靶向藥物相關胃腸不良反應的中醫(yī)防治*

姜雨佳，孟愷涵， 翟笑楓

(1.中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學中醫(yī)系，上海 200433；2.中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科，上海 200433)

惡性腫瘤發(fā)病率高，死亡率高，其治療受到全世界的廣泛關注，隨著基因組學、分子生物學技術的發(fā)展，分子靶向治療使惡性腫瘤的治療進入一個新的時代。

與傳統(tǒng)治療手段如放射治療、化學治療(化療)和手術相比，分子靶向藥物因其作用靶點更具特異性，對正常細胞影響較小，抗腫瘤作用更加高效、低毒而備受人們關注。然而在靶向藥應用過程中，其相關的胃腸不良反應也越來越明顯，如腹瀉、惡心嘔吐、食欲不振等，影響藥物發(fā)揮作用，甚至導致藥物減量、停用等，進而減弱了臨床的綜合療效。

1 胃腸不良反應的發(fā)生情況及機制

腹瀉等胃腸不良反應是靶向藥常見的不良反應。在厄洛替尼的II期臨床試驗中[1]，6%的受試者出現(xiàn)嚴重腹瀉及相關胃腸道不良反應。在索拉非尼治療前列腺癌的安全性和有效性評價中[2]，有40.6%的患者出現(xiàn)腹瀉不良反應。在伊維莫司治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效和安全性研究中[3]，25例患者中1例因Ⅲ/Ⅳ級腹瀉停止服藥，4例出現(xiàn)輕度腹瀉不良反應。靶向藥引起胃腸不良反應的機制尚未明確，可能與刺激胃腸黏膜、胰腺外分泌功能障礙有關。

1.1刺激胃腸黏膜 研究發(fā)現(xiàn)，吉非替尼可通過誘導腸黏膜產(chǎn)生更多炎癥因子導致腹瀉[4]。索拉非尼可致胃腸道功能改變，包括小腸細菌過度生長、腸道吸收不良、腸道腺體分泌增加等[5]。

1.2胰腺外分泌功能障礙 靶向藥物引起的腹瀉可能是因為其抑制了胰腺的外分泌功能[5]，故出現(xiàn)輕度腹瀉時應飲食清淡、少量多餐、避免進食油膩辛辣生冷等食物[6]。索拉菲尼可能是通過誘導胰腺外分泌功能障礙，從而導致維生素D吸收不良而引起腹瀉的發(fā)生[7]。

2 胃腸不良反應及中醫(yī)防治

2.1腹瀉 腹瀉為靶向藥極為常見的不良反應[8]，對此，目前暫無有效的預防措施[9]，通常采取飲食調節(jié)緩解癥狀，如腹瀉程度達3或4級可暫時停藥，采用洛哌丁胺(易蒙停)保護腸黏膜。但輕中度且持續(xù)腹瀉對患者生活質量仍有較大影響，中醫(yī)藥的干預顯得尤為重要[10]。

《素問·五藏別論》中寫到“魄門亦為五藏使”，魄門即肛門，具有排出糞便及氣體的功能，五藏功能失常均可影響魄門開閉，出現(xiàn)腹瀉等癥狀。鄭樹珪在《七松巖集》中也提到： “泄者，漏泄五臟之病也……瀉者，傾瀉六腑之病也”。因病位不同，靶向藥物及癌毒影響的部位不同，患者出現(xiàn)腹瀉的具體機制亦不甚相同。靶向藥物引起之腹瀉主要分為脾胃虛弱型、腎陽虛衰型和肝氣乘脾型。①脾胃虛弱型治以健脾化濕，方用參苓白術散。如久瀉氣虛下陷，脫肛不收，可換用補中益氣湯。②腎陽虛衰型治以溫腎健脾，方用四神丸，加大肉桂、補骨脂劑量。③肝氣乘脾型治以抑肝扶脾，方用痛瀉要方，加用柴胡疏肝開郁[11]。

因現(xiàn)在臨床治療中關于靶向藥所致腹瀉的治療原則還沒有統(tǒng)一的標準，筆者根據(jù)患者病因病機的不同，將其大致分為扶正法和祛邪法兩種。

癌癥患者大多病程較長，久病必致正氣虛衰，再加之靶向藥物攻伐傷正，患者多正氣大虛，腹瀉同時多伴有乏力、納差、畏寒、面色晄白等表現(xiàn)。針對這一特點，臨床上多采用扶正法溫陽補氣治療。盧舜等[8]采用溫腎健脾法聯(lián)合蒙脫石散治療肝癌靶向藥物索拉非尼所致腹瀉進行研究，治療組采用蒙脫石散劑配合溫腎健脾經(jīng)驗方，對照組僅采用蒙脫石散劑，結果顯示治療組有效率明顯高于對照組。肝癌主病位在肝，患者常見肝氣不舒，肝郁氣逆，肝木乘土，橫逆脾胃，以生飧瀉。癌癥屬于邪氣，靶向藥亦屬藥毒范疇。邪毒流連體內(nèi)直接損傷脾陽久而損傷腎陽，影響脾胃的運化功能和腎的氣化功能。故此方全部選用可溫助腎陽脾陽的藥物，如人參、干姜、五味子等，同時山藥、芡實等藥在溫陽的同時又有較好的固澀止瀉功效，以做到標本兼治，療效甚佳。龐德湘教授采用培土生金法，運用千金葦莖湯和參苓白術散加減治療肺癌靶向藥吉非替尼所致腹瀉兼皮膚瘙癢諸證，卓有成效[12]。方中以千金葦莖湯起清熱化痰解毒之效，以參苓白術散起健脾補肺之功，配合石斛直接滋養(yǎng)肺陰，又加白花蛇舌草、半枝蓮、石見穿，取其解毒化瘀散結之功，最后加入焦三仙顧護中焦，健脾行氣消食以增加食欲，助正氣恢復。此方亦采用寒熱并用之治法，在祛除因靶向藥物不良反應所致的熱毒實邪外，又對癌毒有化瘀散結消減之功。同時注重扶正，補益被藥毒攻伐最重的脾胃，健脾祛濕理氣來恢復脾胃氣機，進而扶助機體正氣以抗邪外出。

癌毒、藥毒均可看作有形實邪積聚體內(nèi)，有形實邪阻滯氣血津液運行，又復生痰、瘀、濕等多種病理產(chǎn)物。其中濕邪最易困脾，影響脾的升清和運化水濕功能，引起患者的腹瀉癥狀。故祛邪亦是臨床治療靶向藥物所致腹瀉的不可忽略的一環(huán)。徐力教授運用瀉心導赤散治療1例靶向藥阿法替尼所致口腔潰瘍伴腹瀉[13]，2個月三診后癥狀均明顯緩解?？谇粷儼楦篂a屬中醫(yī)學“口糜泄”范疇，此處辨證為心脾濕熱兼中氣虧虛。瀉心導赤散方中木通與生地配伍，滋陰制火，清熱利濕，共為君藥。黃連、生甘草梢、燈芯草同用發(fā)揮清心、瀉火、厚腸止瀉之功?？紤]患者患癌癥和用藥后本身正氣虧虛，黨參、茯苓、白術、炒薏苡仁可健脾祛濕，培土生金。再加上干姜既能輔助人參白術茯苓健運脾土，又可降脾經(jīng)上行之虛火。此方著重清濕熱之實邪，同時注意顧護脾胃，寒熱并用，以見其效。

除服湯藥外，中醫(yī)其他非藥物療法在治療本病中也可發(fā)揮良好的作用。例如可運用針灸，取足三里、三陰交、上巨虛、陰陵泉等四穴，足三里穴為足陽明胃經(jīng)之合穴(經(jīng)氣所匯為合)；三陰交歸屬于足太陰脾經(jīng)，為足三陰經(jīng)(肝、脾、腎)交會穴，主治腹痛、腹脹、腸鳴、泄瀉；陰陵泉為足太陰脾經(jīng)之合穴，具有健脾理氣之功，三者和合，以抑肝健脾。足三里歸足陽明胃經(jīng)，屬胃之下合穴，為調理脾胃、扶正培元之要穴；上巨虛為足陽明胃經(jīng)腧穴，大腸的下合穴，故可治療腸腑疾病。對此四穴持續(xù)慢性刺激，以達到健脾勝濕止瀉之功。錢蓉等[14]中運用該方法治療肺腺癌靶向藥物所致腹瀉23例患者中有效率為69.56%，療效較為明顯。另外，尤建良[15]認為此類腹瀉在辨證選藥基礎上亦可采用藥物灌腸法治療，此法能使藥物直達病灶，吸收更為完善，作用延長。常用中藥包括：白及、五倍子、蒲公英、馬齒莧、黃柏、黃連、白花蛇舌草、田七、蒲黃、云南白藥等。亦可采用錫類散 (成分為珍珠、牛黃、象牙屑、冰片) 灌腸。由于本病主要病在腸黏膜和黏膜下層，伴有糜爛，采用善于清解下焦毒性和托瘡生肌的藥物改善腸道微環(huán)境，修復腸道黏膜，療效更加明顯。使用此方法時應注意保持合理體位;導管插入肛門距離以15～30 cm為宜;動作宜輕柔以避免加重腸黏膜損傷。

2.2惡心嘔吐 惡心嘔吐是靶向藥較為常見的不良反應，在一項吉非替尼毒副反應試驗[16]中，15%以上患者出現(xiàn)此癥狀。厄洛替尼、甲磺酸伊馬替尼等也常出現(xiàn)惡心嘔吐的不良反應，大部分癥狀較輕，目前通常建議采用飲食調節(jié)來預防和減緩癥狀。中醫(yī)認為，惡心嘔吐的發(fā)生多因胃失和降，氣逆于上。在腫瘤的靶向治療中，靶向藥可視為“藥毒”攻伐之物，損耗脾胃陽氣，致胃氣虛衰而不能上。又因腫瘤患者素體陽虛，氣化失常，易生痰飲，阻遏氣機，致氣機不順，脾胃失調而出現(xiàn)惡心嘔吐等胃氣上逆之證。腫瘤化療法同屬大傷陽氣之法，關于化療及圍化療期運用中醫(yī)治療和護理有效減輕惡心嘔吐等癥狀的研究頗多[17-19]，且成效明顯。林歡榮[20]利用健脾化濕法治療脾胃虛弱所致胃腸功能紊亂、惡心嘔吐諸證，有效率較對照組明顯提高。龐德湘教授提出可在參苓白術散基礎上加小半夏湯增其止嘔功效，此方可益氣健脾祛濕，護衛(wèi)后天之氣，同時理氣和胃，調暢氣機，止嘔而不傷正[12]。

2.3食欲不振 食欲不振多與上述腹瀉、嘔吐癥狀并見。多因藥毒伐胃，脾胃氣虛，腐熟運化功能失常，致使納差，不思飲食?！鹅`樞·脈度》篇中指出“脾氣通于口，脾和則口能知五谷矣”，可見治療食欲不振，調理脾胃是關鍵。應用半夏瀉心湯加減，以和解脾胃為基礎，治療多種腫瘤及內(nèi)科雜病引起的食欲不振等消化道反應，效果明顯[21]。張雪榮等[22]研究證實龍牡壯骨顆粒治療因脾胃虛弱導致的厭食癥效果良好，總體有效率達到98%。

除脾胃虛弱等病理因素外，食欲不振或可因多種原因間接發(fā)生。例如因靶向藥常引起口腔黏膜炎[23]等，進食可能引起口腔及喉部的疼痛，從而影響患者食欲。

3 結束語

中醫(yī)學認為靶向藥物屬“藥毒”范疇，為苦寒之品，主要攻伐脾胃，致脾胃虛衰，失于健運。脾主升清，胃主降濁，脾氣不能升則腹瀉于下，胃氣不能降則氣逆嘔吐于上。脾胃氣機失調，運化功能失司，機體對飲食物的消化吸收功能下降，故出現(xiàn)食欲不振甚至厭食等。加之腫瘤患者病程多遷延漫長，正氣虛衰，靶向藥物進入機體，加劇正邪相爭之勢，此時若不注重扶正固本，雖邪氣已退，但正氣大傷，故出現(xiàn)腹瀉、納差等諸多不良反應。

在運用中醫(yī)藥防治靶向藥物所致胃腸不良反應的過程中，主要有扶正和祛邪兩種方法。扶正為溫助脾腎陽氣，祛邪為解毒祛濕活血化瘀。扶正為本，如明代張介賓在《類經(jīng)圖翼·大寶論》中特別強調：“天之大寶，只此一丸紅日;人之大寶，只此一息真陽”，陽氣虧虛則諸臟腑失于溫煦，營養(yǎng)物質化生不足，一身氣血陰陽功能衰微。腎為先天之本，腎陽上濟一身之陽氣，腎陽受損則一身陽氣均受波及。脾為后天之本，主運化水谷精微以供其他臟腑生命活動使用，脾氣受損則運化失常，出現(xiàn)氣滯氣逆氣虛導致的脘痞納呆腹瀉等癥狀，久之則損傷脾陽，邪毒也可直中脾陽，脾陽受損則胃腸道癥狀加劇，也可累及多臟。祛邪為標，癌毒常居體內(nèi)，不可輕易除去，靶向藥直接攻伐癌毒病位，屬祛邪之法。同時靶向藥亦屬外邪，對人體正氣有較大損傷。癌毒可分為瘀毒、痰毒、濕毒、熱毒、寒毒、風毒等[24]，其中瘀、痰、濕最為多見，治療癌毒應首選化瘀滌痰除濕之法。對于靶向藥所致病癥，應根據(jù)癥狀辨清邪氣的寒熱虛實屬性，例如服用靶向藥既可引起濕熱內(nèi)蘊型泄瀉，也可能引起脾虛濕困型泄瀉，邪氣入里，因患者體質和環(huán)境不同，疾病也可發(fā)生多種轉歸，切不可一概而論。由此，對于中醫(yī)防治靶向藥物所致胃腸不良反應的治則可簡要概括為：以扶正為主，扶正不斂邪，祛邪不傷正。

運用中醫(yī)藥治療腹瀉等胃腸不良反應可見諸多有效案例，但上述研究缺乏特異性，數(shù)據(jù)仍偏少，不能得到普遍認同，臨床也無明確治療指南。西醫(yī)學方面，關于靶向藥對胃腸道的刺激或損傷作用機制尚未明確，相關研究極少，治療常用一般治療胃腸道疾病的藥物，缺乏相應的藥物基因組學和藥物臨床試驗方面的數(shù)據(jù)，今后可在上述領域開展更為深入的研究。綜上所述，應該充分認識到靶向藥物的毒副作用，應盡早開展更全面的研究，實現(xiàn)中醫(yī)藥治療的早期介入，從而使其發(fā)揮最大作用，延長患者的生存期，提高患者的生活質量。