劉漢琴,陶月紅
大連醫(yī)科大學(xué);江蘇省蘇北人民醫(yī)院兒科,江蘇揚(yáng)州 225000
哮喘是影響兒童健康的常見慢性疾病,通常表現(xiàn)為喘息,呼吸困難,胸悶和咳嗽,以及呼氣氣流障礙[1]。哮喘的發(fā)病率逐年升高。 全球范圍內(nèi)發(fā)病率差別較大,約1%~18%不等,2015 年中國(guó)上海3~7 歲兒童的發(fā)病率為10.2%[2]。
除應(yīng)用必要的短效β2-激動(dòng)劑(short actin beta2-agonists, SABA)緩解平滑肌痙攣之外,還需要使用糖皮質(zhì)激素控制氣道炎癥進(jìn)行維持治療才能實(shí)現(xiàn)兒童哮喘長(zhǎng)期控制[3]。 其中吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled glucocorticoids,ICS)能有效緩解哮喘癥狀、減輕氣道高反應(yīng)性、減少哮喘發(fā)作的頻率、降低哮喘病死率、改善肺功能、提升生活質(zhì)量。 且吸入輸送方式不良反應(yīng)最小。許多國(guó)家和國(guó)際指南中也一貫強(qiáng)調(diào)ICS 長(zhǎng)期治療的臨床益處[4-5]。
在兒童中,長(zhǎng)期口服皮質(zhì)類固醇激素可導(dǎo)致線性生長(zhǎng)和骨骼礦化受到損害,血糖升高,庫(kù)欣綜合征,肥胖癥以及下丘腦-垂體-腎上腺 (hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)抑制等。雖然 ICS 安全性更高,但長(zhǎng)期霧化吸入是否會(huì)對(duì)兒童內(nèi)分泌功能產(chǎn)生影響,目前沒(méi)有明確的結(jié)論, 也是家長(zhǎng)十分關(guān)注及擔(dān)憂的問(wèn)題,直接影響了ICS 長(zhǎng)期治療的依從性,進(jìn)而影響哮喘防控的效果及預(yù)后。 相關(guān)研究國(guó)內(nèi)外已有部分報(bào)道,現(xiàn)綜述如下。
ICS 對(duì)哮喘兒童生長(zhǎng)速度和最終身高的影響一直是主要受關(guān)注的領(lǐng)域。 有報(bào)道,糖皮質(zhì)激素對(duì)骨髓中成骨細(xì)胞的形成存在抑制作用,且能加速骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞的凋亡,進(jìn)而導(dǎo)致骨形成減少[6]。
Kelly 等[7]研究了兒童哮喘管理計(jì)劃中943 名參與者,開始治療年齡5~13 歲,參與者被隨機(jī)分配接受每日400 μg 布地奈德、16 mg 奈多羅米或安慰劑,霧化吸入 4~6 年, 結(jié)果顯示,ICS 會(huì)引起平均身高的減少,到成年期,身高減少約為1.2 cm,且平均身高的減少在前兩年較為顯著。 ICS 對(duì)兒童生長(zhǎng)的影響似乎與劑量和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。 LokeYK 等人[8]納入20 篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及3 篇觀察性研究報(bào)道進(jìn)行meta 分析表明,長(zhǎng)期霧化吸入BUD 可引起生長(zhǎng)速度的降低,降低速度為 0.45 cm/年,且高劑量 BUD(800 μg/d)對(duì)生長(zhǎng)速度的影響比低劑量(200~400 μg/d)明顯,提示 ICS對(duì)身高增長(zhǎng)有不利影響, 劑量越大, 抑制越明顯。Fuhlbrigge 等[9]的一項(xiàng)研究表明在連續(xù)ICS 治療的1~2 年內(nèi),生長(zhǎng)速度的下降為0.4~2 cm,最明顯的生長(zhǎng)速度減少發(fā)生在6 個(gè)月內(nèi),且在治療的前兩年,身高下降幅度大于治療后期,提示哮喘患兒生長(zhǎng)速度減少及身高下降幅度在持續(xù)ICS 治療的初期明顯。一項(xiàng)最新的研究表明ICS 影響青春期兒童生長(zhǎng)并導(dǎo)致最終成人身高的降低[10],表明ISC 對(duì)身高的影響在不同年齡段都可以觀察到。 此外,De LeonibusC 等人[11]還報(bào)道長(zhǎng)期ICS 治療的男孩終身高SDS 由治療前0.26SD下降到-0.29SD(共下降0.55SD);女孩從0.40SD 下降到-0.17SD(共下降 0.57SD),由此可見,ICS 對(duì)身高的影響并不具有性別差異。
總而言之,長(zhǎng)期霧化吸入布地奈德會(huì)引起兒童生長(zhǎng)速度的降低,高劑量組對(duì)生長(zhǎng)速度的影響要超過(guò)低劑量組,在不同的年齡段均可觀測(cè)到生長(zhǎng)速度的降低,且在治療初期明顯,對(duì)終身高的影響約下降1.2 cm,男女性別間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。一項(xiàng)研究中曾有專家組提出建議,對(duì)于<4 歲的兒童,應(yīng)謹(jǐn)慎使用高劑量霧化吸入糖皮質(zhì)激素;對(duì)于>4 歲的兒童,建議使用低劑量糖皮質(zhì)激素霧化吸入, 注意評(píng)估維生素D水平、每隔6 個(gè)月監(jiān)測(cè)身高、使用長(zhǎng)效β 受體阻滯劑代替高劑量的糖皮質(zhì)激素使用[9]。
血液中增加的外源糖皮質(zhì)激素將相應(yīng)地減少機(jī)體對(duì)內(nèi)源性皮質(zhì)醇生產(chǎn)的需求,但是,循環(huán)中存在外源性糖皮質(zhì)激素并不總意味著存在不良后果的風(fēng)險(xiǎn)。只有在外源糖皮質(zhì)激素的作用達(dá)到或超過(guò)正常皮質(zhì)醇產(chǎn)生的情況下,才會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)。 這種不良反應(yīng)主要通過(guò)顯著不同于正常晝夜波動(dòng)的皮質(zhì)醇水平對(duì)機(jī)體的生理系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響[12]。 其中腎上腺功能抑制的主要特征是不能產(chǎn)生足夠量的糖皮質(zhì)激素,而糖皮質(zhì)激素在生理應(yīng)激期發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[13]。 關(guān)于長(zhǎng)期ICS 對(duì)腎上腺功能的研究目前存在以下爭(zhēng)論。
在過(guò)去30 年中,使用ICS 的廣泛臨床經(jīng)驗(yàn)表明,僅由ICS 治療引起的腎上腺功能不全的風(fēng)險(xiǎn)較低[12]。Smit 等[13]進(jìn)行了一項(xiàng)病例對(duì)照研究,測(cè)量了接受ICS治療但沒(méi)有使用過(guò)全身性皮質(zhì)類固醇的80 例哮喘兒童和252 名健康對(duì)照者的頭皮中皮質(zhì)醇濃度,結(jié)果表明接受ICS 的哮喘兒童與健康對(duì)照組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.950),且在BUD 劑量與頭皮皮質(zhì)醇濃度水平之間未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性 (r=-0.031,P=0.78), 提示ICS 的使用及BUD 劑量均不會(huì)抑制哮喘患兒的腎上腺功能。 在最新的一項(xiàng)研究中,Bareille 等[14]所做的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組研究,共招募哮喘兒童(5~11 歲),按年齡對(duì)符合條件的受試者進(jìn)行分層, 并隨機(jī)分配56 例受試者接受氟替卡松50 μg/d和55 名對(duì)照者接受安慰劑治療6 周, 結(jié)果表明臨床上ICS 對(duì)哮喘兒童HPA 軸功能無(wú)影響, 雖然該試驗(yàn)并未針對(duì)不同劑量進(jìn)行研究,但可以表明ICS(氟替卡松50 μg/d)無(wú)抑制哮喘兒童腎上腺功能的無(wú)風(fēng)險(xiǎn)。這也有助于降低人們關(guān)于哮喘兒童長(zhǎng)期使用ICS 的腎上腺抑制不良反應(yīng)的擔(dān)憂。
另有學(xué)者認(rèn)為ICS 有抑制腎上腺功能的風(fēng)險(xiǎn)。Cavkaytar 等[15]研究了使用中等劑量(>176 μg/d)至高劑量(>264 μg/d)ICS(丙酸氟替卡松-氫氟烷烴)的患兒的HPA 軸狀態(tài), 研究結(jié)果表明除使用高劑量ICS會(huì)增加HPA 軸抑制的風(fēng)險(xiǎn)以外, 中等劑量ICS 的兒童哮喘患者HPA 軸抑制的患病率為7.7%,提示中高等劑量的ICS 使用均可能抑制HPA 功能。 在最新的一項(xiàng)研究中,Anuradha 等[16]對(duì) 70 例采用 ICS 的哮喘兒童和70 名對(duì)照組所做的橫斷面研究, 結(jié)果顯示當(dāng)以大劑量倍氯米松(>400 μg/d)給藥并持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間(>18 個(gè)月)時(shí),ICS 會(huì)引起腎上腺抑制,表明除大劑量使用以外,ICS 使用持續(xù)時(shí)間與腎上腺抑制也顯著相關(guān)。
HPA 軸抑制狀態(tài)下,如果孩子承受壓力,尤其是在停止或缺少外源性皮質(zhì)類固醇的情況下,可能會(huì)引起腎上腺危象[17]。 接受ICS 治療的兒童如果表現(xiàn)出嗜睡,精神狀態(tài)改變或其他提示低血糖的癥狀,都應(yīng)警惕腎上腺危象的可能。
因此加拿大過(guò)敏和臨床免疫學(xué)會(huì)建議醫(yī)生對(duì)接受大劑量ICS 治療超過(guò)6 個(gè)月的兒童及綜合個(gè)體全身性的因素后認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)較高(如有癥狀的患兒,生長(zhǎng)減弱的患兒或無(wú)癥狀的高?;純海?的中等劑量?jī)和M(jìn)行腎上腺功能的檢查[18]。 通過(guò)提高ICS 不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)識(shí),早期識(shí)別高?;颊?,定期對(duì)患者進(jìn)行隨訪來(lái)最小化其可能存在的不良反應(yīng),同時(shí),臨床實(shí)踐中應(yīng)避免高劑量ICS 對(duì)腎上腺功能可能產(chǎn)生的抑制作用。
ICS 對(duì) HPA 軸的影響, 結(jié)論尚不明確。 但 HPA軸抑制不是全或無(wú)現(xiàn)象,小兒變態(tài)反應(yīng)科的患者也可能出現(xiàn)類固醇抑制作用,因此必須進(jìn)行良好的篩查測(cè)試以檢測(cè)HPA 功能[19]。 認(rèn)識(shí)到HPA 軸在哮喘病理生理中作用亦有助于改善哮喘的管理。
口服和靜脈內(nèi)糖皮質(zhì)激素對(duì)骨骼的有害作用人所周知,糖皮質(zhì)激素可抑制HPA 軸,誘發(fā)骨質(zhì)疏松,還可通過(guò)抑制新骨形成、誘導(dǎo)甲狀旁腺功能亢進(jìn)減少腸黏膜的鈣吸收,從而對(duì)骨代謝造成影響。 由于大多數(shù)骨骼增生發(fā)生在兒童時(shí)期,所以ICS 是否以及在何種程度上影響骨質(zhì)代謝、 是否會(huì)導(dǎo)致兒童骨折率增加,都是目前需要關(guān)注的問(wèn)題。 已有的研究出現(xiàn)下面兩種不同的聲音。
國(guó)內(nèi)曾有報(bào)道,支氣管哮喘患兒長(zhǎng)期(>6 個(gè)月)使用沙美特羅替卡松吸入治療可能導(dǎo)致骨密度(bone mineral density BMD)水平降低,可影響患兒的生長(zhǎng)發(fā)育甚至導(dǎo)致骨折,提示長(zhǎng)期ICS 可能對(duì)骨質(zhì)代謝產(chǎn)生負(fù)面影響,甚至威脅患兒的健康安全[20]。 Sidoroff 等[21]的一項(xiàng)前瞻性隨訪研究中,對(duì)89 例哮喘兒童的BMD進(jìn)行了測(cè)量,并收集有關(guān)ICS 使用情況的數(shù)據(jù),結(jié)果表明兒童期使用ICS 可能與學(xué)齡后期BMD 降低有關(guān),高劑量ICS 的累積與股骨頸的BMD 降低有關(guān),且兒童時(shí)期BMD 降低相關(guān)臨床并發(fā)癥可能要等到成年才出現(xiàn),提示除長(zhǎng)期(>6 個(gè)月)使用以外,大劑量的ICS 使用也是引起哮喘兒童BMD 降低、 骨折發(fā)生率增加的危險(xiǎn)因素, 且患兒成年后仍可能受到影響,故而應(yīng)使用盡可能低劑量ICS 來(lái)維持足夠的哮喘控制從而降低風(fēng)險(xiǎn)。
Zieck 等[22]在6 個(gè)月內(nèi)對(duì)澳大利亞墨爾本三級(jí)兒童醫(yī)院的6~18 歲兒童 (共有211 例哮喘兒童與216名健康對(duì)照者)進(jìn)行了骨折史和風(fēng)險(xiǎn)因素,骨骼健康與哮喘的調(diào)查,并比較了低劑量或高劑量ICS 患兒與未使用任何ICS 和非哮喘藥患兒的骨折風(fēng)險(xiǎn),結(jié)果顯示哮喘患兒和健康對(duì)照者之間的骨折發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.717),且不同劑量之間骨折發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.695),提示ICS 的使用及劑量的差異與哮喘兒童的骨折風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。Loke 等[23]的一項(xiàng)meta 分析結(jié)果顯示兒童哮喘使用ICS(≥12 個(gè)月)與骨折或BMD 的有害影響無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。 無(wú)論哮喘兒童長(zhǎng)期(≥1 年)還是使大劑量使用ICS,均與其骨質(zhì)損害及骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。
以上的研究結(jié)果還存在爭(zhēng)議,長(zhǎng)期ICS 對(duì)哮喘兒童骨質(zhì)代謝的影響還有待進(jìn)一步的研究明確。對(duì)長(zhǎng)期使用ICS 的哮喘患兒, 應(yīng)重視其可能發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn),通過(guò)臨床合理用藥、避免高劑量使用ICS、并定期監(jiān)測(cè)BMD 等指標(biāo), 從而降低哮喘兒童骨折等不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[24]。
糖皮質(zhì)激素可以激活糖異生的關(guān)鍵酶,促進(jìn)糖原異生,促進(jìn)糖原合成,減慢輸出,減少葡萄糖分解。 兒童患者中ICS 對(duì)糖代謝影響的研究偏少,有研究指出先前診斷為哮喘的兒童繼發(fā)1 型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加了41%[25]。 Mobaireek 等[26]的一項(xiàng)回顧性研究中,回顧了因急性哮喘住院的166 例平均年齡(5.4±2.6)歲的非糖尿病兒童的病歷,收集血糖等相關(guān)數(shù)據(jù),結(jié)果表明在38.6%的兒童中觀察到高血糖(血糖≥11.1 mmol/L),高血糖癥在急性哮喘住院的兒童中很常見,血糖水平與住院時(shí)間有關(guān),高血糖癥在所有受影響的兒童中均自發(fā)消失, 提示類固醇使用可能引起短暫的高血糖,但隨后可恢復(fù)正常。Metsala 等[27]所做的一項(xiàng)全國(guó)性病例隊(duì)列研究結(jié)果表明,使用ICS 或吸入SABA 的兒童患1 型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)可能增加,提示ICS 可能引起糖耐量受損,且在高劑量使用時(shí)更加明顯,使用低至中等劑量吸入類固醇可以減少哮喘兒童糖耐量降低的風(fēng)險(xiǎn)。 長(zhǎng)期使用ICS 的兒童,應(yīng)注意糖代謝功能的監(jiān)測(cè)。
關(guān)于ICS 對(duì)兒童性激素水平方面的研究,青春期延遲可能是ICS 治療的主要問(wèn)題。 El-Sayed 等人[28]評(píng)估長(zhǎng)期ICS 對(duì)30 例哮喘兒童和青少年與20 名匹配的健康受試者的青春期狀態(tài)的影響, 糖皮質(zhì)激素(>400 μg/d)連續(xù)使用1 年以上哮喘兒童具有青春期延遲的顯著風(fēng)險(xiǎn),提示長(zhǎng)期大劑量ICS 使用可能導(dǎo)致哮喘兒童青春期延遲。 性激素除可以由性腺分泌以外,腎上腺皮質(zhì)的網(wǎng)狀帶分泌也是一個(gè)重要途徑,ICS 對(duì)哮喘兒童青春期延遲的影響可能也與HPA 軸的抑制有關(guān)? ICS 到底對(duì)性腺有無(wú)影響,還需要臨床進(jìn)一步的總結(jié)研究。
蔣芬英等[29]的研究指出經(jīng)過(guò)糖皮質(zhì)激素治療后,輕中度支氣管哮喘患兒甲狀腺激素(TH)水平均恢復(fù)正常(P>0.05),重度支氣管哮喘患兒除三碘甲腺原氨酸(T3)、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)水平恢復(fù)較慢(P<0.05),其余 TH 水平均恢復(fù)正常(P>0.05),提示 ICS對(duì)甲狀腺功能的影響不明顯,即使有短暫抑制,最終也可以恢復(fù)正常。 但由于病例數(shù)較少,關(guān)于ICS 對(duì)甲狀腺功能的影響還需要進(jìn)一步的研究。
綜上所述,ICS 長(zhǎng)期使用安全性方面存在爭(zhēng)議,對(duì)兒童內(nèi)分泌功能存在一定的影響,但對(duì)于明確診斷哮喘的兒童,霧化吸入糖皮質(zhì)激素的安全性明顯優(yōu)于口服糖皮質(zhì)激素。在哮喘得到良好控制的條件下應(yīng)降低哮喘兒童吸入糖皮質(zhì)激素的劑量,尤其應(yīng)該盡量避免使用高劑量糖皮質(zhì)激素。 對(duì)哮喘兒童的生長(zhǎng)、腎上腺功能、骨質(zhì)代謝、糖代謝等功能的監(jiān)測(cè)可以將長(zhǎng)期霧化吸入糖皮質(zhì)激素的風(fēng)險(xiǎn)性降低。 同時(shí),也可以消除家長(zhǎng)的擔(dān)憂,增加依從性,更好地控制患兒的哮喘發(fā)作。