腋窩外科與乳腺癌相關(guān)淋巴水腫的研究進(jìn)展

姜?；?劉鴻雁 楊碎勝 李多龍 張斌明

1.甘肅省腫瘤醫(yī)院，甘肅 蘭州730050；2.蘭州市肺科醫(yī)院，甘肅 蘭州730046；3.民勤縣人民醫(yī)院，甘肅 武威733302

腋窩淋巴結(jié)清掃（axillary lymph node dissection，ALND）在乳腺外科中的作用是控制腋窩局部復(fù)發(fā)，指導(dǎo)全身治療和提高患者生存率。在過去的幾十年里，隨著乳腺癌生存率的穩(wěn)步提高，同時越來越多的患者承受術(shù)后并發(fā)癥的困擾［1］。乳腺癌相關(guān)淋巴水腫（breast cancer related lymphedema，BCRL）是乳腺癌術(shù)后的常見并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量［2］。本文圍繞腋窩手術(shù)與BCRL相關(guān)問題及診治理念進(jìn)行綜述，以期推動臨床實(shí)踐，為患者提供更好的預(yù)防、改善策略。

1 乳腺癌相關(guān)淋巴水腫

BCRL是乳腺癌術(shù)后淋巴系統(tǒng)功能受損所致的慢性、進(jìn)行性功能障礙，表現(xiàn)為患肢的慢性腫脹、局部疼痛、皮膚萎縮、繼發(fā)感染等［3］。乳腺癌患者只要接受過手術(shù)、放療和化療等抗腫瘤治療，就有終生伴發(fā)BCRL的風(fēng)險，故我們應(yīng)盡早對BCRL進(jìn)行關(guān)注。

BCRL的診斷目前沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，主要依據(jù)臨床評估和體格檢查來確定。通常認(rèn)為患側(cè)與健側(cè)上肢比較，周徑≥2cm或容積法測量增加200mL即可確診。最為常用的BCRL診斷系統(tǒng)為國際淋巴水腫協(xié)會（international society of lymphology，ISL）標(biāo)準(zhǔn)［4］和Campisi系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)［3］。兩個系統(tǒng)均依照病情分為四個階段，即亞臨床期（0期）、輕度（早期）、中度（中期）、重度（晚期）。2019年《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》［5］中對淋巴水腫的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：一般認(rèn)定患側(cè)上肢周徑比對側(cè)上肢周徑長3cm為輕度水腫，3～5cm為中度水腫，＞5cm為重度水腫。嚴(yán)重的BCRL會影響上肢功能，并會引起慢性疼痛，妨礙日常生活。

2 腋窩淋巴結(jié)清掃與乳腺癌相關(guān)淋巴水腫

腋窩手術(shù)對引流上肢的淋巴管及淋巴結(jié)的損傷是術(shù)后患側(cè)上肢BCRL的主要因素。最新的ACOSOG Z0011［6］、ACOSOG Z107［7］、SENTINA［8］、AMAROS［9］等臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，減小腋窩的創(chuàng)傷對預(yù)防BRCL是有效的。以下就近期相關(guān)的腋窩操作在預(yù)防BRCL中的進(jìn)展進(jìn)行分述。

2.1 腋窩淋巴結(jié)清掃與BCRL 對腋窩淋巴結(jié)陽性患者，腋窩淋巴結(jié)清掃（conventional axillarylymphnodedissection，CALND）仍是主要的處理方式［10］。CALND要求徹底清除腋窩淋巴脂肪組織，甚至要對腋靜脈周圍的淋巴脂肪進(jìn)行解剖清掃并將腋鞘一并切除。CALND要求腋窩皮瓣游離范圍為胸大肌與上臂交界處，若超過此界則增加發(fā)生BRCL的風(fēng)險，CALND的上肢淋巴水腫的發(fā)生率通常在7%～77%之間［11］。

為預(yù)防術(shù)后BRCL的發(fā)生，應(yīng)推薦術(shù)中保留一切非必須切除的淋巴管、淋巴脂肪組織及靜脈屬支，促進(jìn)靜脈及淋巴回流通暢。對于合并高危因素（如高血壓、糖尿病、體重指數(shù)過大等）的患者更應(yīng)該注意腋窩游離的范圍。依照臨床經(jīng)驗(yàn)，CALND時腋窩皮瓣游離范圍能夠保證腋窩淋巴結(jié)的充分清掃即可，無需將游離范圍延伸到上臂，以最大限度保證上臂淋巴系統(tǒng)的完整性。

2.2 功能性淋巴結(jié)清掃術(shù)與BCRL 功能性淋巴結(jié)清掃術(shù)（axillary lymph node functional dissection，ALNFD）的概念主要由我國學(xué)者張文海等［12-13］提出，清掃范圍通常限定在腋靜脈下方約1.5cm以下，標(biāo)準(zhǔn)為保留肋間臂神經(jīng)、胸長神經(jīng)、胸背神經(jīng)和血管，保留上肢淋巴結(jié)和（或）淋巴通路，但切除的腋窩淋巴結(jié)數(shù)目不應(yīng)少于10枚，其主要適合于一些預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移低負(fù)荷的患者。

ALNFD的優(yōu)勢在于BCRL等并發(fā)癥的發(fā)生率和程度略高于前哨淋巴結(jié)活檢（sentinellymphnodebiopsy，SLNB）而顯著低于ALND［14］（SLNB、ALNFD、ALND上肢淋巴水腫率分別為2.0%、3.3%和27.8%）。可以認(rèn)為，ALNFD是預(yù)防和減少術(shù)后上肢淋巴腫的重要措施，但ALNFD保留的淋巴脂肪組織范圍大部分與目前的ARM淋巴結(jié)的范圍高度重疊，故提出ALNFD的概念是否有必要仍存爭議。除此之外，ALNFD預(yù)防BCRL的效果目前缺乏大樣本隨訪數(shù)據(jù)的支持，ALNFD的手術(shù)適應(yīng)證仍缺乏共識。

2.3 腔鏡下腋窩淋巴結(jié)清掃與BCRL 腔鏡下腋窩淋巴結(jié)清掃（endoscopic axillary lymph node dissection，EALND）是上世紀(jì)末興起的一項針對腋窩淋巴結(jié)清掃的新技術(shù)。最早由Suzanne等［15］報道，證實(shí)在早期乳腺癌中進(jìn)行EALND是可行的，可以取得和傳統(tǒng)開放ALND相似的結(jié)果。EALND的最佳適應(yīng)證為臨床腋窩淋巴結(jié)N0或N1期患者（即levelⅠ和levelⅡ淋巴結(jié)受累且不伴有腫大融合），手術(shù)僅需切除levelⅠ和部分levelⅡ淋巴結(jié)［16］。

在F.Harder等的研究中［17］，初期有53例患者進(jìn)行EALND，成功50例，3例腔鏡操作失敗轉(zhuǎn)為開放手術(shù)。50例患者中pT1期24例，pT2期26例；pN0期33例，pN1期16例，pN2期1例。早期隨訪（6周）顯示均無術(shù)后BCRL發(fā)生。中期隨訪中位數(shù)15月，有2例有輕微上肢腫脹，但相關(guān)檢查排除BCRL。9例上肢周徑與基線測量值相比有輕微差別，但腫脹幅度在1～2cm之間，不能診斷為BCRL。后期隨訪中位數(shù)71.9月，僅有3位患者發(fā)生BCRL（3/52，6%），但發(fā)生BCRL的病例均不伴腋窩復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，亦無慢性疼痛和上肢運(yùn)動和日常活動受限。與CALND相比，其BCRL的發(fā)生率是遠(yuǎn)低于CALND。

駱成玉在一項多中心研究報道中提到，EALND后水腫發(fā)生率遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)ALND［18］，但遺憾的是該文獻(xiàn)并未報告兩組隨訪中位數(shù)63（42～78）個月的兩組淋巴水腫發(fā)生率及二者是否有統(tǒng)計學(xué)差異。趙宏宇等［19］的一項研究顯示，腔鏡腋窩淋巴結(jié)清掃與傳統(tǒng)腋窩淋巴結(jié)清掃相比，術(shù)后BCRL的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.439）。

時至今日，EALND仍然存在許多爭議：（1）EALND適合于腋窩淋巴結(jié)無腫大融合的患者，此類患者通常腋窩淋巴結(jié)為陰性，更加適合于前哨淋巴結(jié)活檢；（2）在淋巴結(jié)陽性保乳手術(shù)中，若需清掃腋窩淋巴結(jié)，腔鏡手術(shù)切口與傳統(tǒng)腋窩淋巴結(jié)清掃手術(shù)切口相比，就美觀度和隱蔽性而言，并不占優(yōu)勢；（3）在改良根治術(shù)中，EALND不遵從整塊切除的原則，是否會增加腫瘤細(xì)胞在腋窩和切口部位的種植仍缺乏遠(yuǎn)期數(shù)據(jù)；（4）EALND技術(shù)準(zhǔn)入門檻高，設(shè)備配置難度大，在國內(nèi)廣泛開展仍由一定難度。

目前，有關(guān)EALND的研究多數(shù)僅涉及于相關(guān)操作的安全性、美容效果、并發(fā)癥、術(shù)側(cè)上肢功能狀況等指標(biāo)，總體上缺乏針對BCRL的大樣本、長期隨訪的數(shù)據(jù)報道，因而無法在預(yù)防BCRL的作用中做出高級別證據(jù)的可信陳述。另外，目前仍然缺乏可靠的分子生物學(xué)標(biāo)記物來準(zhǔn)確預(yù)測腋窩淋巴結(jié)的侵犯狀態(tài)。EALND能否真正降低術(shù)后BCRL的風(fēng)險仍需大型臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。

3前哨淋巴結(jié)活檢與BCRL

SLNB是臨床腋窩淋巴結(jié)陰性患者的標(biāo)準(zhǔn)處理模式，多項研究顯示［20］，SLNB替代ALND是安全、可靠的，可以避免ALND對上肢淋巴系統(tǒng)的破壞。盡管SLNB后仍然有2%～7%的患者發(fā)生水腫，但與ALND相比已降低了絕大多數(shù)患者術(shù)后BCRL的風(fēng)險。

SLNB陽性患者的常規(guī)處理是補(bǔ)充ALND，但隨著對SLNB研究的不斷深入，越來越多的相對禁忌證已逐漸轉(zhuǎn)化為適應(yīng)證。Z0011［6］，IBCSG23-01［21］和AMAROS［22］三項Ⅲ期隨機(jī)對照臨床研究為低負(fù)荷前哨淋巴結(jié)陽性患者的腋窩處理提供了新選擇。

Z0011研究［6］入組的為1～2枚前哨淋巴結(jié)（含微轉(zhuǎn)移和孤立腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移）陽性的保乳術(shù)后患者，回顧性分析顯示：ALND組和單純SLNB組在3年無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存，3年總生存等方面均沒有統(tǒng)計學(xué)差異。其淋巴水腫的發(fā)生率會顯著降低（在ALND中為19.2%vs在SLNB中為5.1%，P＜0.01）。根據(jù)該研究結(jié)果，對于T1-2、1～2枚前哨淋巴結(jié)陽性、保乳術(shù)后接受全乳放療且無術(shù)前治療的患者可以免除ALND。但高位乳房切線野和區(qū)域淋巴結(jié)放療對于腋窩的劑量覆蓋可能才是保證單純SLNB組低復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。

IBCSG23-01研究［21］主要針對SLN微轉(zhuǎn)移的腋窩處理，入組T≤5cm、≥1枚SLN微轉(zhuǎn)移的保乳或乳房切除術(shù)后患者，10年隨訪結(jié)果顯示，免除早期乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移微轉(zhuǎn)移患者的ALND，不影響預(yù)后且可降低術(shù)后淋巴水腫的發(fā)生率（在ALND組中為13%vs在SLNB組中為4%，P＜0.01）。

腋窩放療是否可以取代ALND，入組患者為SLN陽性的保乳術(shù)后或乳房切除術(shù)后患者，研究提示［22］，對于cN0的早期乳腺癌患者，腋窩淋巴結(jié)放療可以取得和ALND相似的療效。5年時BCRL的發(fā)生率放療組為23%vs ALND組11%，顯著降低BCRL的風(fēng)險（P＜0.0001）。而嚴(yán)重的上肢淋巴水腫（周徑增加＞10%）發(fā)生概率兩組到第5年時亦有顯著差異（分別為13%和6%，P<0.0009）。

基于以上研究結(jié)果，在臨床實(shí)踐中，對于cN0患者中，醫(yī)生可以根據(jù)個體復(fù)發(fā)風(fēng)險和腋窩淋巴結(jié)總體負(fù)荷，決定采取高位乳房切線野或胸鎖聯(lián)合照射野，從而達(dá)到和ALND相似的局控，降低淋巴水腫發(fā)生風(fēng)險。

4逆向淋巴作圖與BCRL

逆向淋巴作圖（axillary reversemapping，ARM）的概念是在2007年由Klimberg提出［23］，其理論來自于上肢和乳腺的淋巴引流相互獨(dú)立、原發(fā)于乳腺的腫瘤不易累及上肢淋巴的假說。方法是通過示蹤劑顯露上肢的淋巴通道，與引流乳腺的淋巴通道進(jìn)行區(qū)分，在腋窩手術(shù)時保護(hù)上肢來源的通路以減少術(shù)后上肢淋巴腫的發(fā)生。操作為在進(jìn)行ALND或SLNB時，在患側(cè)上肢掌側(cè)近端內(nèi)側(cè)肌間溝皮下或皮內(nèi)注射染料（如果進(jìn)行SLNB，則同時在乳腺淋巴引流區(qū)注射放射性核素示蹤），用來顯示區(qū)分上肢的淋巴管并加以保護(hù)。

2019年《腫瘤外科學(xué)報》發(fā)表的一項中國學(xué)者的研究［24］顯示，中位隨訪37月，研究組與對照組相比：淋巴水腫率較低，3.3%比15.3%（P<0.001）；局部復(fù)發(fā)率相似，1.5%比1.4%（P=0.903）；區(qū)域復(fù)發(fā)率相似，1.4%比1.2%（P=0.392）；遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率相似，5.0%比4.6%（P=0.783）。因此，對于乳腺癌腋窩淋巴結(jié)清掃患者，ARM技術(shù)可以減少上肢淋巴水腫率而不顯著影響復(fù)發(fā)率。雖然多項研究已經(jīng)證實(shí)在腋淋巴清掃中運(yùn)用ARM技術(shù)可以顯著降低上肢淋巴水腫的發(fā)生率，但ARM技術(shù)用于ALND的作用目前仍存爭議，主要由于其對上肢淋巴系統(tǒng)識別不全及其對腫瘤學(xué)安全性的擔(dān)憂。Tausch及其團(tuán)隊研究顯示［25］，隨訪19月后，保留ARM淋巴結(jié)并未能夠真正預(yù)防淋巴水腫的發(fā)生。出現(xiàn)研究結(jié)果差異的主要原因可能如下：（1）不同時期乳腺癌的手術(shù)方式的差異；（2）對保留ARM淋巴結(jié)的技術(shù)差異；（3）保留ARM淋巴結(jié)入組情況的差異。

ARM技術(shù)作為一種極具前景的新技術(shù)，有望降低乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫的發(fā)生，但其仍有不成熟的方面：（1）不同研究報告ARM的成功率差異較大；（2）對于ARM-SLN共干的病例，如何保留ARM淋巴結(jié)還沒有定論；（3）ARM淋巴結(jié)被腫瘤累及的風(fēng)險缺乏大樣本數(shù)據(jù)，對于N2期腋窩淋巴結(jié)缺乏ARM相關(guān)資料；（4）多數(shù)研究報告了保留ARM淋巴結(jié)的近期效果，但缺乏遠(yuǎn)期效果的數(shù)據(jù)；（5）保留ARM淋巴結(jié)還是保留淋巴通道的價值差異目前仍不明確；（6）缺乏大樣本、多中心的研究數(shù)據(jù)來支持該項技術(shù)的有效性。

盡管有專家稱ARM技術(shù)將是繼乳腺癌保乳手術(shù)、前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)后的又一次乳腺外科技術(shù)革命。但依照傳統(tǒng)腋窩分期判定是否可以保留ARM淋巴結(jié)仍然缺乏精準(zhǔn)性，在ARM被應(yīng)用于乳腺癌外科治療之前，還需要對其進(jìn)行更加深入廣泛的研究。

5 小結(jié)

乳腺癌已經(jīng)進(jìn)入一個精準(zhǔn)治療的時代，外科治療的理念已經(jīng)從最大耐受轉(zhuǎn)變?yōu)樽钚∮行АＴ诩骖櫙熜У那疤嵯?，?yīng)盡可能縮小手術(shù)范圍或采用新技術(shù)替代ALND來降低患側(cè)上肢的BCRL發(fā)生率。在過去的幾十年中，隨著放射治療、分子靶向治療和其他全身治療的進(jìn)步，乳腺癌的腋窩復(fù)發(fā)風(fēng)險已經(jīng)得到了顯著的降低。對于腋窩淋巴結(jié)疾病負(fù)擔(dān)較輕的患者而言，放棄傳統(tǒng)的腋窩淋巴結(jié)清掃是安全的。當(dāng)這些進(jìn)展被應(yīng)用到外科領(lǐng)域以減少淋巴水腫的影響時，我們就有希望來降低治療后BCRL的高發(fā)病率。