吸附破傷風(fēng)疫苗預(yù)防外傷后破傷風(fēng)的臨床應(yīng)用分析

袁偉忠

（廣州市從化區(qū)江埔街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心門診部，廣東 廣州 510925）

0 引言

我國自1978年實行計劃免疫以來，對3個月至11歲兒童接種含破傷風(fēng)類毒素疫苗（TTCV）預(yù)防破傷風(fēng)疾病，由于歷史原因，12歲以上人群的破傷風(fēng)主動免疫問題長期得不到重視及解決，臨床上常規(guī)使用破傷風(fēng)抗毒素（TAT）或破傷風(fēng)人免疫球蛋白（TIG）等被動免疫制劑作為預(yù)防措施，浪費大量醫(yī)療資源，預(yù)防效果又不理想，隨著近年來破傷風(fēng)防治理論和疫苗研發(fā)生產(chǎn)快速發(fā)展，這一不合理現(xiàn)狀正在逐步改變。廣州市從化區(qū)江埔街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心門診部2020年9月1日開始開展吸附破傷風(fēng)疫苗（TT）接種預(yù)防外傷后破傷風(fēng)，至2021年2月15日接診皮膚開放性損傷病例113例，接種TT49例61劑，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 病例基本情況

本組皮膚開放性損傷病例113例，男68例，女45例；年齡8個月至78歲；犬傷11例，普通外傷102例（包括皮膚裂傷53例、皮膚割傷27例、刺傷21例、人咬傷1例）。

1.1.2 病例分組

根據(jù)傷口類型、全程免疫史、全程免疫后時間進(jìn)行分組。

傷口類型參照《外傷后破傷風(fēng)預(yù)防規(guī)范》分為清潔傷口、不潔傷口、污染傷口[1]。

患者提供至少完成3劑TTCV預(yù)防接種證明，認(rèn)定為有全程免疫史[1]，紙質(zhì)接種記錄或《廣東省疫苗流通和接種管理系統(tǒng)》的接種記錄證明均可；如無相關(guān)證明，則根據(jù)國家兒童計劃免疫“四苗”普及率情況[2]，認(rèn)定1996年以前出生的無全程免疫史或免疫史不詳，認(rèn)定1996年以后出生的有全程免疫史（0～4個月齡兒童除外，此年齡段認(rèn)定無全程免疫史）。

計算全程免疫最后1針時間至今時間，分為<5年、≥5年且<10年、≥10年3個時間段，全程免疫最后1針時間一般按照患者預(yù)防接種證明，無證明的1996年后出生的患者，>6歲統(tǒng)一認(rèn)定全程免疫最后1針時間為6歲，≥5個月齡≤6歲兒童直接認(rèn)定全程免疫史<5年。

分組如下：全程免疫后<5年所有傷口類型33例；全程免疫后≥5年且<10年，清潔傷口4例，不潔或污染傷口16例；全程免疫后≥10年所有傷口類型12例；無全程免疫史或免疫史不詳，清潔傷口3例，不潔或污染傷口45例。

1.2 治療方法

首先進(jìn)行傷口處置，犬傷病例按傷口處置規(guī)范沖洗消毒，傷口不予包扎，其余病例進(jìn)行徹底清創(chuàng)包扎或者清創(chuàng)縫合。污染傷口酌情選用抗菌藥物防治感染。和患者充分解釋溝通，做好知情同意簽名工作，采用《外傷后破傷風(fēng)預(yù)防規(guī)范》方案，決定TT和TAT的使用[1]。

方法如下：全程免疫后<5年患者，告知一般具有足夠抗體水平，所有傷口類型無需使用TT和TAT；全程免疫后≥5年且<10年患者，清潔傷口無需使用TT和TAT，不潔或污染傷口加強(qiáng)接種1劑TT，無需使用TAT；全程免疫后≥10年患者，所有傷口類型加強(qiáng)接種1劑TT，無需使用TAT；無全程免疫或免疫史不詳患者，清潔傷口全程免疫接種3劑TT（0、1、7個月），無需使用TAT，不潔或污染傷口全程免疫接種3劑TT，同時使用TAT。但1996年后出生的0～4個月齡兒童例外，此年齡段兒童清潔傷口無需使用TAT，不潔或污染傷口使用TAT，然后均按計劃免疫規(guī)定時間完成百白破疫苗（DTaP）接種。

TT和TAT生產(chǎn)廠家、規(guī)格、接種方法：TT是成都?xì)W林生物科技股份有限公司生產(chǎn)，0.5mL/瓶，上臂三角肌肌內(nèi)注射，每次0.5mL；TAT是江西生物制品研究所股份有限公司生產(chǎn)，1500IU/支，臀部肌內(nèi)注射，每次1500IU。

1.3 觀察及隨訪

患者接種TT后常規(guī)在留觀區(qū)觀察30min，無異常反應(yīng)方可離開，囑托回家后3天內(nèi)如出現(xiàn)其他明顯異常反應(yīng)及時就診或者電話聯(lián)系首診醫(yī)師，3天后首診醫(yī)師電話隨訪患者，了解有無不良反應(yīng)情況。使用TAT者要觀察皮試、脫敏注射不良反應(yīng)情況，注射后同樣觀察30min。

2 結(jié)果

本組皮膚開放性損傷病例113例中，應(yīng)使用TT73例，其中18例患者拒絕使用（含應(yīng)全程免疫15例、應(yīng)加強(qiáng)免疫3例，占應(yīng)使用病例的24.7%），醫(yī)生原因未使用6例（含應(yīng)全程免疫2例、應(yīng)加強(qiáng)免疫4例，占應(yīng)使用病例的8.2%），實際使用49例（含全程免疫32例、加強(qiáng)免疫17例，占應(yīng)使用病例的67.1%），共接種TT61劑（含全程免疫第2針12劑），全程免疫32例中有20例（62.5%）沒有按預(yù)約時間完成第2針接種，使用TT病例在接種后30min觀察期均無任何異常反應(yīng)，隨訪發(fā)現(xiàn)輕微乏力1例，占1.6%。需要使用TAT45例，實際使用56例（包括全程免疫史<5年2例、全程免疫史≥5年8例、無全程免疫史或免疫史不詳46例，占全部病例49.6%），和開展破傷風(fēng)疫苗接種前所有開放性損傷病例常規(guī)100%使用TAT對比，使用量下降50.4%，實際使用TAT病例中有10例本來無需使用的，其中2例是家屬強(qiáng)烈要求(占無需使用病例的2.9%)、8例是醫(yī)生原因而使用（占無需使用病例的11.8%）；TAT皮試陽性41例，占56.1%，37例脫敏注射，4例轉(zhuǎn)上級醫(yī)院注射TIG，均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

破傷風(fēng)是由破傷風(fēng)梭菌侵入人體傷口并在局部生長繁殖產(chǎn)生毒素所引起的一種急性感染性疾病，好發(fā)于具有開放性損傷且沒接種TTCV或已接種但抗體水平較低的人群，病死率高，全球范圍為30%～50%[3]。TTCV主動免疫是降低發(fā)病率和病死率最科學(xué)最經(jīng)濟(jì)的預(yù)防措施。研究發(fā)現(xiàn)全程免疫后破傷風(fēng)抗體水平均隨年齡增加逐漸衰減[4]，絕大部分人只在10年內(nèi)維持有效抗體濃度，定期加強(qiáng)主動免疫可以迅速提高并繼續(xù)長期維持有效抗體濃度[5]。

1978年我國把TTCV納入兒童計劃免疫，3、4、5、18個月接種1劑百白破疫苗（DTaP），6歲接種1劑白破疫苗（DT)，DTaP適用年齡是3個月至6歲，DT適用年齡是6～11歲。經(jīng)過多年逐步完善，至1995年兒童四苗接種覆蓋率已經(jīng)達(dá)到85%以上[2]，1996年幾乎達(dá)到100%，破傷風(fēng)發(fā)病率大幅下降，但是兒童期未行破傷風(fēng)免疫的人群（包括全部1978年前出生和部分1978-1995年間出生人群）仍然占相當(dāng)大比例，本組病例中無全程免疫史或免疫史不詳共48例（占全部病例的42.5%）。由于經(jīng)濟(jì)、疾病預(yù)防管理體制等多方面因素，國內(nèi)破傷風(fēng)防治理論長期滯后，適用于12歲以上人群的TTCV研發(fā)生產(chǎn)嚴(yán)重不足，12歲以上人群中有全程免疫史者如何加強(qiáng)主動免疫和無全程免疫史者如何補(bǔ)種完成全程免疫的問題長期得不到重視及解決，加上臨床醫(yī)師對外傷后破傷風(fēng)預(yù)防存在很多誤解[6]，導(dǎo)致臨床上幾十年常規(guī)使用1劑TAT或TIG等被動免疫制劑作為標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防措施，同時普遍存在對處于破傷風(fēng)完全免疫保護(hù)期的兒童不當(dāng)使用TAT或TIG現(xiàn)象，預(yù)防效果欠佳且浪費醫(yī)療資源。本中心門診部在開展吸附破傷風(fēng)疫苗（TT）接種預(yù)防外傷后破傷風(fēng)之前，和絕大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)一樣，對開放性損傷也是100%使用TAT等被動免疫制劑。

雖然TAT價格低廉，但皮試陽性率很高，皮試陽性者需要脫敏注射或者使用TIG，脫敏注射增加患者痛苦，且有14.1%發(fā)生過敏反應(yīng)，1.2%發(fā)生過敏性休克[7]，嚴(yán)重過敏反應(yīng)的治療明顯加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本組病例皮試陽性率高達(dá)56.1%。TAT是異種動物馬血清抗體，如果患者反復(fù)受傷使用，效價會快速降低，影響預(yù)防效果，并增加血清病發(fā)生率。盡管TIG過敏少，但產(chǎn)量低、價格貴，又是血液制品，有潛在血源性疾病傳播的風(fēng)險。更重要的是，破傷風(fēng)潛伏期多數(shù)為3～21天，少數(shù)半年以上，但TAT有效保護(hù)時間較短，只有10天，TIG也只有28天，兩者使用1劑都不能完全覆蓋破傷風(fēng)發(fā)病潛伏期，存在一定的醫(yī)療風(fēng)險，臨床上也發(fā)現(xiàn)不少使用過TAT或TIG仍然發(fā)病的病例[8-10]。

研究發(fā)現(xiàn)近年發(fā)展中國家全人群破傷風(fēng)發(fā)病率超過發(fā)達(dá)國家20倍以上[11]，調(diào)查顯示我國桂林市發(fā)病率情況類似[12]。國內(nèi)外傷后常規(guī)使用TAT或TIG預(yù)防，但破傷風(fēng)發(fā)病率并沒有進(jìn)一步下降，主要原因是12歲以上人群破傷風(fēng)主動免疫的缺失和TAT或TIG有效保護(hù)時間不夠長，大量使用TAT或TIG反而出現(xiàn)較多不良反應(yīng)和浪費有限的醫(yī)療資源。歐美發(fā)達(dá)國家的低發(fā)病率得益于較早實行全年齡人群TTCV免疫預(yù)防，TAT或TIG使用量非常少。本組病例顯示開展破傷風(fēng)疫苗接種后TAT使用率下降了50.4%，且有進(jìn)一步下降空間，而接種TT不良反應(yīng)少（1.6%）而輕微。

近年來，隨著我國經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展，國內(nèi)破傷風(fēng)防治理論進(jìn)展迅速，國產(chǎn)破傷風(fēng)疫苗研發(fā)、生產(chǎn)、臨床實踐穩(wěn)步推進(jìn)。2017年6月成都?xì)W林生物科技股份有限公司研發(fā)生產(chǎn)的國內(nèi)第一種適用于全年齡人群的TT正式上市進(jìn)入臨床使用。國家衛(wèi)健委2019年10月印發(fā)《非新生兒破傷風(fēng)診療規(guī)范（2019年版）》、《外傷后破傷風(fēng)疫苗和被動免疫制劑使用指南（2019年版）》，從官方層面指導(dǎo)和規(guī)范臨床醫(yī)師預(yù)防外傷后破傷風(fēng)的診療行為。廣東省衛(wèi)健委2019年12月印發(fā)《廣東省預(yù)防接種單位建設(shè)標(biāo)準(zhǔn)》，明確犬傷門診具備破傷風(fēng)疫苗接種資格。這些為推進(jìn)臨床醫(yī)師實行TT預(yù)防外傷后破傷風(fēng)提供了堅實基礎(chǔ)。

關(guān)于破傷風(fēng)全程免疫史的認(rèn)定，根據(jù)國家兒童計劃免疫“四苗”普及率情況，以1996年分界進(jìn)行認(rèn)定為妥，1996年以前出生的認(rèn)定無全程免疫接種史或免疫史不詳，1996年以后出生的認(rèn)定有全程免疫史。雖然1978～1995年出生的部分人群有全程免疫史，但發(fā)現(xiàn)這個年齡段就診患者幾乎100%不能提供當(dāng)年預(yù)防接種證明，認(rèn)定免疫史不詳較為穩(wěn)妥安全，盡管部分有全程免疫史的患者因此再次全程免疫，但只會進(jìn)一步提高破傷風(fēng)抗體水平而并無害處，反而無全程免疫史的患者如果沒有進(jìn)行全程免疫，則存在較大安全隱患。

本組應(yīng)使用TT病例中有24.7%因患者拒絕未用、8.2%因醫(yī)生原因未用，無需使用TAT病例中有2.9%因家屬要求而用、11.8%因醫(yī)生原因而用。臨床工作中發(fā)現(xiàn)患者或家屬對于無需使用TT、TAT的醫(yī)生建議容易接受，對TT加強(qiáng)免疫較容易接受，而對TT全程免疫接受度較低，拒絕全程免疫原因不外乎考慮價格偏高、覺得接種3次麻煩、認(rèn)為傷口不嚴(yán)重、認(rèn)為和以往一樣單純注射TAT就行。部分醫(yī)生不規(guī)范使用TT、TAT現(xiàn)象，主要是思想觀念轉(zhuǎn)變不完全和破傷風(fēng)防治知識更新不足。以上情況說明醫(yī)患雙方尤其是醫(yī)務(wù)人員的破傷風(fēng)防治知識整體水平有待進(jìn)一步提高。另外發(fā)現(xiàn)患者全程免疫第2針依從性較差，62.5%沒有按時完成，今后要落實電話或微信提醒患者按時復(fù)診措施，究其根源還是臨床推廣應(yīng)用時間不長，大眾對主動免疫預(yù)防破傷風(fēng)的重要性認(rèn)識不足，防范風(fēng)險意識不強(qiáng)，而同樣是采用主動免疫預(yù)防狂犬病，因為經(jīng)過了多年的臨床實踐和宣教，大眾的接受度和依從性就非常高。

綜上所述，使用TT主動免疫安全性高，是最科學(xué)最經(jīng)濟(jì)的預(yù)防破傷風(fēng)措施，針對推廣應(yīng)用發(fā)現(xiàn)的問題，應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員培訓(xùn)和重視大眾科普宣教，促進(jìn)醫(yī)患溝通配合，更好地推廣TT主動免疫預(yù)防外傷后破傷風(fēng)，對降低破傷風(fēng)發(fā)病率、大幅減少因使用TAT或TIG預(yù)防產(chǎn)生的不良反應(yīng)及風(fēng)險、避免有限醫(yī)療資源的浪費具有重要意義。