氟喹諾酮類藥物膠原蛋白相關(guān)不良反應(yīng)

曹銘晨，任煒，楊智威，方孟香，邢曉敏，徐龍，張代明，王文曉，荊凡波

(1.青島大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，青島 266000；2.青島市西海岸新區(qū)第二中醫(yī)院藥劑科，青島 266500)

氟喹諾酮類藥物(fluoroquinolones，F(xiàn)Qs)為第3代喹諾酮類抗生素，是臨床常用的人工合成抗菌藥物，主要包括諾氟沙星、環(huán)丙沙星、培氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、莫西沙星等[1-2]。2018 年11 月歐洲藥品管理局評(píng)估了FQs嚴(yán)重的、致殘性的和潛在持續(xù)性不良反應(yīng)，其中膠原蛋白相關(guān)的不良反應(yīng)包括肌腱損傷和斷裂、主動(dòng)脈瘤或夾層、視網(wǎng)膜脫離等，該部分不良反應(yīng)在國(guó)內(nèi)相關(guān)的藥品說明書中尚未記載，臨床關(guān)注及相關(guān)報(bào)道較少，如發(fā)現(xiàn)不及時(shí)可能進(jìn)一步加重患者疾病，降低臨床治療效果。關(guān)于FQs不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚，有學(xué)者認(rèn)為膠原蛋白合成和降解平衡發(fā)揮重要作用[1-6]。因此，筆者對(duì)近年來FQs的膠原蛋白相關(guān)不良反應(yīng)及相關(guān)機(jī)制進(jìn)行了綜述，以期提高臨床對(duì)FQs此類不良反應(yīng)的重視，保障患者的用藥安全。

1 肌腱炎、斷裂等肌腱病變

1.1FQs增加肌腱病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 近年來多項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析[1-2]發(fā)現(xiàn)FQs顯著增加肌腱病變、斷裂或Achil-les肌腱疾病的風(fēng)險(xiǎn)。日本一項(xiàng)基于醫(yī)院數(shù)據(jù)庫(kù)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示FQs處方患者的肌腱疾病風(fēng)險(xiǎn)顯著高于頭孢菌素[OR=0.013%，95%CI(0.006%，0.030%)，P<0.001]，F(xiàn)Qs與頭孢菌素處方患者的肌腱疾病風(fēng)險(xiǎn)比為6.29[95%CI(2.27，17.46)][7]。據(jù)估計(jì)，健康人群中FQs相關(guān)肌腱病變或肌腱斷裂的發(fā)生率為0.14%～0.4%，氧氟沙星跟腱斷裂的發(fā)生率為2.7/10 000例，而環(huán)丙沙星為0.9/10 000例[3]，肌腱損傷可在使用FQs后數(shù)天或最多6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)[4]，40%～50%肌腱斷裂出現(xiàn)在6 d內(nèi)，而平均發(fā)病時(shí)間為18～26 d[5]，多數(shù)研究認(rèn)為FQs相關(guān)肌腱炎的風(fēng)險(xiǎn)窗口期為30 d。FQs誘發(fā)的肌腱損傷涉及跟腱、肩袖、肱二頭肌、手、股四頭肌等部位，其中最常見的是負(fù)重肌腱[6]，90%的肌腱炎和肌腱斷裂病例累及跟腱[8]，雙側(cè)受累高達(dá)50%。跟腱損傷的特征是水腫、壓痛和腫脹，并伴有劇烈的疼痛[7]。癥狀往往急劇發(fā)生，嚴(yán)重程度與水腫程度相關(guān)[9]。FQs結(jié)構(gòu)第7位置具有甲基哌啶基取代基的氧氟沙星、左氧氟沙星相比具有哌啶基取代基的諾氟沙星、環(huán)丙沙星，具有更高的肌腱毒性[1-5]。美國(guó)食品藥品管理局(FDA)不良事件報(bào)告系統(tǒng)(Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System，F(xiàn)AERS)一份納入2495項(xiàng)不良反應(yīng)的研究報(bào)告指出，左氧氟沙星(n=1555)、環(huán)丙沙星(n=606)和莫西沙星(n=230)與肌腱斷裂有關(guān)，且左氧氟沙星的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)最高[10]。FQs引起肌腱病變的風(fēng)險(xiǎn)因素主要包括60歲以上[9，11]、應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素[8，11-13]、接受器官移植[12]、糖尿病、腎功能不全、腎衰竭或接受透析[12-13]、劇烈的體力活動(dòng)、既往患有如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等肌腱疾病[14]。

1.2FQs的膠原蛋白毒性與肌腱病變 FQs相關(guān)肌腱損傷的機(jī)制尚不完全明確，可能與對(duì)膠原纖維的直接毒性和退行性變化有關(guān)[15]。膠原蛋白是肌腱的重要組成部分，肌腱干重的70%由膠原蛋白構(gòu)成，其中Ⅰ型(約占90%)和Ⅲ型(約占10%)膠原蛋白為主要類型[16]。膠原蛋白的合成和降解平衡是肌腱組織重塑和修復(fù)的關(guān)鍵[17]。膠原蛋白由肌腱細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)內(nèi)細(xì)胞合成，在肌腱內(nèi)以一系列分層結(jié)構(gòu)排列并形成膠原纖維和束[18]。ECM是膠原蛋白、凝膠狀蛋白多糖復(fù)合物等眾多物質(zhì)的聚集體，同時(shí)作為周圍細(xì)胞的支架[8，17]。ECM通過跨膜整合素受體與周圍細(xì)胞通信，激活細(xì)胞內(nèi)有絲分裂激活蛋白(mitogen-activated protein，MAP)激酶等途徑參與肌腱細(xì)胞增殖，而基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallaproteinases，MMP)及其抑制因子的表達(dá)調(diào)控ECM的合成和降解平衡[8，17，19-20]。FQs與鎂離子發(fā)生螯合直接對(duì)結(jié)締組織產(chǎn)生毒性作用[8，19]，整合素、MMP及其抑制因子需要三價(jià)、二價(jià)金屬陽(yáng)離子(如鎂)才能發(fā)揮作用[19]，F(xiàn)Qs通過增強(qiáng)MMP的表達(dá)，抑制成纖維細(xì)胞的增殖和基質(zhì)的合成，誘導(dǎo)肌腱損傷[21]。SHAKIBAEI等[22]發(fā)現(xiàn)FQs誘導(dǎo)大鼠肌腱ECM脫離、細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器擴(kuò)張和染色質(zhì)聚集。KATO等[23]觀察到大鼠口服FQs后跟骨結(jié)節(jié)近端肌腱內(nèi)鞘中單核細(xì)胞發(fā)生浸潤(rùn)和水腫，病變逐漸擴(kuò)展到表面肌腱組織，其中不規(guī)則排列的膠原束彼此分離，成纖維細(xì)胞的核呈致密和破碎狀態(tài)。BERNARD等[24]指出FQs顯著降低兔跟腱細(xì)胞的細(xì)胞活力、線粒體活性和編碼基質(zhì)成分核心蛋白聚糖的mRNA轉(zhuǎn)錄水平。FQs還可能通過刺激一氧化氮(NO)和氧衍生物質(zhì)等組織損傷物質(zhì)局部釋放，缺血、氧化應(yīng)激、直接毒性等引起肌腱細(xì)胞的退行性改變和細(xì)胞凋亡[7，25]。

1.3FQs對(duì)肌腱細(xì)胞和膠原蛋白毒性的機(jī)制 左氧氟沙星或環(huán)丙沙星誘導(dǎo)肌腱細(xì)胞的凋亡標(biāo)志物和MMP的表達(dá)增加[7]。左氧氟沙星劑量依賴性誘導(dǎo)大鼠的肌腱樣纖維環(huán)細(xì)胞萎縮和退行性變化，降低細(xì)胞活力，增加caspase-3細(xì)胞凋亡，增加組織和基質(zhì)中金屬蛋白酶表達(dá)[26]。左氧氟沙星時(shí)間依賴性抑制肌腱細(xì)胞的基質(zhì)產(chǎn)生MMP的水平以相同的方式增加。左氧氟沙星誘導(dǎo)人肌腱細(xì)胞ECM的退行性變化，金屬蛋白酶表達(dá)增加和細(xì)胞凋亡標(biāo)志物caspase-3更為明顯[20]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明FQs對(duì)幼齡動(dòng)物的負(fù)重關(guān)節(jié)的軟骨細(xì)胞存在一定毒性[8，18]，如胎鼠骨骺軟骨細(xì)胞中整合素的表達(dá)、膠原蛋白合成速度和基質(zhì)完整性隨氧氟沙星濃度增加而降低，另一項(xiàng)關(guān)于幼年兔軟骨細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)顯示氧氟沙星通過干擾整合素受體功能和MAP激酶途徑誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡[27]。

環(huán)丙沙星刺激體外成纖維細(xì)胞的基質(zhì)降解蛋白水解活性并抑制成纖維細(xì)胞代謝。環(huán)丙沙星劑量依賴性地抑制離體肌腱細(xì)胞生長(zhǎng)，推測(cè)其作用機(jī)制是抑制細(xì)胞運(yùn)動(dòng)正向調(diào)節(jié)因子粘著斑激酶磷酸化，抑制肌腱修復(fù)和損傷反應(yīng)所需的肌腱細(xì)胞遷移，其中Ⅰ型膠原蛋白的mRNA和蛋白表達(dá)保持不變，但Ⅲ型膠原的表達(dá)下調(diào)[28]。WILLIAMS等[29]發(fā)現(xiàn)環(huán)丙沙星顯著降低犬跟腱成纖維細(xì)胞增殖、膠原及蛋白多糖合成，增加成纖維細(xì)胞中基質(zhì)降解蛋白酶的活性，并抑制成纖維細(xì)胞代謝。環(huán)丙沙星上調(diào)肌腱細(xì)胞中MMP2和mRNA的蛋白表達(dá)水平，而對(duì)MMP-9、金屬蛋白酶組織抑制因子-1(tissue matrix metalloproteinase inhibitor-1，TIMP-1)或TIMP-2的表達(dá)無影響，從而加速I型膠原的降解，抑制肌腱細(xì)胞增殖。CORPS等[30]發(fā)現(xiàn)MMP-13由肌腱細(xì)胞表達(dá)，其水平低于MMP-1；環(huán)丙沙星、諾氟沙星和氧氟沙星均刺激MMP-13 mRNA的表達(dá)。相比之下，環(huán)丙沙星和諾氟沙星增加了白細(xì)胞介素-1β刺激的MMP-1 mRNA表達(dá)[31]。

2 主動(dòng)脈瘤或夾層

2.1FQs增加主動(dòng)脈瘤或夾層的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 主動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈夾層是最致命的心血管疾病。研究發(fā)現(xiàn)環(huán)丙沙星顯著增加主動(dòng)脈瘤/主動(dòng)脈夾層小鼠模型中主動(dòng)脈夾層和破裂的發(fā)生率[38/48(79.2%)，P=0.001，χ2=10.9][32]。歐洲藥品管理局藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)因此禁止在診斷為主動(dòng)脈瘤/主動(dòng)脈夾層或易感人群中使用FQs[33]。FQs使用者60 d風(fēng)險(xiǎn)期內(nèi)主動(dòng)脈瘤/主動(dòng)脈夾層的發(fā)生率為1.2例/千人年，而阿莫西林使用者為每年每千人0.7例。FQs與主動(dòng)脈瘤/主動(dòng)脈夾層風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的危險(xiǎn)比為[1.66，95%CI(1.12，2.46)]，在二級(jí)分析中，F(xiàn)Qs與主動(dòng)脈瘤相關(guān)的危險(xiǎn)比為[1.90，95%CI(1.22，2.96)]，主動(dòng)脈夾層的危險(xiǎn)比為[0.93，95%CI(0.38，2.29)][34]。目前使用FQs與正常對(duì)照組比較，60 d內(nèi)發(fā)生主動(dòng)脈瘤/主動(dòng)脈夾層的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[OR=2.04，95%CI(1.67，2.48)][35]。FAERS的一項(xiàng)分析指出環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星均與主動(dòng)脈瘤相關(guān)，且主動(dòng)脈瘤的風(fēng)險(xiǎn)高于主動(dòng)脈夾層[36]。薈萃分析表明FQs顯著增加主動(dòng)脈瘤/主動(dòng)脈夾層的風(fēng)險(xiǎn)2～3倍[34-38]。左氧氟沙星、莫西沙星、環(huán)丙沙星主動(dòng)脈瘤/主動(dòng)脈夾層風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性最大，且口服給藥比靜脈給藥更易發(fā)生不良反應(yīng)[1-2]。目前研究大多在歐美人群中開展，針對(duì)亞洲人群的相關(guān)研究較少，目前僅有關(guān)于中國(guó)臺(tái)灣省的一項(xiàng)研究顯示FQs增加主動(dòng)脈瘤/主動(dòng)脈夾層的風(fēng)險(xiǎn)[OR=2.43，95%CI(1.83，3.22)][37]。

2.2主動(dòng)脈瘤/主動(dòng)脈夾層的發(fā)生與膠原蛋白的合成和降解平衡 FQs增加主動(dòng)脈瘤/主動(dòng)脈夾層風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚未完全明確，目前大多認(rèn)為與膠原蛋白有關(guān)。I型和III型膠原蛋白占主動(dòng)脈中大部分(80%～90%)的膠原蛋白[39]，而主動(dòng)脈瘤/主動(dòng)脈夾層的病理切片中膠原蛋白含量、濃度和比例異常[40]。主動(dòng)脈病變的特征在于主動(dòng)脈壁ECM的重塑和降解失調(diào)導(dǎo)致的進(jìn)行性減弱和動(dòng)脈瘤外向血管擴(kuò)張，增加急性主動(dòng)脈夾層或破裂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。主動(dòng)脈壁外膜內(nèi)包含豐富的肌成纖維細(xì)胞群，在動(dòng)脈ECM結(jié)構(gòu)重塑中發(fā)揮重要的作用[41]。成纖維細(xì)胞通過分泌MMPs和TIMP與補(bǔ)償性膠原沉積平衡來協(xié)調(diào)機(jī)體的ECM穩(wěn)態(tài)，其穩(wěn)態(tài)失衡可破壞主動(dòng)脈ECM完整性并降低其生物力學(xué)強(qiáng)度，誘發(fā)進(jìn)行性主動(dòng)脈夾層或破裂[42]。

2.3FQs影響膠原蛋白平衡誘發(fā)主動(dòng)脈瘤/主動(dòng)脈夾層的機(jī)制 FQs具有抗多種金屬離子特性(例如鈣、鎂、鋁)，與I型膠原合成必需的幾種金屬離子發(fā)生螯合作用[43]，對(duì)I型膠原合成產(chǎn)生直接毒性并促進(jìn)膠原蛋白降解[44]。已觀察到環(huán)丙沙星增加小鼠MMP的活性水平[45]，降低賴氨酰氧化酶的表達(dá)和活性，增加彈性纖維斷裂和細(xì)胞損傷，可能導(dǎo)致對(duì)應(yīng)激誘導(dǎo)的主動(dòng)脈破壞的敏感性增加[32]。治療濃度的環(huán)丙沙星顯著增加體外培養(yǎng)的人主動(dòng)脈平滑肌中總MMP活性2倍以上[46]。已知TIMP水平降低會(huì)加劇小鼠主動(dòng)脈疾病和人類主動(dòng)脈瘤病變程度，F(xiàn)Qs顯著降低主動(dòng)脈細(xì)胞的TIMP-1和TIMP-2蛋白表達(dá)，可能是主動(dòng)脈瘤發(fā)病的關(guān)鍵介質(zhì)[47]。FQs對(duì)主動(dòng)脈肌成纖維細(xì)胞凋亡、壞死和代謝活力無顯著影響，但顯著降低主動(dòng)脈細(xì)胞TIMP-1和TIMP-2蛋白表達(dá)，增加MMP -9 / TIMP-2比例，MMP-TIMP失衡介導(dǎo)的ECM降解增強(qiáng)的同時(shí)減弱膠原ECM的表達(dá)，膠原纖維降解增加，代償性膠原-1釋放減少，導(dǎo)致膠原纖維的破壞[48]。GUZZARDI等[47]發(fā)現(xiàn)FQs培養(yǎng)2 d的主動(dòng)脈病變患者的主動(dòng)脈成纖維細(xì)胞MMP的組織抑制劑活性降低，膠原降解加速。MMP特別是MMP-2和MMP-9通過膠原纖維的降解在誘導(dǎo)主動(dòng)夾層和主動(dòng)脈瘤脈中發(fā)揮作用，F(xiàn)Qs可能誘導(dǎo)多種MMPs表達(dá)水平降低，而MMP-9是主動(dòng)脈病變發(fā)生的關(guān)鍵明膠酶介質(zhì)。

因此，在有其他可選擇的治療方案時(shí)，應(yīng)盡量避免在存在高危因素(如主動(dòng)脈或其他血管阻塞或動(dòng)脈瘤史、高血壓、涉及血管變化的遺傳性疾病等)的患者中應(yīng)用FQs，避免主動(dòng)脈瘤/主動(dòng)脈夾層的嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

3 視網(wǎng)膜脫離

目前已有關(guān)于FQs與視網(wǎng)膜脫離相關(guān)性的報(bào)道，但其相關(guān)性系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析的結(jié)果還存在較大的爭(zhēng)議，有部分研究認(rèn)為FQs不增加視網(wǎng)膜相關(guān)疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[49-50]，但已有吉米沙星和環(huán)丙沙星相關(guān)的視神經(jīng)紊亂和角膜穿孔病例報(bào)告[49]。視網(wǎng)膜脫離主要有牽拉、滲出(漿液性)和孔源性3種類型，每種類型都有不同的病理生理機(jī)制和危險(xiǎn)因素，其中孔源性視網(wǎng)膜脫離的最常見原因是玻璃體變[50]。FQs對(duì)玻璃體視網(wǎng)膜表面的影響可能是一個(gè)急性過程，研究證實(shí)注射FQs誘導(dǎo)兔視網(wǎng)膜損傷和抗氧化狀態(tài)改變[51]。

視網(wǎng)膜脫離發(fā)展的機(jī)制尚未完全明確，膠原纖維和玻璃質(zhì)基質(zhì)的降解和組織變性是FQs相關(guān)的視網(wǎng)膜脫離當(dāng)前最合理的生理機(jī)制[49-53]。玻璃體由98%的水組成，II型，IV型和VI型膠原蛋白是視網(wǎng)膜粘連中關(guān)鍵膠原蛋白類型，存在于脆弱的玻璃體視網(wǎng)膜淺層邊緣[52]。FQs在6～8 h內(nèi)滲透到玻璃體腔內(nèi)[53]，研究表明FQs降低膠原原纖維的數(shù)量和質(zhì)量，主要涉及MMP上調(diào)[45]。玻璃體內(nèi)治療劑量的FQs可能會(huì)抑制膠原蛋白合成或破壞膠原纖維，從而導(dǎo)致玻璃體液化，導(dǎo)致玻璃體后脫離和視網(wǎng)膜裂孔、孔源性視網(wǎng)膜脫離或形成斑塊[54]。因此臨床應(yīng)用中應(yīng)特別注意患有視網(wǎng)膜病變的患者在應(yīng)用FQs后是否發(fā)生病情急性加重，及時(shí)處理以避免藥源性視網(wǎng)膜損傷。

4 討論

近年來隨著FQS臨床廣泛應(yīng)用，其引發(fā)皮膚、消化、中樞神經(jīng)、循環(huán)、呼吸、泌尿系統(tǒng)以及全身反應(yīng)等不良反應(yīng)的報(bào)道日益增多[3]，臨床在應(yīng)用FQs時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證和用藥指征，嚴(yán)格排除有此類藥物禁忌證者，并對(duì)患者既往疾病和不良反應(yīng)癥狀詳細(xì)了解，避免不合理用藥，尤其對(duì)于原發(fā)疾病為心血管系統(tǒng)疾病、骨關(guān)節(jié)或肌肉疼痛及視網(wǎng)膜病變的患者，其膠原蛋白相關(guān)的不良反應(yīng)可能被誤認(rèn)為是原發(fā)疾病的加重，而難以被及時(shí)發(fā)現(xiàn)并實(shí)施相關(guān)處理措施，進(jìn)一步延誤患者的治療。臨床用藥過程中應(yīng)當(dāng)積極監(jiān)控可能發(fā)生的不良反應(yīng)，相關(guān)部門應(yīng)當(dāng)針對(duì)性增加對(duì)臨床科室FQs相關(guān)不良反應(yīng)的培訓(xùn)力度，使得每一位臨床醫(yī)生、藥師和護(hù)士充分了解其可能會(huì)發(fā)生的不良反應(yīng)，如發(fā)生不良反應(yīng)立即停止給藥并對(duì)癥治療，促進(jìn)FQs的臨床合理用藥。