急性呼吸窘迫綜合征的分型與意義

黃翰武 梁珍花

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院兒科，南寧市 530021，電子郵箱：2503133021@qq.com)

【提要】 自50多年前急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)首次被描述以來(lái)，對(duì)其臨床表現(xiàn)及生物學(xué)特征的研究已取得了重大進(jìn)展。但ARDS的分型多種多樣，不同分型方法產(chǎn)生的ARDS亞型具有不同的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、預(yù)后及對(duì)治療的不同反應(yīng)。因而認(rèn)識(shí)ARDS的多種分型方法，有助于增進(jìn)對(duì)ARDS的認(rèn)識(shí)，指導(dǎo)臨床實(shí)施精準(zhǔn)治療，提高臨床救治率。本文將從ARDS的嚴(yán)重程度、原發(fā)疾病部位、病因、發(fā)病時(shí)間、影像學(xué)、遺傳和生物學(xué)6個(gè)方面對(duì)ARDS的分型與意義進(jìn)行綜述。

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是ICU常見(jiàn)的危重癥之一，其概念首次出現(xiàn)在50多年前《柳葉刀》發(fā)表的一個(gè)系列病例中[1]。在這項(xiàng)病例描述中，Ashbaugh等[1]描述了12例急性發(fā)作的缺氧性呼吸衰竭和肺順應(yīng)性差的患者，這些患者盡管肺損傷的原因不同(創(chuàng)傷、肺炎、胰腺炎等)，但都表現(xiàn)出相似的呼吸系統(tǒng)病理生理學(xué)特征。自此，醫(yī)學(xué)界對(duì)ARDS的認(rèn)識(shí)不斷提高，最終形成了柏林定義(2012年)[2]：ARDS是由心源性以外的各種肺內(nèi)外致病因素導(dǎo)致的急性進(jìn)行性缺氧性呼吸衰竭。其中急性發(fā)作定義為發(fā)病后1周內(nèi)；缺氧定義為在接受5 cmH2O以上呼氣末正壓(positive end-expiration pressure，PEEP)機(jī)械通氣的情況下，PaO2與吸入氧氣濃度分?jǐn)?shù)(fraction of inspiration oxygen，F(xiàn)iO2)的比值(PaO2/FiO2)≤300 mmHg。有了柏林定義這一統(tǒng)一的ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)使得部分臨床試驗(yàn)?zāi)軌蛲瓿桑渲袔醉?xiàng)卓有成效的實(shí)驗(yàn)證明了部分支持性治療的有效性，如肺保護(hù)性機(jī)械通氣和俯臥位等[3-4]。然而，絕大多數(shù)ARDS臨床試驗(yàn)是失敗的[5]，原因是ARDS的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、組織病理學(xué)及生物學(xué)等無(wú)明顯特異性，加之醫(yī)生對(duì)胸片解讀和診斷存在差異，導(dǎo)致了臨床識(shí)別ARDS困難。在一項(xiàng)對(duì)臨床診斷為ARDS的死亡患者尸檢的研究中[6]，只有45%的ARDS患者被證實(shí)存在ARDS的組織病理學(xué)改變，即彌漫性肺泡損傷(diffuse alveolar damage，DAD)，ARDS的病理學(xué)表現(xiàn)差異使得許多臨床治療方法的效果無(wú)法得到科學(xué)研究的證實(shí)。為此，本研究從ARDS的嚴(yán)重程度、原發(fā)疾病的部位、病因、發(fā)病時(shí)間、影像學(xué)、遺傳學(xué)和生物學(xué)6個(gè)方面對(duì)ARDS的分型和意義進(jìn)行綜述，以期區(qū)分病死率較高、預(yù)后較差的類(lèi)型，指導(dǎo)臨床進(jìn)行重點(diǎn)關(guān)注及治療，提高救治存活率。但不同分型之間存在交叉重疊，讀者可根據(jù)臨床應(yīng)用或科研目的酌情參考。

1 根據(jù)病情的嚴(yán)重程度分型

1.1 分型方法 ARDS柏林定義提出的嚴(yán)重程度分級(jí)以PaO2/FiO2進(jìn)行劃分：輕度(200 mmHg

1.2 分型特點(diǎn)及意義 多中心臨床研究顯示[7]，ARDS的嚴(yán)重程度與患者病死率相關(guān)，病死率分別為輕度27%、中度32%、重度45%。根據(jù)嚴(yán)重程度進(jìn)行針對(duì)性治療有可能有益于改善患者預(yù)后[8]。除了預(yù)測(cè)病死率外，根據(jù)嚴(yán)重程度分型也有助于識(shí)別不同的疾病亞型。在文獻(xiàn)[6]討論的ARDS患者尸檢研究中，只有45%的ARDS患者表現(xiàn)出DAD，其中中度和重度ARDS患者居多，這表明中度和重度是更為同質(zhì)的ARDS人群。此分型預(yù)測(cè)患者同質(zhì)性，其意義在于可將能夠?qū)μ囟ǒ煼ㄗ鞒龇磻?yīng)的同質(zhì)化患者納入臨床試驗(yàn)，以便于臨床研究或治療[9]。

基于嚴(yán)重程度對(duì)ARDS分型的成效已在兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中獲得成功，即著名的PROSEVA和ACURASYS研究[4,10]。在PROSEVA研究中，466名PaO2/FiO2低于150 mmHg的ARDS患者被隨機(jī)分為俯臥位組(每天俯臥至少16 h)和仰臥位組，結(jié)果證實(shí)早期俯臥位可使患者90 d病死率從41.0%降到23.6%。在ACURASYS研究中，PaO2/FiO2≤150 mmHg的ARDS患者在病程早期接受深度鎮(zhèn)靜，并隨機(jī)分為48 h使用肌松劑組和安慰劑組，結(jié)果證實(shí)早期使用肌松劑顯著提高了90 d生存率，并且在不增加肌無(wú)力發(fā)生率的情況下縮短了呼吸機(jī)的使用時(shí)間。這兩個(gè)試驗(yàn)均以PaO2/FiO2≤150 mmHg作為臨界值，是基于先前的陰性臨床試驗(yàn)薈萃分析選擇的[11]。兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果表明，只有在嚴(yán)重低氧的受試者中，肌松劑和俯臥位才更有好處。這兩項(xiàng)試驗(yàn)證明了使用PaO2/FiO2比值來(lái)確定ARDS的嚴(yán)重分型對(duì)治療具有指導(dǎo)意義。

此外，一些用于評(píng)估嚴(yán)重程度的評(píng)分系統(tǒng)，如平臺(tái)壓評(píng)分等，也在臨床研究中應(yīng)用[12]，以便多方面預(yù)測(cè)病死率，這可能對(duì)確定ARDS的嚴(yán)重程度分型有所幫助。雖然柏林定義中未包括這些評(píng)分系統(tǒng)，但基于呼吸參數(shù)(如肺順應(yīng)性、氧合指數(shù)等)的嚴(yán)重程度分型，這或許可為判斷患者預(yù)后或預(yù)測(cè)疾病同質(zhì)性提供有用的信息[13]。

2 根據(jù)原發(fā)疾病部位分型

2.1 分型方法 根據(jù)原發(fā)病部位可將患者分為直接損傷型ARDS和間接損傷型ARDS[14]。直接肺損傷大多數(shù)是由肺炎、誤吸和肺挫傷引起的，而間接肺損傷大多數(shù)是由非肺源性的膿毒癥、非胸部創(chuàng)傷和輸血引起的。

2.2 分型特點(diǎn)及意義 這種分類(lèi)是不完善的，因?yàn)樵S多患者的肺損傷病因混雜，直接和間接損傷重疊；然而，直接損傷型和間接損傷型ARDS在生理、病理和生物學(xué)方面的差異已有報(bào)道。組織病理學(xué)方面，與間接損傷型ARDS相比，直接損傷型ARDS與更多的肺泡塌陷、纖維蛋白沉積和肺泡壁水腫相關(guān)[15]。生理學(xué)方面，與間接損傷型ARDS相比，直接損傷型ARDS患者肺順應(yīng)性更高，對(duì)PEEP反應(yīng)性更小[16]。影像學(xué)方面，直接損傷型ARDS的特征以毛玻璃樣改變和實(shí)變?yōu)橹?，且?shí)變區(qū)不對(duì)稱(chēng)；而間接損傷型ARDS的特點(diǎn)主要為毛玻璃混濁，沒(méi)有明顯的實(shí)變和集中性的分布[17]。還有證據(jù)表明[18]， ARDS與較高血漿濃度的上皮損傷生物標(biāo)志物相關(guān)，直接損傷型ARDS與表面活性蛋白D和晚期糖基化終產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end-products，RAGE)有關(guān)，而間接損傷型ARDS與血管生成素-2(angiopoietin-2，Ang-2)和血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)有關(guān)。此外，據(jù)報(bào)道[19]，一些基因多態(tài)性?xún)H與直接或間接損傷型ARDS相關(guān)，而與其他亞型無(wú)關(guān)。盡管對(duì)直接和間接損傷ARDS的特征進(jìn)行了廣泛的研究，但這兩種分型存在多種因素上的重疊，故其臨床應(yīng)用有限。

3 根據(jù)病因分型

3.1 分型方法 引發(fā)ARDS的病因很多，常見(jiàn)的有感染、創(chuàng)傷、大量輸血等。最初對(duì)ARDS的報(bào)道中[2]，描述了一系列原發(fā)疾病病因，強(qiáng)調(diào)了這些患者盡管有不同的病因，但在呼吸綜合征方面有相似性。

3.2 分型特點(diǎn)及意義 越來(lái)越多的研究認(rèn)識(shí)到ARDS的發(fā)病率在不同病因的患者之間有顯著差異，如敗血癥患者的發(fā)病率是30%～40%，而嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的發(fā)病率為10%～25%[20]。此外，不同病因?qū)е碌腁RDS在嚴(yán)重程度、治療和預(yù)后上也各不相同。膿毒癥相關(guān)的ARDS比非膿毒癥相關(guān)的ARDS程度更嚴(yán)重、病死率更高[21]。創(chuàng)傷相關(guān)的ARDS的病死率也低于非創(chuàng)傷相關(guān)的ARDS，這可能與創(chuàng)傷患者更年輕且合并的急慢性疾病較少有關(guān)，創(chuàng)傷相關(guān)ARDS患者的肺泡上皮和血管內(nèi)皮損傷程度也較非創(chuàng)傷相關(guān)ARDS患者低[14]。因此根據(jù)病因甄別ARDS高危人群，可使治療窗口前移，避免病情加重、惡化。在臨床上遇到膿毒癥患者時(shí)，應(yīng)更加警惕其呼吸情況，若出現(xiàn)呼吸困難、氧合下降等呼吸衰竭表現(xiàn)，應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)針對(duì)ARDS的治療措施，如限制液體過(guò)負(fù)荷、肺保護(hù)性通氣策略、俯臥位通氣等。

4 根據(jù)發(fā)病時(shí)間分型

4.1 分型方法 根據(jù)柏林定義，ARDS的發(fā)病時(shí)間為潛在致病性疾病發(fā)病后的1周內(nèi)。一些研究人員又進(jìn)一步按照其發(fā)病1周內(nèi)的早晚分型(以入院48 h為節(jié)點(diǎn))，發(fā)現(xiàn)其臨床特征也有顯著不同[22-23]。

4.2 分型特點(diǎn)及意義 Croce等[22]以創(chuàng)傷后ARDS患者為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)早發(fā)型ARDS與較嚴(yán)重的失血性休克相關(guān)，而晚發(fā)型ARDS與肺炎顯著相關(guān)。此外，早發(fā)型ARDS患者中，血漿RAGE、Ang-2水平升高，表明該分型具有肺泡毛細(xì)血管屏障損傷的生物學(xué)特征[24]。另一研究[25]以多種ARDS危險(xiǎn)因素誘發(fā)的中重度ARDS患者為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)這類(lèi)患者盡管入院時(shí)病情嚴(yán)重程度評(píng)分均較低，但晚發(fā)型ARDS的病死率高于早發(fā)型ARDS。

根據(jù)ARDS發(fā)病時(shí)間對(duì)ARDS進(jìn)行分型的挑戰(zhàn)之一是確定原發(fā)疾病的確切發(fā)病時(shí)間。在上述研究中，發(fā)病時(shí)間均為急診或重癥監(jiān)護(hù)病房入院時(shí)間，這個(gè)時(shí)間點(diǎn)很可能在原發(fā)病起病幾個(gè)小時(shí)內(nèi)；但在敗血癥等綜合征中，其發(fā)病的確切時(shí)間常并不清楚。在治療方面，盡管有大量研究基于臨床發(fā)病時(shí)間、病因等對(duì)ARDS的分型進(jìn)行討論，卻沒(méi)有一種治療方法被證明是對(duì)所有亞型的ARDS有效，而肺保護(hù)性機(jī)械通氣也僅對(duì)某些(包括根據(jù)發(fā)病時(shí)間分型)ARDS亞型有效[3,22-26]。

5 根據(jù)影像學(xué)特征分型

5.1 分型方法 根據(jù)CT的形態(tài)學(xué)特征，ARDS主要被描述為兩種分型[16-17,27]：非局灶性/彌漫性ARDS、局灶性/葉性ARDS。盡管這兩種類(lèi)型與直接和間接肺損傷的臨床類(lèi)型之間存在顯著相關(guān)性，但它們并不完全重疊。非局灶性/彌漫性ARDS與較高的病死率、較低的肺順應(yīng)性、較常見(jiàn)的間接肺損傷以及較低的肺壓力-容積曲線拐點(diǎn)有關(guān)[28]。

5.2 分型特點(diǎn)及意義 不同影像學(xué)分型的ARDS患者，在應(yīng)用PEEP進(jìn)行肺復(fù)張操作時(shí)治療反應(yīng)不同。非局灶性/彌漫性ARDS患者在增加PEEP后，肺泡明顯復(fù)張，無(wú)明顯過(guò)度擴(kuò)張；而局灶性/葉性ARDS患者往往在沒(méi)有進(jìn)行肺復(fù)張操作的情況下，就存在明顯的肺泡過(guò)度擴(kuò)張，進(jìn)行肺復(fù)張后這種擴(kuò)張更明顯[27]。故根據(jù)影像學(xué)特點(diǎn)制定ARDS患者的臨床機(jī)械通氣治療策略，具有一定的指導(dǎo)價(jià)值。

6 根據(jù)生物標(biāo)志物和遺傳學(xué)分型

對(duì)臨床醫(yī)生而言，基于臨床表現(xiàn)、影像學(xué)或嚴(yán)重程度等對(duì)ARDS進(jìn)行分型是較為直觀簡(jiǎn)便的，然而這些方法并不能成為找到基因生物學(xué)治療靶點(diǎn)的依據(jù)。ARDS的發(fā)病機(jī)制涉及多種基因生物學(xué)途徑，包括血管內(nèi)皮和肺泡上皮功能障礙、固有免疫激活和免疫細(xì)胞募集、血管內(nèi)凝血和肺泡內(nèi)纖維化等，每種致病途徑在不同患者中主次不同，部分取決于患者的遺傳學(xué)特征。根據(jù)遺傳變異或某一具有代表性的標(biāo)志物對(duì)患者進(jìn)行分類(lèi)也是ARDS分型的一種方法[29]。

6.1 分型方法 某種具有代表性的血漿生物標(biāo)志物也可作為ARDS分型的根據(jù)之一。據(jù)報(bào)道[30-33]，多種血漿生物標(biāo)志物的水平變化可預(yù)測(cè)ARDS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)或預(yù)后，如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6或IL-8、內(nèi)皮活化和/或損傷標(biāo)志物(如Ang-2、細(xì)胞間黏附分子1、vWF)、上皮損傷標(biāo)志物(如RAGE、表面活性蛋白D)等，而用于ARDS分型最有希望的血漿生物標(biāo)志物是Ang-2[30]及IL-1受體拮抗劑(IL-1 receptor antagonist，IL1RA)。

6.2 分型特點(diǎn)及意義 血漿Ang-2是代表內(nèi)皮細(xì)胞活化和毛細(xì)血管通透性增加的一種生物標(biāo)志物和遞質(zhì)，與ARDS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和結(jié)局密切相關(guān)。外源性給予Ang-2可加重嚙齒動(dòng)物模型的肺損傷，這表明Ang-2在ARDS發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮一定作用[30,32]。IL1RA是一種抑制性抗炎細(xì)胞因子，它與促炎細(xì)胞因子IL-1α和IL-1β競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合IL-1受體，從而抑制炎癥反應(yīng)。在一項(xiàng)大規(guī)模遺傳學(xué)研究中[33]，IL1RA基因中的編碼基因片段與多個(gè)危重患者的ARDS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。這些研究表明，IL1RA基因的編碼片段通過(guò)增加血漿IL1RA來(lái)減少ARDS的發(fā)病。根據(jù)血漿中炎癥生物標(biāo)志物的總水平，可將ARDS分為“高炎癥型”和“低炎癥型”[18]。其中，高炎癥型ARDS休克發(fā)生率更高,病死率更高，但對(duì)高PEEP的反應(yīng)更好[34]。此外，使用同樣的保守治療策略，高炎癥型ARDS的病死率顯著高于低炎癥型[35]。故按此分型區(qū)分ARDS患者，可預(yù)測(cè)患者預(yù)后，以便重點(diǎn)關(guān)注預(yù)后較差的病患。

6.3 根據(jù)生物遺傳學(xué)對(duì)ARDS分型的展望 生物遺傳學(xué)是一門(mén)方興未艾的學(xué)科，雖然ARDS的遺傳學(xué)特征很難測(cè)量，但有證據(jù)表明ARDS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與遺傳變異有關(guān)[19]。氧化應(yīng)激、先天免疫、肺泡表面活性物質(zhì)功能、肺泡毛細(xì)血管屏障功能等相關(guān)基因的多態(tài)性與ARDS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[36]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因中的一個(gè)常見(jiàn)缺失，可導(dǎo)致血漿和組織血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性升高，進(jìn)而增加ARDS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[37]。ABO血型中的A型血與ARDS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)[38]。ABO血型與血漿中多種血管內(nèi)皮源性糖蛋白水平密切相關(guān)，包括vWF、細(xì)胞間黏附分子1、Ang-2，且與ARDS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[30-32]。根據(jù)生物遺傳學(xué)對(duì)ARDS進(jìn)行分型，對(duì)將來(lái)針對(duì)某些蛋白質(zhì)或血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行靶向治療具有一定意義，同時(shí)也可能成為一個(gè)嶄新的研究方向。

綜上，ARDS是一種病死率高、臨床表現(xiàn)差異性較大的綜合征。目前主流的ARDS分型方法即為前述6種。在過(guò)去的研究中， ARDS被分為不同的亞型，它們?cè)谂R床表現(xiàn)、病理、影像學(xué)、生物學(xué)特征等方面存在各自的特點(diǎn)，但又有相互的交叉重疊。不同亞型ARDS預(yù)后和對(duì)治療的反應(yīng)有一定差異，因而進(jìn)一步對(duì)ARDS進(jìn)行合理的分型，同時(shí)開(kāi)發(fā)具有針對(duì)性的靶向治療，將有益于改善ARDS患者的治療效果和預(yù)后。