圓苞車前子殼在糖尿病中的應(yīng)用研究進(jìn)展

段卉妍 張 瓊 黃曉飛

三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院1臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2019級(jí)，2藥學(xué)系，湖北宜昌 443002 3三峽大學(xué)校醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖北宜昌 443002

隨著人們生活水平提高和生活方式改變，糖尿病發(fā)病率不斷攀升。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(international diabetes alliance，IDF)最新發(fā)布的全球糖尿病地圖[1]顯示，全球范圍內(nèi)糖尿病總?cè)藬?shù)達(dá)到4.63億，我國(guó)目前糖尿病發(fā)病率為10.9%，糖尿病患病人數(shù)約為1.16億，在各國(guó)患病人數(shù)中排名第一。糖尿病不僅威脅人類健康，還給社會(huì)和家庭造成嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，防治糖尿病及其并發(fā)癥的任務(wù)迫在眉睫。在糖尿病治療的“五駕馬車”中，飲食療法十分重要。最新研究[2]表明，飲食中膳食纖維增加對(duì)控制血糖有益。圓苞車前子殼是車前科車前屬圓苞車前種子的外殼，富含膳食纖維，具有良好的降脂功效且能夠有效緩解便秘。近年來(lái)圓苞車前子殼在糖尿病治療中的應(yīng)用和機(jī)制研究也備受關(guān)注，現(xiàn)綜述如下。

1 概述

圓苞車前，又稱洋車前草(Psyllium，Plantago Ovata，Plantago Ispaghula)，是一種原產(chǎn)于印度、法國(guó)、西班牙的草藥，莖粗短，葉呈長(zhǎng)橢圓形，似馬的耳朵，Ispaghula在波斯語(yǔ)中指的就是馬耳朵。圓苞車前子殼，是圓苞車前種子的外殼，在美國(guó)藥典中將其命名為Psyllium husk。圓苞車前子殼富含膠質(zhì)，由樹膠醛醣、木糖、半乳膠醛酸、半干燥脂肪油組成；富含膳食纖維，其含量高達(dá)80%以上，可溶性膳食纖維與不溶性膳食纖維的比例高達(dá)7：3；其他成分還有葡萄糖甙、蛋白質(zhì)、多糖、維生素B1和膽堿等。圓苞車前子殼纖維遇水迅速膨脹形成膠凍狀，可產(chǎn)生強(qiáng)烈的飽腹感；且由于只能在大腸中被腸道細(xì)菌分解，故可增加腸道蠕動(dòng)促進(jìn)排便，目前多應(yīng)用在降脂和治療便秘等領(lǐng)域[3]。2014年我國(guó)將其批準(zhǔn)成為新食品原料，現(xiàn)廣泛添加于食品和飲料中，可增加食品和飲料的纖維含量和稠度。

2 在糖尿病治療中的應(yīng)用及機(jī)制

2.1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

抗炎、升高脂聯(lián)素(adiponectin，ADPN)：2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的發(fā)生發(fā)展與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)密切相關(guān)。炎癥因子如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α可導(dǎo)致IR，而脂肪細(xì)胞因子ADPN可改善IR。TNF-α還可下調(diào)ADPN的表達(dá)，刺激脂肪分解，促進(jìn)循環(huán)游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FA)濃度升高，從而導(dǎo)致IR。肥胖或T2DM患者，循環(huán)中的ADPN及其在脂肪組織中的受體水平均下降，與高胰島素血癥和血脂紊亂相關(guān)。研究[4]證實(shí)，喂養(yǎng)含3.5%圓苞車前子殼的飲食連續(xù)25周，能夠顯著降低肥胖糖尿病Zucker大鼠的體重，降低空腹血糖，同時(shí)降低血漿TNF-α、FFA、胰島素濃度，升高ADPN濃度，并顯著增加ADPN受體在大鼠脂肪組織的表達(dá)，從而改善胰島素抵抗、治療糖尿病。

降低食欲：胃饑餓素是一種胃源性肽，已被證明是一種重要的能量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)因子，它能增進(jìn)食欲、下調(diào)ADPN表達(dá)，增加血漿胰島素濃度。研究[4]表明，圓苞車前子殼可降低肥胖糖尿病Zucker大鼠血漿中胃饑餓素的濃度，從而降低大鼠食欲、減少食物攝入量，達(dá)到減輕體重的目的，并且能夠升高血漿ADPN濃度、緩解高胰島素血癥從而治療大鼠糖尿病。

激活A(yù)MP依賴的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)：AMPK是AMP依賴的蛋白激酶，在體內(nèi)胰島素作用的靶器官如肝臟、骨骼肌和脂肪組織中均有表達(dá)，能被激活來(lái)改善由2型糖尿病引起的糖脂代謝紊亂。肥胖糖尿病Zucker大鼠肝組織AMPK蛋白表達(dá)水平降低，肝組織對(duì)葡萄糖的攝取減少，胰島素敏感性降低，肝臟大量脂肪沉積發(fā)生脂肪樣變。研究[5]顯示，給肥胖糖尿病Zucker大鼠喂食含有3.5%圓苞車前子殼的高纖維飲食10周，肝組織中pAMPK/AMPK比值增加，提示AMPK被激活，肝組織中脂代謝相關(guān)的磷酸化乙酰輔酶A羧化酶(phosphorylated acetyl coenzyme A carboxylase，p-ACC)和脂肪酸合成酶(fatty acid synthase，F(xiàn)AS)蛋白表達(dá)降低，肝組織的甘油三酯含量降低22%，膽固醇含量降低41%，從而改善脂代謝異常和胰島素抵抗。

改善瘦素抵抗：瘦素是一種由脂肪組織分泌的蛋白質(zhì)類激素，可以促使機(jī)體攝食減少，能量釋放增加，抑制脂肪細(xì)胞的合成，進(jìn)而使體重減輕。瘦素抵抗會(huì)導(dǎo)致下丘腦對(duì)瘦素敏感性降低，瘦素?zé)o法發(fā)揮正常作用。研究[5]結(jié)果證實(shí)，肥胖糖尿病Zucker大鼠血漿瘦素水平持續(xù)升高，出現(xiàn)瘦素抵抗，喂食圓苞車前子殼后血漿瘦素水平降低，導(dǎo)致機(jī)體能量消耗增加，從而內(nèi)臟脂肪組織重量降低，體重下降，瘦素抵抗的減輕可能使AMPK活化，從而使肝臟脂質(zhì)沉積減少，改善胰島素抵抗。

延緩腸道的葡萄糖吸收：研究[6]發(fā)現(xiàn)，在Long-Evans大鼠建立1型和2型糖尿病動(dòng)物模型，按0.5 g/kg體重、2次/d喂食含圓苞車前子殼的混懸液，連續(xù)28 d，可以顯著抑制餐后30 min血糖的升高，從而改善糖耐量異常，這種影響可能是由于胃腸蠕動(dòng)增加，從而降低了小腸對(duì)葡萄糖的吸收。此外，以80 mg/kg靜脈注射四氧嘧啶加高脂飲食建立兔糖尿病模型，按3.5 mg/(kg·d)喂食含圓苞車前子殼的飼料，動(dòng)物的血糖降低，胰島素水平升高，血脂紊亂改善，這種功效在血糖輕度升高的糖尿病兔更為明顯，其機(jī)制可能是圓苞車前子殼增加胃腸道內(nèi)容物的黏稠度，使腸蠕動(dòng)增加，降低了其對(duì)葡萄糖的吸收[7]。

增加二甲雙胍的降糖功效：給糖尿病兔單獨(dú)喂食降糖藥二甲雙胍或者同時(shí)喂食二甲雙胍和3.5 mg/(kg·d)圓苞車前子殼，2組動(dòng)物的餐后胰島素水平和血糖水平存在差異，當(dāng)同時(shí)食用二甲雙胍和圓苞車前子殼時(shí)，餐后血糖顯著降低(糖耐量試驗(yàn)曲線下面積AUC減少12.2%，Cmax減少11.2%)，胰島素水平顯著升高(胰島素釋放試驗(yàn)曲線下面積AUC增加38.3%，Cmax增加28.6%)[8]。此外，還有研究[9]表明，在糖尿病兔的飲食中加入圓苞車前子殼可以增加二甲雙胍的吸收量(血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC顯著增加)，延遲二甲雙胍的吸收(tmax顯著增加)，這一作用機(jī)制可能是圓苞車前子殼有助于二甲雙胍通過(guò)細(xì)胞旁路通道進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。上述研究結(jié)果提示圓苞車前子殼可以作為配合降糖藥二甲雙胍食用的有效膳食纖維補(bǔ)充。

2.2 離體實(shí)驗(yàn)

降低腸上皮組織的葡萄糖擴(kuò)散速度：用體外技術(shù)模擬胃腸環(huán)境，實(shí)驗(yàn)[10]結(jié)果顯示，圓苞車前子殼對(duì)葡萄糖的吸附能力強(qiáng)，且葡萄糖吸收量隨葡萄糖濃度增加而增加；在體外實(shí)驗(yàn)中，葡萄糖透析延遲指數(shù)(glucose dialysis retardation index，GDRI)反映著腸上皮組織的葡萄糖擴(kuò)散速度，圓苞車前子殼能使GDRI隨透析時(shí)間延長(zhǎng)而先增加后降低，表明圓苞車前子殼顯著降低了葡萄糖在腸上皮組織中的擴(kuò)散速度。

增加腸道短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)：腸道菌群可以編碼大量的氨基糖苷類水解酶，將機(jī)體不能消化吸收的碳水化合物發(fā)酵，將其水解成單糖及代謝終產(chǎn)物SCFAs，主要成分為乙酸、丙酸和丁酸，約占SCFAs總量的90%～95%，SCFAs被認(rèn)為是腸道上皮的重要能量來(lái)源[11]。有研究[12]利用體外發(fā)酵模型比較不同膳食纖維產(chǎn)生SFCAs的多少，發(fā)現(xiàn)圓苞車前子殼在糞菌中發(fā)酵得到的丁酸產(chǎn)量高于對(duì)照組，但其乙酸產(chǎn)量低于其他纖維，并且不同膳食纖維的SCFAs產(chǎn)生量不同。而Lin等人[13]發(fā)現(xiàn)用丁酸、丙酸鹽和乙酸鹽可以預(yù)防高脂引起的小鼠肥胖和胰島素抵抗，其中丁酸鹽和丙酸鹽可誘導(dǎo)腸道內(nèi)多種代謝激素的產(chǎn)生，有助于減少食物攝入量；提示圓苞車前子殼發(fā)酵產(chǎn)生SCFAs的特性能夠有效改善肥胖和胰島素抵抗、治療糖尿病，但仍需要進(jìn)一步確定哪些膳食纖維最容易被腸道微生物發(fā)酵，哪些最有可能提高SCFAs的產(chǎn)量。

2.3 臨床研究

治療胰島素依賴型糖尿病(insulin dependent diabetes mellitus，IDDM)或1型糖尿?。好肋_(dá)施是一種以圓苞車前子殼為主要成分的膳食纖維補(bǔ)充劑。研究[14]發(fā)現(xiàn)，美達(dá)施能夠顯著降低IDDM患者的餐后血糖，一定程度降低血漿抑胃肽的分泌。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樵诜妹肋_(dá)施的過(guò)程中并沒(méi)有改變胰島素用量，部分IDDM患者低血糖發(fā)作頻率增加，提示服用美達(dá)施的IDDM患者可以適當(dāng)減少胰島素的用量。

治療T2DM：臨床研究[15-16]發(fā)現(xiàn)圓苞車前子殼能夠顯著降低非胰島素依賴型糖尿病(non-insulin dependent diabetes mellitus，NIDDM)或T2DM患者的空腹血糖、餐后血糖和胰島素水平，降低糖化血紅蛋白(HbA1c)。薈萃分析[17]結(jié)果顯示，圓苞車前子殼可使空腹血糖降低37.0 mg/dL，使HbA1c降低0.97%，其機(jī)制可能并不是胃排空的延遲，而是增加其在腸內(nèi)吸收的時(shí)間，從而延長(zhǎng)這些能量底物被細(xì)胞吸收的時(shí)間，因此會(huì)產(chǎn)生持續(xù)的飽腹感，從而導(dǎo)致食物攝入量的減少。上述研究中，圓苞車前子殼還可以降低T2DM患者的血漿FFA、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)，升高高密度脂蛋白-膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)水平，降低血尿酸水平；對(duì)于體重的影響，研究結(jié)果不一致，患者治療前后體重降低或無(wú)改變。

圓苞車前子殼發(fā)揮上述功效的機(jī)制可能與抑制抑胃肽分泌、降低餐后胃饑餓素水平、升高餐后腸肽YY水平、調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)、增加腸道SCFAs有關(guān)[14，18-19]。此外，對(duì)于圓苞車前子殼刺激釋放胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)的研究結(jié)果是不一致的，有研究[20]顯示，圓苞車前子殼顯著抑制了餐后GLP-1的釋放，但當(dāng)膳食中圓苞車前子殼與大豆蛋白同時(shí)存在時(shí)，該反應(yīng)完全消失，但也有研究[18]表明圓苞車前子殼對(duì)餐后GLP-1釋放并沒(méi)有影響。

3 與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系

對(duì)于糖耐量正常的健康人，盡管食用圓苞車前子殼不能降低空腹血糖，但是可以使餐后血糖降低12.4 mg/dL，使餐后胰島素水平降低126.8 pmol/L。對(duì)于糖尿病前期的患者，盡管圓苞車前子殼降低空腹血糖的作用很小，只能降低1.4～4.7 mg/dL，但是它與糖尿病預(yù)防計(jì)劃中有患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的人長(zhǎng)期服用二甲雙胍來(lái)降糖的作用效果是一致的，而研究[17]證實(shí)長(zhǎng)期服用二甲雙胍可以使T2DM高危人群的T2DM發(fā)病率顯著降低。但是也有研究表明，圓苞車前子殼不能降低健康人患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)，隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的平行試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)圓苞車前子殼并不能降低健康人患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)，由于這些8～16周的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均表明圓苞車前子殼的攝入量與T2DM的風(fēng)險(xiǎn)之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的聯(lián)系，因此美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)得出結(jié)論，目前并沒(méi)有充分的證據(jù)說(shuō)明，食用圓苞車前子殼能夠降低健康人患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)[21]。

4 使用注意事項(xiàng)

美國(guó)FDA就圓苞車前子殼的食用安全問(wèn)題提出，圓苞車前子殼可能引起過(guò)敏反應(yīng)；在沒(méi)有足夠液體量的情況下服用圓苞車前子殼可能會(huì)導(dǎo)致食道或腸道梗阻。有報(bào)道[21]稱，人們?cè)谑秤脠A苞車前子殼制成的早餐麥片后，出現(xiàn)了嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，甚至死亡，推測(cè)圓苞車前子殼在加工過(guò)程中可能被過(guò)敏原污染了；過(guò)敏原也可能來(lái)源于谷物種子的內(nèi)芽孢和種胚，而不是外殼本身。圓苞車前子經(jīng)過(guò)多個(gè)步驟分離殼與種子，如果圓苞車前子殼在加工過(guò)程中得到更高程度的純化，將不太可能引起過(guò)敏反應(yīng)。圓苞車前子殼中大部分是可溶性纖維，通過(guò)吸水形成透明、無(wú)色、黏稠的凝膠，如果食用圓苞車前子殼時(shí)沒(méi)有攝入足量的水，可能會(huì)造成食道或腸梗阻，還有可能形成胃石滯留在胃腸道中[21]。因此，如果大量服用推薦同時(shí)攝入足夠的水以增加其效果[22]。

5 總結(jié)

綜上所述，系列實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，圓苞車前子殼有降低血糖和改善胰島素抵抗的作用。在糖尿病前期和糖尿病患者的臨床研究中，也發(fā)現(xiàn)有類似的功效。眾所周知，飲食療法是糖尿病治療的重要組成部分，而食用圓苞車前子殼作為飲食療法其中之一值得推廣應(yīng)用。