(fā)級(jí)聯(lián)效應(yīng)，形成炎癥免疫反應(yīng)[8]。除此之外，皮膚角質(zhì)所形成的細(xì)胞、皮脂腺細(xì)胞都可以表達(dá)TLR-2 與TLR-4，從而誘導(dǎo)產(chǎn)生白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-8，引起炎癥反應(yīng)。其次是核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域（NOD）樣受體，與TLR 類(lèi)似，均能識(shí)別出肽聚糖的降解產(chǎn)物，故痤瘡丙酸桿菌會(huì)通過(guò)這一受體來(lái)啟動(dòng)機(jī)體免疫應(yīng)答[9]。最后是免疫失衡，痤瘡丙酸桿菌是機(jī)體刺激細(xì)胞因子產(chǎn)生的關(guān)鍵，因此體液免疫與細(xì)胞免疫均會(huì)參與痤瘡炎癥發(fā)展過(guò)程中的免疫應(yīng)答，故臨床檢測(cè)免疫指標(biāo)是判斷痤瘡有粉刺、膿皰發(fā)展為結(jié)節(jié)、囊腫的重要參考[10]。

1.4 毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化異常當(dāng)毛囊皮脂腺導(dǎo)管出現(xiàn)過(guò)度角化，導(dǎo)管口徑便會(huì)縮小，導(dǎo)致上皮細(xì)胞和皮脂被堵塞在毛囊口，引起痤瘡。導(dǎo)致這一現(xiàn)象的原因主要有兩個(gè)方面，一是脂質(zhì)轉(zhuǎn)變，當(dāng)人體皮質(zhì)分泌率過(guò)高，便會(huì)導(dǎo)致亞油酸濃度下降，毛囊上皮細(xì)胞則會(huì)由于缺少亞油酸而出現(xiàn)表皮過(guò)度角化，形成粉刺。皮脂主要有角鯊烯組成，其正常形態(tài)是油狀液體，當(dāng)接觸當(dāng)空氣后會(huì)氧化變成亞麻仁油狀粘性液體，而毛囊口縮小導(dǎo)致其無(wú)法排出，形成痤瘡[11]。二是細(xì)胞因子，通過(guò)臨床檢測(cè)粉刺的皮損情況，發(fā)現(xiàn)其中有高水平的白介素1a 表達(dá)，它能夠與其受體結(jié)合，刺激其他生長(zhǎng)因子的釋放，從而引起毛囊皮脂腺導(dǎo)管過(guò)度角化[12]。

1.5 其他除了以上4 點(diǎn)之外，外界環(huán)境、遺傳、心理等有因素也是產(chǎn)生痤瘡的關(guān)鍵，工業(yè)用油、多氯聯(lián)苯、化妝品及護(hù)膚品使用不當(dāng)?shù)?，均有誘發(fā)痤瘡產(chǎn)生的可能。

2.痤瘡的用藥治療

2.1 抗感染藥物目前臨床中治療輕度痤瘡主要采取外用抗菌藥物，最常見(jiàn)的就是克林霉素與紅霉素，而對(duì)于中、重度痤瘡則建議采取口服藥物治療，比如大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物、四環(huán)素、克林霉素、氯霉素等[13]。但近年來(lái)由于抗菌藥物濫用問(wèn)題頻繁發(fā)生，導(dǎo)致很多患者對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生抗拒，又或是很多疾病都會(huì)使用抗菌藥物，導(dǎo)致部分患者對(duì)其產(chǎn)生耐藥性，因此，抗菌藥物外用僅作為單一療法，不建議長(zhǎng)期使用，通常不會(huì)超過(guò)12 周，同時(shí)為降低耐藥性，可聯(lián)合維A 酸、過(guò)氧化苯甲酞、鋅制劑等一同給藥。除此之外，口服抗菌藥物與外用抗菌藥物最好不要同時(shí)使用，且通常會(huì)在短期內(nèi)見(jiàn)效，如果沒(méi)有，則考慮是否已經(jīng)出現(xiàn)耐藥，需要更換治療方案。

2.2 維A 酸類(lèi)藥物相關(guān)研究顯示，維A 酸具有抗炎作用，進(jìn)入人體后通過(guò)抑制TLR-1、TLR-2 來(lái)調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）與基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（TIMP）表達(dá)，使其轉(zhuǎn)變?yōu)榛|(zhì)保留表型[14]。因此，在皮膚表面局部使用維A 酸能夠有效減少痤瘡丙酸桿菌數(shù)量，從而起到改善皮脂腺堵塞的效果。目前臨床中主要使用的是第一代維A 酸與第三代維A 酸，后者更是治療結(jié)節(jié)、囊腫型重度痤瘡的一線藥物，能夠有選擇性的與角質(zhì)細(xì)胞結(jié)合，對(duì)蛋白產(chǎn)生進(jìn)行抑制，從而對(duì)角質(zhì)栓塞起到阻止作用，抑制粉刺形成并清除已經(jīng)成熟的粉刺[15-17]。我們建議維A 酸治療重度痤瘡患者的治療周期為4-6 個(gè)月，目的是確保患者體內(nèi)的藥物積累，但通常情況下3 個(gè)月左右就會(huì)有明顯改善效果。相關(guān)研究表明，維A 酸治療重度痤瘡5 個(gè)月后治愈率能夠達(dá)到80%，同時(shí)，高劑量的異維A 酸治療效果更佳，能夠降低復(fù)發(fā)率，安全性與維A 酸相同[18]。

2.3 激素治療臨床治療痤瘡會(huì)采用抗雄激素治療，其作用機(jī)制是通過(guò)與二氫睪酮產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)特異性，從而影響到靶器官對(duì)雄激素的反應(yīng)，常見(jiàn)的有西咪替丁、螺內(nèi)酯等，前者是H2 受體拮抗劑，具有較強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)性，能夠與二氫睪酮競(jìng)爭(zhēng)雄激素，但不會(huì)影響到機(jī)體本身的雄激素水平[19]；后者是醛固酮類(lèi)化合物，為傳統(tǒng)利尿劑，能夠通過(guò)對(duì)細(xì)胞色素P450 的阻斷來(lái)抑制性腺產(chǎn)生雄激素，并在皮膚雄激素受體處減少皮脂分泌。螺內(nèi)酯聯(lián)合抗菌藥物、維A 酸或過(guò)氧化苯甲酰等痤瘡類(lèi)藥物能夠在增強(qiáng)治療效果的同時(shí)減少使用量，縮短治療時(shí)間并降低毒副作用[20-22]。但在臨床具體使用中需以患者實(shí)際情況為依據(jù)，例如孕婦禁止使用螺內(nèi)酯，也不推薦男性使用，可能會(huì)出現(xiàn)乳房發(fā)育、脹痛等不良反應(yīng)[23]。

2.4 中藥治療中醫(yī)認(rèn)為治療痤瘡應(yīng)以清熱藥物為主，從陰血不足、肝郁脾虛、熱毒奎盛、痰癖互結(jié)開(kāi)展分型辯證治療[24]。濕熱體質(zhì)是產(chǎn)生痤瘡的根源，因此治療應(yīng)將清熱除濕放在首位，例如消痤湯，由澤瀉、薏苡仁、黃芩、枇杷葉、蒲公英、桑葉、桑白皮等組成，朱玉紅的研究結(jié)果顯示，消痤湯治療效果顯著，能夠有效改善粉刺、丘疹、膿皰等皮損問(wèn)題[25]。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，痤瘡發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要受到雄激素、痤瘡丙酸桿菌、炎癥損害和免疫失常、毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化異常、遺傳、環(huán)境、心理等因素影響，可采用抗感染藥物、抗雄激素藥物、維A 酸類(lèi)藥物及中藥治療。近年來(lái)中西醫(yī)治療痤瘡均有顯著成效，但仍舊存在治療時(shí)間長(zhǎng)、副作用明顯、容易產(chǎn)生瘢痕色素沉著，給患者帶來(lái)很大的心理負(fù)擔(dān)。因此在今后的工作中，相關(guān)工作及研究人員應(yīng)繼續(xù)探究痤瘡的臨床治療，以提升治療效果、降低患者副作用為研究方向和重點(diǎn)。