磷酸奧司他韋致兒童嚴(yán)重鼻竇炎和結(jié)膜炎1例

崔舟，盧圓圓

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬湖北省婦幼保健院藥劑科， 武漢 430070)

磷酸奧司他韋為神經(jīng)氨酸酶抑制藥，通過抑制流行性感冒(流感)病毒的復(fù)制，緩解流感癥狀、縮短流感病程、減輕并發(fā)癥和控制病毒播散。磷酸奧司他韋對禽流感也有一定程度的預(yù)防和治療作用[1]。磷酸奧司他韋2001年在我國上市，近年來針對其不良反應(yīng)的報(bào)道逐漸增多，有關(guān)兒科患者使用磷酸奧司他韋后出現(xiàn)不良反應(yīng)的報(bào)道包括：譫妄行為[2]、誘發(fā)心動(dòng)過緩[3]、誘發(fā)Stevens-Johnson綜合征[4]、頭部和肢體不自主抖動(dòng)[5]、肝酶升高[6]和耳痛譫妄[7]等。但筆者未見關(guān)于磷酸奧司他韋引起鼻竇炎和結(jié)膜炎相關(guān)不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道，可能因?yàn)榱鞲斜旧砭哂邪l(fā)熱、頭痛伴咳嗽、咽痛等呼吸道癥狀、低齡兒童表述能力有限以及用藥過程中監(jiān)護(hù)人未密切監(jiān)測癥狀表現(xiàn)等因素，所以該類藥品不良反應(yīng)更易被忽略。本文報(bào)道1例5歲兒童口服磷酸奧司他韋后，誘發(fā)嚴(yán)重鼻竇炎和結(jié)膜炎并伴有咳嗽加重、鼓膜異常等不良反應(yīng)癥狀的病例，旨在為臨床安全用藥提供案例參考。

1 病例介紹

患兒，男，5歲11個(gè)月，體質(zhì)量21 kg，無明顯誘因出現(xiàn)頭痛，發(fā)熱，最高體溫39.2 ℃，2019年12月26日來我院兒科就診。血常規(guī)：白細(xì)胞10.88×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例76.9%，咽拭子甲型流感病毒陰性，診斷病毒細(xì)菌混合型上呼吸道感染，遵醫(yī)囑給予口服小兒氨酚黃那敏顆粒6 g，tid；頭孢克肟顆粒50 mg，tid；蒲地藍(lán)消炎口服液10 mL，tid。12月27日晚上19：00左右，因患兒持續(xù)發(fā)熱，患兒家屬在執(zhí)行醫(yī)囑用藥基礎(chǔ)上，給患兒服用磷酸奧司他韋顆粒(宜昌東陽光長江藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：0371908100)45 mg，用藥1～2 h后，患兒出現(xiàn)大量流涕伴夜間持續(xù)咳嗽，直至次日凌晨癥狀逐漸緩解。12月28日上午8：00左右，第2次服用磷酸奧司他韋顆粒45 mg，用藥約1 h后，患兒訴左耳出現(xiàn)針扎樣疼痛，持續(xù)約3 h癥狀逐漸緩解，同時(shí)伴有持續(xù)流涕，咳嗽加重，雙眼出現(xiàn)較多分泌物。當(dāng)日晚上19：00左右，第3次服用磷酸奧司他韋顆粒45 mg，1～2 h后，患兒持續(xù)咳嗽，直至次日凌晨癥狀逐漸緩解。12月29日上午7：00左右，患兒雙眼出現(xiàn)大量分泌物，伴眼瞼充血，鼻腔大量黃綠色濃涕伴血絲，家長遂停用磷酸奧司他韋顆粒，來我院復(fù)診。入院后檢查，體溫36.7 ℃，脈搏120次·min-1，呼吸28次·min-1，精神欠佳，雙肺呼吸音稍粗，未聞及濕啰音。查閱磷酸奧司他韋說明書，根據(jù)其已知不良反應(yīng)事件，懷疑患兒使用該藥后誘發(fā)鼻竇炎和結(jié)膜炎并伴有咳嗽加重、鼓膜異常等癥狀，醫(yī)囑停用磷酸奧司他韋顆粒，給予吸入用布地奈德混懸液和吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液霧化對癥治療，繼續(xù)觀察。經(jīng)對癥治療后患兒相關(guān)癥狀緩解。

2 討論

本例患兒沒有流感病毒感染指征，但發(fā)病時(shí)間正處于流感高發(fā)期，且兒童是流感的高危人群，流感導(dǎo)致的住院率和病死率顯著高于其他年齡段的患者?；純杭覍俪鲇谙Ｍs短病程，阻斷流感發(fā)生概率，減輕出現(xiàn)可能并發(fā)癥的危險(xiǎn)性[8]，自行預(yù)防使用抗病毒藥物治療，符合常理。

磷酸奧司他韋口服后迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝物，2～3 h后血藥濃度達(dá)峰，其在體內(nèi)可以定向分布至肺部、支氣管、鼻竇、中耳等部位，清除半衰期6～10 h。磷酸奧司他韋不經(jīng)細(xì)胞色素P450同工酶、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶代謝?；純和瑫r(shí)服用頭孢克肟顆粒和小兒氨酚黃那敏顆粒，這兩種藥物均經(jīng)肝臟代謝，與磷酸奧司他韋不因競爭代謝酶而引起藥物相互作用[9-10]。磷酸奧司他韋與蒲地藍(lán)消炎口服液是否存在相互作用尚不明確。

有印度學(xué)者在兒童使用磷酸奧司他韋產(chǎn)生的藥物不良反應(yīng)概況[11]中記載年齡1～12歲(中位年齡3歲)的兒童191例，其中160例兒童預(yù)防用藥，31例兒童治療用藥。191例兒童共有69例(36.1%)用藥后出現(xiàn)了藥品不良反應(yīng)，最常見的癥狀是嘔吐(16.2%)，其他比較常見的是神經(jīng)精神癥狀(12.6%)、腹瀉(12.0%)、耳部癥狀，包括中耳炎、外耳炎和耳痛(8.9%)、失眠(6.8%)、鼻竇炎(4.2%)、咳嗽(1.6%)、鼻出血(2.1%)和結(jié)膜炎(1.0%)等。頭孢克肟顆粒、小兒氨酚黃那敏顆粒、蒲地蘭消炎口服液的說明書中均未記載有關(guān)鼻竇炎、結(jié)膜炎和耳部癥狀的不良反應(yīng)。

本例患兒2019年12月27日晚上19：00左右第1次服用磷酸奧司他韋后出現(xiàn)大量流涕伴持續(xù)咳嗽。2019年12月28日上午8：00左右第2次服用磷酸奧司他韋后出現(xiàn)左耳針扎樣疼痛，同時(shí)伴有持續(xù)流涕，咳嗽加重，雙眼出現(xiàn)較多分泌物，用藥3 h后癥狀緩解，2019年12月28日晚上19：00左右第3次服用磷酸奧司他韋后出現(xiàn)持續(xù)咳嗽，眼瞼充血，雙眼及鼻腔大量分泌物伴血絲。2019年12月29日上午7：00左右眼瞼充血，雙眼及鼻腔大量分泌物伴血絲，停止用藥經(jīng)對癥處理后，患兒癥狀緩解并逐漸好轉(zhuǎn)，再未出現(xiàn)上述不良反應(yīng)?；純杭韧歉]炎是在上呼吸道感染的病程中出現(xiàn)，以流鼻涕、鼻塞、嗅覺失靈癥狀為主，癥狀持續(xù)時(shí)間約10 d。有關(guān)急性鼻竇炎與急性上呼吸道感染的鑒別比較困難，前者可能是后者的早期階段或并發(fā)癥[12]?；純罕敬伪歉]炎發(fā)病急，癥狀重，合并結(jié)膜炎和耳痛，有別于先前的癥狀。根據(jù)我國藥品不良反應(yīng)的因果判斷準(zhǔn)則[13]，患兒不良反應(yīng)的發(fā)生與用藥有合理的時(shí)間關(guān)系，重復(fù)用藥后癥狀再次出現(xiàn)，停藥后不良反應(yīng)癥狀緩解。綜上所述，本例患兒不良反應(yīng)的發(fā)生很可能與磷酸奧司他韋有關(guān)。提示臨床使用該藥時(shí)應(yīng)注意： ①磷酸奧司他韋治療流感應(yīng)謹(jǐn)慎用于1歲以下兒童，預(yù)防流感應(yīng)謹(jǐn)慎用于13歲以下兒童。②磷酸奧司他韋不能取代流感疫苗，預(yù)防流感最有效方法是注射當(dāng)年的流感疫苗。③加強(qiáng)對患者尤其是兒童患者的用藥監(jiān)測，服用磷酸奧司他韋的療程中一旦出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)，立即停藥并就醫(yī)。

磷酸奧司他韋的相關(guān)不良反應(yīng)仍需進(jìn)一步關(guān)注和研究，特別是需要結(jié)合循證醫(yī)學(xué)、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)等多學(xué)科、多方面的信息。建議國家藥監(jiān)部門持續(xù)關(guān)注磷酸奧司他韋的安全性，藥品生產(chǎn)企業(yè)加強(qiáng)磷酸奧司他韋上市后再評(píng)價(jià)工作，進(jìn)一步加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測力度。