桂枝芍藥知母湯治療痹證的臨床應(yīng)用與研究進(jìn)展

吳 豐 付新利

1山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250000 2山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕病科，濟(jì)南 250000

中醫(yī)對(duì)痹證的論述始見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《素問(wèn)·逆調(diào)論》篇提出了“骨痹”的病名。歷代醫(yī)家根據(jù)其病因、病位、病機(jī)、臨床表現(xiàn)及病程長(zhǎng)短對(duì)其進(jìn)行分類，多將“風(fēng)濕痹病”“歷節(jié)病”“痛風(fēng)病”“頑痹”等以關(guān)節(jié)疼痛為主要表現(xiàn)的疾病歸屬于“痹證”范疇[1]?，F(xiàn)多指因機(jī)體正氣不足，致風(fēng)、寒、濕、熱等外邪侵襲，或內(nèi)生痰濕、熱毒、瘀血，痹阻肢體經(jīng)脈，出現(xiàn)以肢體關(guān)節(jié)肌肉疼痛腫脹、重著麻木、屈伸不利甚至關(guān)節(jié)變形為特征的一類疾病，臨床中多將“痹證”歸屬于風(fēng)濕性疾病中。西醫(yī)學(xué)中的風(fēng)濕病是一大類以關(guān)節(jié)、骨、肌肉為主要癥狀，可累及內(nèi)臟器官的異質(zhì)性疾病[2]。關(guān)節(jié)疼痛在風(fēng)濕病中十分常見(jiàn)，常見(jiàn)于彌漫性結(jié)締組織病、血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病、退行性關(guān)節(jié)炎、伴風(fēng)濕表現(xiàn)的代謝和內(nèi)分泌疾病等。桂枝芍藥知母湯方出自《金匱要略》，是歷代醫(yī)家常用于治療痹證的方劑，其在臨床中使用廣泛，且均取得了良好的療效。本文就其在痹證的臨床應(yīng)用進(jìn)行論述，旨在探索其作用機(jī)制，并為本方合理應(yīng)用于臨床提供理論支持。

1 痹證的病因病機(jī)

關(guān)節(jié)疼痛在臨床上十分常見(jiàn)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)痛的病因較為復(fù)雜，西醫(yī)診治關(guān)節(jié)疼痛主要從關(guān)節(jié)炎癥、免疫性疾病、代謝性疾病、關(guān)節(jié)退行性變和繼發(fā)性骨質(zhì)增生、外傷、腫瘤、先天畸形等多種病因考慮[3]?！端貑?wèn)·痹證篇》提出：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹”“所謂痹者，各以其時(shí)重感風(fēng)寒濕之氣也”，奠定了痹證的基本病理因素，歷代醫(yī)家又補(bǔ)充了“熱、痰、瘀”等多種致病因素。多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為，痹證總以本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜、痰瘀互結(jié)為主，實(shí)證多由風(fēng)、寒、濕、熱、痰、瘀等病理因素導(dǎo)致，本虛則多因肝腎虧虛、營(yíng)衛(wèi)氣血不足等致病[1]?？偟膩?lái)說(shuō)，因正氣不足或外感六淫邪氣或內(nèi)生痰瘀，致經(jīng)絡(luò)痹阻，發(fā)生關(guān)節(jié)肌肉疼痛。

2 桂枝芍藥知母湯組成及方義

桂枝芍藥知母湯出自《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治第五》：“諸肢節(jié)疼痛，身魁羸，腳腫如脫，頭眩，短氣，溫溫欲吐，桂枝芍藥知母湯主之”。本方組成為桂枝4兩，芍藥3兩，甘草、麻黃、附子各2兩，白術(shù)、知母、防風(fēng)各4兩，生姜5兩。徐忠可[4]在《金匱要略論注》中言：“桂枝行陽(yáng)，知母、白芍養(yǎng)陰，方中藥品頗多，獨(dú)掣此三味以名方者，以此證陰陽(yáng)俱痹也。桂枝去棗加麻黃以助其通陽(yáng)，加白術(shù)防風(fēng)以伸脾氣，加知母附子以調(diào)其陰陽(yáng)，謂欲制其寒則上之郁熱已甚，欲治其熱，則下之肝腎陽(yáng)已痹，故桂、芍、知、附寒熱辛苦并用而各當(dāng)也”，共奏通陽(yáng)行痹、祛風(fēng)除濕、和營(yíng)止痛之效。有學(xué)者[5]研究發(fā)現(xiàn)，桂枝芍藥知母湯對(duì)炎癥細(xì)胞因子、破骨細(xì)胞活化均有抑制作用，可以通過(guò)降低核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)信號(hào)通路傳導(dǎo)活性，減少骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)與NF-κB受體活化因子配體(receptor activator of the nuclear factor kappa B ligand，RANKL)表達(dá)，減少類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)合成從而達(dá)到抗炎與抗骨破壞作用。

3 臨床應(yīng)用

3.1 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是以滑膜炎、滑膜增生為主要特征的自身免疫性疾病。臨床表現(xiàn)為對(duì)稱性關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，易導(dǎo)致骨破壞，晚期可出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形、活動(dòng)受限，甚者勞動(dòng)能力喪失。中國(guó)RA的發(fā)病率為0.28%～0.4%，男女罹患本病的比例約為1∶3[6]。臨床上，很多學(xué)者使用桂枝芍藥知母湯加減治療痹證，均收獲了良好的療效，如金實(shí)教授[7]運(yùn)用桂枝芍藥知母湯治療活動(dòng)期的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。金教授認(rèn)為，活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎多表現(xiàn)為寒熱并重，且多夾有陰虛，桂枝芍藥知母湯有寒熱并調(diào)、兼有養(yǎng)陰作用，臨證處方多以桂枝芍藥知母湯為主方，加減化裁，屢奏奇效。謝健等[8]對(duì)桂枝芍藥知母湯進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，桂枝芍藥知母湯抗RA作用可能是通過(guò)逆轉(zhuǎn)炎癥-免疫系統(tǒng)的失衡、調(diào)節(jié)機(jī)體代謝、緩解骨破壞和抑制血管新生而實(shí)現(xiàn)。研究[9]發(fā)現(xiàn)該方能減少炎癥因子產(chǎn)生，誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞凋亡，抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)生成，減輕關(guān)節(jié)滑膜炎及血管翳的產(chǎn)生，從而緩解RA病情進(jìn)展。腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)是RA滑膜炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵炎癥因子，幾乎參與RA炎癥反應(yīng)的所有環(huán)節(jié)。桂枝芍藥知母湯能夠減少膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎模型(collagen-induced arthritis，CIA)大鼠血清中TNF-α、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-2及MMP-9含量從而阻止關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)的降解和破壞，抑制RA滑膜炎癥[10]。桂枝芍藥知母湯通過(guò)抑制RA病變的滑膜組織中VEGF表達(dá)，抑制VEGE的產(chǎn)生，從而起到減輕病變部位炎癥反應(yīng)、減輕病理?yè)p傷、有效抑制關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞的作用[11]。張青等[12]對(duì)桂枝芍藥知母湯進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析后發(fā)現(xiàn)，桂枝芍藥知母湯通過(guò)影響p38蛋白激酶(p38 mitogen activated protein kinases，p38 MAPK)、環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)2、醛酮還原酶1成員C2(aldo-keto reductase 1 member C2，AKR1C2)等多個(gè)靶點(diǎn)蛋白從多條途徑作用于炎癥反應(yīng)，從而改善RA關(guān)節(jié)癥狀。楊連玉等[13]觀察桂枝芍藥知母湯治療活動(dòng)期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的臨床療效，對(duì)照組患者采用甲氨蝶呤聯(lián)合雷公藤多苷片治療，觀察組患者采用桂枝芍藥知母湯治療，對(duì)比2組患者的臨床癥狀改善情況、疼痛評(píng)分、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等；觀察組總有效率96.97%，顯著高于對(duì)照組的75.76%，表明桂枝芍藥知母湯治療活動(dòng)期RA有一定的優(yōu)勢(shì)。李樹(shù)崗等[14]采用桂枝芍藥知母湯聯(lián)合西藥與單用西藥組(非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥及激素)對(duì)照治療寒熱錯(cuò)雜型RA，結(jié)果顯示桂枝芍藥知母湯聯(lián)合西藥組不論在臨床體征、中醫(yī)證候評(píng)分、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)還是在總有效率方面的改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組。

3.2 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是由于嘌呤代謝紊亂，導(dǎo)致單鈉尿酸鹽析出，沉著于關(guān)節(jié)及其周?chē)P(guān)節(jié)囊、滑膜囊、軟骨中，從而引起病損及炎癥反應(yīng)的一種疾病。研究[15]發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患病率逐漸升高，與年齡增長(zhǎng)呈正相關(guān)，且呈現(xiàn)低齡化趨勢(shì)。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的病理機(jī)制復(fù)雜，不僅有高水平尿酸的參與，而且還存在一定程度的炎癥反應(yīng)，雖然存在自限性，但在臨床中因?yàn)殛P(guān)節(jié)癥狀的反復(fù)發(fā)作以及并發(fā)癥的出現(xiàn)極大地影響了疾病的預(yù)后[16]。目前西醫(yī)一般從針對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的病理機(jī)制展開(kāi)治療，多使用抑制尿酸生成藥物、促進(jìn)尿酸排泄藥物、抗炎藥物等，存在較多的不良反應(yīng)。現(xiàn)代研究[17]發(fā)現(xiàn)，桂枝芍藥知母湯有抗炎、鎮(zhèn)痛作用，可調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能，從而抑制免疫，減輕炎癥過(guò)程，改善循環(huán)，對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎高尿酸血癥時(shí)期、急性發(fā)作期均有較好的防治作用。肖麗萍等[18]采用桂枝芍藥知母湯結(jié)合中醫(yī)護(hù)理與口服秋水仙堿聯(lián)合常規(guī)護(hù)理對(duì)照觀察40例痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者，結(jié)果顯示觀察組患者血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、血尿酸(uric acid，UA)水平、疼痛評(píng)分明顯低于對(duì)照組。胡陽(yáng)廣等[19]通過(guò)臨床觀察桂枝芍藥知母湯對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者血漿炎癥因子的影響，發(fā)現(xiàn)桂枝芍藥知母湯加減聯(lián)合西藥(秋水仙堿)的治療效果比單用秋水仙堿效果好，不論在改善臨床癥狀方面，還是降低血漿白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、TNF-α水平方面，桂枝芍藥知母湯加減聯(lián)合西藥組均優(yōu)于對(duì)照組。沈維增等[20]在桂枝芍藥知母湯原方基礎(chǔ)上加豨薟草、桑枝、懷牛膝、土茯苓、川萆薢加強(qiáng)祛風(fēng)除濕、舒筋活絡(luò)的作用，治療風(fēng)寒濕痹型急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，并與單純西藥組(秋水仙堿+塞來(lái)昔布)對(duì)比，治療7 d，觀察總有效率、臨床療效、關(guān)節(jié)腫痛指數(shù)、UA、IL-6、ESR、CRP和臨床安全性等指標(biāo)變化，結(jié)果顯示治療組在關(guān)節(jié)腫痛指數(shù)、炎癥指標(biāo)及UA下降水平均優(yōu)于對(duì)照組，且在臨床安全性評(píng)價(jià)上較對(duì)照組無(wú)胃腸道不良反應(yīng)、血常規(guī)異常、肝腎損害等明顯不良反應(yīng)。王永輝等[21]研究發(fā)現(xiàn)，桂枝芍藥知母湯治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制可能與降低Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)2、TLR4、及Toll-髓性分化因子(myeloid differentiation factor，MyD)88表達(dá)，增加過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ)、抑制蛋白κB(inhibitor of kappa B，IκB)-α表達(dá)，抑制NF-κB信號(hào)通路傳導(dǎo)的活化，降低Toll-MyD88信號(hào)通路炎性因子表達(dá)有關(guān)。

3.3 膝骨關(guān)節(jié)炎

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是一種進(jìn)行性關(guān)節(jié)軟骨的退行性病變，以膝關(guān)節(jié)疼痛為主要表現(xiàn)，伴有骨摩擦音、晨僵、關(guān)節(jié)肥大、出現(xiàn)骨贅等，多發(fā)生于中老年人，女性較男性多見(jiàn)[22]。其發(fā)病率逐年增加，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，目前尚缺乏根治性療法。單梅花[23]臨床觀察發(fā)現(xiàn)桂枝芍藥知母湯治療KOA療效確切，能顯著改善患者臨床癥狀，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。夏敏聰?shù)萚24]通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)桂枝芍藥知母湯治療骨關(guān)節(jié)炎的機(jī)制可能為促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨生長(zhǎng)、修復(fù)和代謝，參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡，抵抗氧化應(yīng)激、抗炎，調(diào)節(jié)全身其他免疫系統(tǒng)來(lái)干預(yù)關(guān)節(jié)軟骨-骨的動(dòng)態(tài)平衡，從而發(fā)揮控制病情進(jìn)展的作用。張付民等[25]通過(guò)觀察桂枝芍藥知母湯治療KOA模型大鼠，發(fā)現(xiàn)大鼠膝關(guān)節(jié)軟骨中磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)、蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)、哺乳動(dòng)物雷帕霉素蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)的mRNA和蛋白表達(dá)水平顯著升高，同時(shí)病理形態(tài)也有改善，表明桂枝芍藥知母湯可通過(guò)上調(diào)P13K/Akt/mTOR信號(hào)通路改善模型大鼠KOA。王興凱等[26]以桂枝芍藥知母湯加獨(dú)活、牛膝為基本方，配合電針治療KOA患者180例，結(jié)果顯示總有效率為92.2%，表明加味桂枝芍藥知母湯配合電針治療KOA療效可靠。李鳳等[27]將70例KOA患者隨機(jī)等分入對(duì)照組與試驗(yàn)組，對(duì)照組采用口服布洛芬緩釋膠囊，試驗(yàn)組則使用桂枝芍藥知母湯和針刺，2組均治療10次后對(duì)比療效，結(jié)果試驗(yàn)組在改善Lysholm評(píng)分及WOMAC評(píng)分方面均優(yōu)于對(duì)照組。

3.4 脊柱關(guān)節(jié)病

脊柱關(guān)節(jié)病(spondyloarthropath，SPA)，又稱血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病(seronegative spondyloanthropathy)，表現(xiàn)為中軸關(guān)節(jié)和外周大關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)周?chē)难装Y。強(qiáng)直性脊柱炎為其代表性疾病，常累及骶髂關(guān)節(jié)和脊柱，特征性病理表現(xiàn)為韌帶附著端病。近年來(lái)該病發(fā)病率逐漸增多，患者以中青年男性為主。脊柱和關(guān)節(jié)強(qiáng)直是SPA患者的主要致殘?jiān)颉ＥR床上石印玉教授[28]使用桂枝芍藥知母湯為基礎(chǔ)方分期論治強(qiáng)直性脊柱炎，對(duì)于急性期(熱毒邪實(shí))、緩解期(氣血肝腎不足)及發(fā)病初期均有顯著療效。石教授認(rèn)為本方寒熱并用，對(duì)風(fēng)寒濕熱痹均有療效；熱象明顯者可加用土茯苓、白花蛇舌草、半枝蓮、連翹等清熱解毒的中藥；虛證表現(xiàn)可用杜仲、續(xù)斷、熟地黃、山茱萸等補(bǔ)肝腎強(qiáng)筋骨之品；或加用半夏、天南星、白芥子、三棱、莪術(shù)等以化瘀滌痰；亦加入土鱉蟲(chóng)、全蝎、蜈蚣等活血搜剔經(jīng)絡(luò)藥以祛風(fēng)除濕、通絡(luò)除痹[29]。陳倩倩等[30]用桂枝芍藥知母湯加減治療強(qiáng)直性脊柱炎，中藥組予基礎(chǔ)方為芍藥20 g，知母、防風(fēng)、白術(shù)、桂枝各10 g，生姜、制附片、麻黃、甘草各6 g，分偏寒、偏熱、偏濕、偏痛加減治療；對(duì)比西藥組予以柳氮磺吡啶聯(lián)合甲氨蝶呤，中藥組療效確切(好轉(zhuǎn)+很好)占到78.9%，顯著高于西藥組的57.7%；表明桂枝芍藥知母湯加減治療強(qiáng)直性脊柱炎具有顯著臨床療效。孫波等[31]通過(guò)多單位聯(lián)合收集病例觀察桂枝芍藥知母湯加減治療脊柱關(guān)節(jié)病的臨床療效，設(shè)立中藥組和西藥組，并對(duì)中藥組進(jìn)行分期論治，分為急性期和緩解期，均采用桂枝芍藥知母湯加減治療，西藥對(duì)照組予柳氮磺吡啶聯(lián)合甲氨蝶呤，治療觀察12周；結(jié)果中藥組在VAS的改善上顯著優(yōu)于西藥對(duì)照組，桂枝芍藥知母湯加減方治療脊柱關(guān)節(jié)病在部分患者上能達(dá)到和西藥同樣的療效，且對(duì)于疼痛明顯或主觀癥狀多的患者，采用中藥治療有一定的優(yōu)勢(shì)。

3.5 腰椎間盤(pán)突出癥

腰椎間盤(pán)突出癥(lumber disc herniation，LDH)是常見(jiàn)的腰部疾病之一，是因腰椎間盤(pán)變性、纖維環(huán)破裂、髓核組織突出，壓迫刺激神經(jīng)根及馬尾神經(jīng)，引起腰腿痛的一種疾病，好發(fā)部位為第4/第5腰椎(L4/L5)或第5腰椎/第1骶椎(L5/S1)[32]。西醫(yī)將其分為凸起型、突出型和游離型3型，多認(rèn)為其發(fā)病機(jī)理為：椎間盤(pán)病變機(jī)械壓迫神經(jīng)根；腰椎間盤(pán)突出纖維環(huán)破裂后，髓核液對(duì)神經(jīng)根的化學(xué)刺激；椎間盤(pán)損傷或病損后，髓核組織成為抗原，產(chǎn)生免疫反應(yīng)[33]。目前認(rèn)為腰椎間盤(pán)突出主要因椎間盤(pán)退變導(dǎo)致，梁衛(wèi)東等[34]發(fā)現(xiàn)炎性因子在椎間盤(pán)退變中起著重要的作用，IL-1β、IL-6、TNF-α可能通過(guò)抑制PI3K/AKT細(xì)胞增殖通路來(lái)抑制髓核細(xì)胞Ⅱ型膠原的表達(dá)，從而使椎間盤(pán)發(fā)生退變。黃守鑌等[35]也發(fā)現(xiàn)椎間盤(pán)退變患者血清IL-18、IL-6、hs-CRP水平均顯著高于健康人群，且炎癥因子水平與基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1(stromal cell derived factor-1，SDF-1)水平呈正相關(guān)。研究[36]發(fā)現(xiàn)桂枝芍藥知母湯有抗炎止痛、改善關(guān)節(jié)微循環(huán)、調(diào)節(jié)免疫等作用。張蓋[37]運(yùn)用桂枝芍藥知母湯加減配合骨盆牽引治療腰椎間盤(pán)突出癥37例，治療30 d，總有效率為83.7%。邊俊等[38]通過(guò)觀察經(jīng)皮椎間孔鏡技術(shù)聯(lián)合桂枝芍藥知母湯加味治療腰椎間盤(pán)突出癥療效，設(shè)立手術(shù)治療組和聯(lián)合組，觀察腰腿疼痛評(píng)分(視覺(jué)模擬評(píng)分)、腰椎功能評(píng)分(Oswestry功能障礙指數(shù))、復(fù)發(fā)率，結(jié)果提示聯(lián)合應(yīng)用組均優(yōu)于手術(shù)治療組。

4 小結(jié)

桂枝芍藥知母湯為《金匱要略》中的經(jīng)典方劑，方中藥味雖不多，但熔桂枝湯、桂枝附子湯、麻黃湯及麻黃加術(shù)湯等眾方為一爐，具有通陽(yáng)行痹、祛風(fēng)除濕、和營(yíng)止痛之效，除因痹證日久風(fēng)濕之邪固著難去者，治療痹癥確有療效。隨著人們對(duì)經(jīng)方的重視逐漸加強(qiáng)，對(duì)經(jīng)方的研究不斷深入，結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)研究，目前桂枝芍藥知母湯在RA、OA、SPA、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕性疾病中應(yīng)用廣泛；然而，如何創(chuàng)新復(fù)方現(xiàn)代藥理研究技術(shù)，研究本方治病的理論基礎(chǔ)與作用機(jī)制，更好地使本方服務(wù)于臨床，仍是今后需努力的方向。