雄激素受體信號(hào)通路與乳腺癌關(guān)系的研究進(jìn)展

張換，毛大華

(貴州醫(yī)科大學(xué)，貴陽(yáng) 550025)

乳腺惡性腫瘤發(fā)生于乳腺的不同組織，主要包括上皮來(lái)源乳腺癌和間葉組織來(lái)源肉瘤，是各種原發(fā)乳腺惡性腫瘤的總稱(chēng)。乳腺癌作為女性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，具有較高的特異性。尼杰[1]研究認(rèn)為，乳腺癌發(fā)病率升高與長(zhǎng)期暴露于高性激素環(huán)境有關(guān)。但女性體內(nèi)不僅有雌性激素，也有雄性激素，特別是絕經(jīng)期的女性，雌激素大量減少，而雄激素水平卻并無(wú)顯著變化，或僅少量減少。研究發(fā)現(xiàn)，雄性疾病可有效促進(jìn)乳腺癌形成并加速疾病進(jìn)展，根據(jù)雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progestrone receptor，PR)、人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體(human epidermal growth factor receptor，HER)2以及Ki67的表達(dá)水平不同可將乳腺癌分為L(zhǎng)uminal A型、HER2過(guò)表達(dá)型、Luminal B型、基底樣型和三陰性乳腺癌[2]。其中，雄激素受體(androgen receptor，AR)、PR和ER均為類(lèi)固醇受體家族，在乳腺癌中高表達(dá)，已成為乳腺癌疾病診斷的重要指標(biāo)[3]。深入研究AR信號(hào)通路不僅可反映疾病嚴(yán)重程度[4]，還可為乳腺癌疾病治療提供思路?，F(xiàn)就AR信號(hào)通路與乳腺癌關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1 AR概述

AR是核受體超家族成員，主要存在于靶細(xì)胞核內(nèi)，屬于類(lèi)固醇受體。孫向潔等[3]研究提出，ER為腎上腺受體與類(lèi)固醇受體的原始形態(tài)，PR主要起源于ER的復(fù)制和分化，ER則來(lái)源于PR。人體內(nèi)AR基因定位于X染色體長(zhǎng)臂，內(nèi)含8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)顯子，長(zhǎng)度為90 kb，編碼918個(gè)氨基酸；AR分為不同的功能結(jié)合域，包括低保守氨基端結(jié)構(gòu)域和高保守DNA結(jié)構(gòu)域等，不同結(jié)構(gòu)域具有不同的功能，AR調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活化主要通過(guò)N端和C端兩個(gè)不同結(jié)構(gòu)域完成[5]。AR主要通過(guò)N端和C端兩個(gè)不同結(jié)構(gòu)完成調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)錄，當(dāng)配體缺乏時(shí)，AR主要分布于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，且與熱激蛋白結(jié)合失活；當(dāng)配體存在時(shí)，AR則會(huì)與熱激蛋白解離并釋放配體結(jié)合域；當(dāng)發(fā)生二聚化時(shí)，AR則進(jìn)入細(xì)胞核并與DNA上的AR反應(yīng)，發(fā)揮侵襲作用[6]。閻語(yǔ)等[7]認(rèn)為，乳腺癌患者的AR總體表達(dá)率為77%，最高表達(dá)率為91%，最低表達(dá)率為32%，且最低表達(dá)主要發(fā)生于三陰性乳腺癌患者。AR信號(hào)通路會(huì)受到ER和HER2等因素影響，呈現(xiàn)不同的增殖效應(yīng)。

2 AR與各類(lèi)型乳腺癌中的信號(hào)通路

2.1AR與ER+亞型信號(hào)通路 AR和ER可共同表達(dá)于乳腺癌細(xì)胞內(nèi)，乳腺癌細(xì)胞內(nèi)有兩個(gè)不同受體，即ERα和ERβ，其中ERα自身有促增殖效應(yīng)，ERβ則有抑制增殖作用。楊驍和李靖若[8]研究發(fā)現(xiàn)，AR可有效抑制ER介導(dǎo)的增殖效應(yīng)，AR激動(dòng)劑通過(guò)激活A(yù)R有效抑制ER介導(dǎo)的ER+/AR+乳腺癌細(xì)胞增殖。陳天天等[9]指出，AR的主要作用機(jī)制是通過(guò)提升ERβ水平控制ERα水平。而ERβ則通過(guò)與ERα共同轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，達(dá)到控制增殖基因轉(zhuǎn)錄的目的。王展梅等[10]認(rèn)為，雄激素可通過(guò)控制ERβ啟動(dòng)因子轉(zhuǎn)錄點(diǎn)，控制ER反應(yīng)元件水平。在對(duì)AR、ERa的基因分析研究中發(fā)現(xiàn)，AR與ERa有共同基因，在兩者結(jié)合點(diǎn)處存在相同DNA區(qū)域[11]。采用免疫組織化學(xué)法研究發(fā)現(xiàn)，AR與ER為相互作用關(guān)系，當(dāng)AR/ER≥2時(shí)，局部晚期乳腺癌患者治療的耐藥性增加，生存率降低[12]。

有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用芳香化酶抑制劑治療乳腺癌患者，可通過(guò)降低激素受體陽(yáng)性率有效控制乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后，但在疾病治療過(guò)程中，約40%的絕經(jīng)狀態(tài)乳腺癌患者會(huì)出現(xiàn)耐藥性，導(dǎo)致復(fù)發(fā)率升高[13]。動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，恩雜魯胺也可實(shí)現(xiàn)雌二醇介導(dǎo)控制，恩雜魯胺的療效與他莫昔芬相似[14]。有研究指出，AR與ERα間具有協(xié)同作用，拮抗AR可降低ER活性，同時(shí)在拮抗ER過(guò)程中也可抑制AR活性，原因可能為激活A(yù)R后可導(dǎo)致ER介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄程序向AR介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄，從而拮抗AR，有效調(diào)整ER+乳腺癌患者的內(nèi)分泌功能[15]。

2.2AR與HER2過(guò)表達(dá)亞型信號(hào)通路 AR與HER2間具有相互作用，AR激活后可有效提高HER2信使RNA的表達(dá)。有數(shù)據(jù)證實(shí)，AR與HER2過(guò)表達(dá)亞型信號(hào)之間存在正反饋調(diào)節(jié)作用，AR激活后可有效提高HER2表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶磷酸化，而胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶則會(huì)反向刺激AR[16]。陸翔和陳彩萍[17]提出，AR可通過(guò)Wnt/β聯(lián)蛋白信號(hào)通路激活HER3，從而間接激活HER2，有效促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。龐興玲等[18]研究顯示，AR與HER2之間存在相互協(xié)同作用。恩雜魯胺可有效控制HER2/HER3磷酸化，同時(shí)也可提高HER2拮抗劑曲妥珠單抗的療效，且20%的浸潤(rùn)性乳腺癌患者會(huì)出現(xiàn)HER2基因擴(kuò)增現(xiàn)象，其中49%腫瘤組織表現(xiàn)為ERα+[19]。

2.3AR與三陰性乳腺癌亞型信號(hào)通路 三陰性乳腺癌作為侵襲性乳腺癌亞型自身并不表達(dá)ER、PR和HER2，且目前尚無(wú)有效的三陰性乳腺癌靶向治療方式。與其他類(lèi)型乳腺癌相比，三陰性乳腺癌患者的發(fā)病年齡較早且侵襲性較強(qiáng)，40歲以下女性更為常見(jiàn)，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移時(shí)間快[20]。張惠美等[21]提出，依據(jù)基因表達(dá)譜可將三陰性乳腺癌分為6個(gè)亞型，其中LAR型三陰性乳腺癌患者的AR表達(dá)最高，且療效最差。王麗等[6]研究顯示，AR在ER-和ER+乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的生物學(xué)功能存在顯著差異，與ER-/AR+乳腺癌患者相比，ER+/AR+乳腺癌患者的預(yù)后更好。張興洋等[22]研究發(fā)現(xiàn)，AR在乳腺癌中廣泛表達(dá)，但AR表達(dá)與不同亞型乳腺癌之間的關(guān)系目前尚未明確。

對(duì)數(shù)據(jù)綜合分析后發(fā)現(xiàn)，除與亞型信號(hào)通路和統(tǒng)計(jì)因素相關(guān)外，三陰性乳腺癌還可能與以下因素有關(guān)，①AR檢測(cè)時(shí)的差異性，不同實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)AR的環(huán)境、抗體種類(lèi)并不相同，且操作技術(shù)也存在一定偏差，對(duì)染色結(jié)果采用人工肉眼判讀時(shí)也會(huì)出現(xiàn)一定偏差；②腫瘤異質(zhì)性，在相同患者乳腺癌切除標(biāo)本中，不同區(qū)域的腫瘤組織會(huì)呈現(xiàn)出不同免疫表現(xiàn)形式；③研究對(duì)象存在較大差異，在乳腺癌研究對(duì)象挑選過(guò)程中，尤其是三陰性乳腺癌，不同實(shí)驗(yàn)室對(duì)于不同信號(hào)陰性判讀存在誤差；④AR信號(hào)通路自身較為復(fù)雜，AR屬于配體依賴反式轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，僅通過(guò)受體表達(dá)狀況來(lái)判定HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌和三陰性乳腺癌對(duì)患者預(yù)后的影響有限，配體狀況也存在各種干擾因素[23]。此外，其他一些信號(hào)通路和細(xì)胞因子對(duì)AR下游信號(hào)活性也存在潛在影響，主要包括磷脂酰肌醇-3-激酶、促分裂原活化的蛋白激酶、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶等細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子。三陰性乳腺癌患者磷脂酰肌醇-3-激酶基因突變概率最高，在雙氫睪酮刺激下，AR+、三陰性乳腺癌信號(hào)通路活性增加，且不同類(lèi)型信號(hào)通路、信號(hào)因子通過(guò)與AR下游信號(hào)通路的調(diào)節(jié)作用也可引發(fā)不同類(lèi)型基因突變[24]。

3 AR與乳腺癌疾病預(yù)后的關(guān)系

AR+表明乳腺癌患者預(yù)后相對(duì)較好。有數(shù)據(jù)證實(shí)，AR+乳腺癌患者5年生存率約為71%，AR-乳腺癌患者的5年生存率相對(duì)較低，約為50%[17]。AR+乳腺癌患者5年內(nèi)局部復(fù)發(fā)率最高為22%，AR-乳腺癌患者5年內(nèi)局部復(fù)發(fā)率平均為52%，多數(shù)AR+乳腺癌患者可生存4年，AR-乳腺癌患者的生存時(shí)間約為3.02年[25]。吳晶晶等[26]研究發(fā)現(xiàn)，AR+乳腺癌患者的5年無(wú)病生存率較高，總生存期也較長(zhǎng)。尼杰等[27]對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行跟蹤分析發(fā)現(xiàn)，AR+是乳腺癌患者生存期的重要指標(biāo)。尼杰和只向成[28]發(fā)現(xiàn)，AR表達(dá)和HER2過(guò)表達(dá)均無(wú)法有效預(yù)測(cè)乳腺癌患者的生存期，多因素分析結(jié)果顯示，腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也會(huì)影響HER2過(guò)表達(dá)。張成帥等[29]認(rèn)為，AR與三陰性乳腺癌患者的預(yù)后無(wú)相關(guān)性。綜上可知，AR與乳腺癌關(guān)系密切，AR+表明患者生存期相對(duì)較長(zhǎng)，且患者二次復(fù)發(fā)的概率也相對(duì)較低；另外，AR也可能與三陰性乳腺癌無(wú)相關(guān)性，但仍需未來(lái)進(jìn)一步研究證實(shí)。

4 AR治療乳腺癌疾病的方式

4.1AR靶向治療 比卡魯胺屬于首代非甾體AR拮抗劑，臨床主要用于前列腺癌的治療，也可用于乳腺癌的治療。張敬平等[30]采用比卡魯胺治療ER-或PR-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AR表達(dá)率為12%，且患者病情穩(wěn)定6個(gè)月以上。比卡魯胺和恩雜魯胺均屬于新型AR拮抗劑，但具體作用機(jī)制存在較大差異，應(yīng)用比卡魯胺治療時(shí)，AR可直接潛入細(xì)胞核，而應(yīng)用恩雜魯胺治療則可降低AR核定位。Schwartzberg等[31]通過(guò)對(duì)比AR拮抗劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療乳腺癌的療效，發(fā)現(xiàn)恩雜魯胺、阿那曲唑、依西美坦、氟維司群均可有效治療乳腺癌。恩雜魯胺為細(xì)胞色素P450(cytochrome P450，CYP)3A4強(qiáng)力誘導(dǎo)劑，不僅可提高芳香化酶抑制劑代謝，還可為疾病治療提供新思路。由于三陰性乳腺癌患者缺乏明確靶位，且治療手段相對(duì)較少，同時(shí)考慮到AR在三陰性乳腺癌中有一定表達(dá)，可有效促使三陰性乳腺癌細(xì)胞增殖，因此AR有望成為腫瘤潛在治療靶點(diǎn)。目前，AR制劑已被應(yīng)用于三陰性乳腺癌患者的治療中，且具有一定療效。研究證實(shí)，恩扎魯胺、比卡魯胺等AR抑制劑在控制腫瘤細(xì)胞增殖以及緩解慢性腫瘤發(fā)展過(guò)程中均具有重要作用[32]。

比卡魯胺可通過(guò)與AR結(jié)合有效控制雄激素水平，進(jìn)而促使腫瘤細(xì)胞死亡。Ni等[33]研究發(fā)現(xiàn)，比卡魯胺可抑制AR+、ER-、HER2-的癌細(xì)胞生長(zhǎng)，還可抑制動(dòng)物模型乳腺腫瘤的生長(zhǎng)，促進(jìn)細(xì)胞死亡，因此，AR拮抗劑治療乳腺癌效果顯著。賈海全等[34]研究指出，AR+的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受細(xì)胞毒性化療治療4個(gè)月后，疾病幾乎完全緩解，無(wú)腫瘤狀態(tài)至少可保持12個(gè)月。

恩扎魯胺可有效改善晚期AR+乳腺癌患者的預(yù)后。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明，恩雜魯胺可抑制AR+乳腺癌患者細(xì)胞增殖，有效控制三陰性乳腺癌細(xì)胞[35]。AR常見(jiàn)的變異體為V7，V7是活性較高的抵抗性激素去勢(shì)轉(zhuǎn)錄因子，應(yīng)用恩扎魯胺治療可導(dǎo)致乳腺癌患者的AR-V7水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致患者的療效更差，這也是獲得性抗雄激素治療耐藥的機(jī)制[36]。

4.2雄激素合成抑制劑治療 CYPC17是雄激素重要的合成酶，而阿比特龍是CYPC17抑制劑，可有效控制雌激素和雄激素的合成，進(jìn)而降低乳腺癌治療時(shí)患者的耐藥性。對(duì)比阿比特龍療效的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，1例患者完全緩解，5例患者病情基本穩(wěn)定，患者中位無(wú)進(jìn)展生存期約為2.8個(gè)月[37]。同時(shí)，Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)阿比特龍分別聯(lián)合依西美坦、潑尼松治療乳腺癌時(shí)，兩組患者的生存期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但聯(lián)合用藥后患者的孕激素水平均顯著升高[38]。CYP17是參與雌激素合成代謝的關(guān)鍵酶，在其5編碼區(qū)存在著T→C的多態(tài)位點(diǎn)，即rs743572多態(tài)位點(diǎn)，rs743572多態(tài)性位點(diǎn)的存在可影響CYP17基因的轉(zhuǎn)錄，從而影響體內(nèi)雌激素水平，因此與乳腺癌的發(fā)生密切相關(guān)[39]。阿比特龍可抑制動(dòng)物模型中CYP17A1的活性，從而降低垂體切除的雌性大鼠和猴子血清雌二醇的濃度，提示AR在激素依賴性乳腺癌中可能也起作用[40]。

4.3其他抗AR藥物治療 磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白通路是重要的促增殖信號(hào)通路。彭佳等[41]研究發(fā)現(xiàn)，依維莫司與恩雜魯胺聯(lián)合治療可協(xié)同抑制細(xì)胞增殖，而曲妥珠單抗與依維莫司聯(lián)合治療也可有效控制HER2過(guò)表達(dá)小鼠移植瘤細(xì)胞增殖。與聯(lián)合兩種及以上藥物治療相比，單一藥物治療三陰性乳腺癌Ⅰ期患者的療效更差[28-29]。熱激蛋白90屬于分子伴侶，可通過(guò)維持AR配體親和力，達(dá)到與特定配體結(jié)合的目的。向泓雨等[42]提出，HER2過(guò)表達(dá)亞型對(duì)于強(qiáng)效熱激蛋白90抑制劑ganetespib較敏感，可有效降低其對(duì)HER2過(guò)表達(dá)乳腺癌細(xì)胞的活性，因此依維莫司等可有效提高療效。也有研究認(rèn)為，目前各種抗AR治療藥物作用有限，需尋找新的研究方向[23]。

5 小 結(jié)

近年來(lái)關(guān)于乳腺癌疾病治療的研究逐漸增多，同時(shí)研究深度也不斷提升，尤其對(duì)于乳腺癌的疾病治療和診斷，各個(gè)領(lǐng)域也均取得了一定研究成果。AR在乳腺癌內(nèi)有較高表達(dá)，同時(shí)也與乳腺癌患者預(yù)后效果密切相關(guān)，為乳腺癌潛在的治療靶點(diǎn)。明確AR與三陰性乳腺癌亞型信號(hào)通路、HER2過(guò)表達(dá)亞型信號(hào)通路、ER+亞型信號(hào)通路等不同通路的關(guān)系，可為乳腺癌患者疾病的治療提供指導(dǎo)。同時(shí)，AR靶向治療、雄激素合成抑制劑治療、多種藥物聯(lián)合治療時(shí)均可有效提高乳腺癌疾病治療的效果。隨著研究的進(jìn)展，人們對(duì)乳腺癌的發(fā)病機(jī)制有了更深入的了解，對(duì)AR在乳腺癌中的作用認(rèn)識(shí)也更廣泛，但AR在乳腺癌發(fā)生中的具體機(jī)制尚未完全闡明，還有待進(jìn)一步深入研究。