右美托咪定復(fù)合亞麻醉劑量氯胺酮對(duì)難治性癌痛患者靜脈自控鎮(zhèn)痛的效果

譚雷　蘇小虎　萬(wàn)利芹　胡筱　朱偉　劉益民　高玉杰

[關(guān)鍵詞] 右美托咪啶;亞麻醉劑量氯胺酮;靜脈自控鎮(zhèn)痛;晚期癌痛;鎮(zhèn)痛效果

[中圖分類(lèi)號(hào)] R734.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）18-0129-04

Analgesic effect of dexmedetomidine combined with sub-anesthetic ketamine intravenous patient-controlled analgesia in patients with refractory cancer pain

TAN Lei1? ?SU Xiaohu1? ?WAN Liqin1? ?HU Xiao2? ?ZHU Wei3? ?LIU Yimin2? ?GAO Yujie2

1.Department of Anesthesiology，F(xiàn)irst People's Hospital of Suqian，Suqian? 223800，China;2.Department of Oncology，F(xiàn)irst People's Hospital of Suqian，Suqian? 223800，China;3.Department of Anesthesiology，F(xiàn)irst Affiliated Hospital with Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China

[Abstract] Objective To explore the analgesic effect and safety of dexmedetomidine combined with sub-anesthetic ketamine patient-controlled intravenous analgesia（PCIA） in patients with advanced cancer pain. Methods? Sixty patients with advanced cancer pain hospitalized in the First People's Hospital of Suqian from October 2017 to November 2019 who had inadequate response to three-step analgesia or obvious adverse events were selected.They were divided into two groups using the random number table method，as the control group （group C） and the dexmedetomidine combined with ketamine group （DK group）. The VAS score，OAA/S score，patient quality of life and satisfaction score before PCIA （T0）， at 1 d（T1），2 d（T2）， 5 d （T3），10 d （T4） after PCIA，daily equivalent dosage of morphine，and occurrence of adverse events，such as constipation，nausea，vomiting and lethargy，of the two groups were recorded. Results The VAS scores of the two groups at T1-T4 were significantly lower than those at T0（P<0.05）. The VAS scores of the DK group at T1-T4 were significantly lower than those of group C（P<0.05）. The OAA/S scores of the DK group at T1-T4 were significantly higher than those at T0（P<0.05） .The quality of life and satisfaction scores of the two groups at T1-T4 were significantly higher than those at T0（P<0.05）. The quality of life and satisfaction scores of the DK group at T1-T4 were significantly higher than those of group C（P<0.05）. The daily equivalent dosage of morphine，occurrence of nausea，vomiting and constipation in the DK group were significantly lower than those in group C（P<0.05）. Conclusion? Dexmedetomidine combined with sub-anesthetic ketamine PCIA can enhance the analgesic effect in patients with advanced cancer pain， decrease the use of morphine，reduce occurrence of adverse events，and improve the quality of life and satisfaction of patients.

[Key words] Dexmedetomidine;Sub-anesthetic ketamine;Patient-controlled intravenous analgesia;Advanced cancer pain;Analgesic effect

疼痛是晚期腫瘤患者常見(jiàn)的臨床癥狀之一，晚期癌癥患者疼痛發(fā)生率約60%～80%，其中40%的患者疼痛得不到有效控制，發(fā)展為重度疼痛[1-2]，患者身心處于極度的痛苦之中，造成全身情況惡化或干擾抗癌治療。晚期癌痛使用單一藥物治療時(shí)頑固且難治，長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用時(shí)患者對(duì)單一鎮(zhèn)痛藥物敏感度降低，可嘗試采用多模式鎮(zhèn)痛以降低單一藥物的副作用以及獲得較為良好的鎮(zhèn)痛效果。傳統(tǒng)的阿片類(lèi)藥物、非甾體類(lèi)鎮(zhèn)痛藥以及腎上腺素能α2受體激動(dòng)藥[3]是我國(guó)在治療晚期癌痛方面的經(jīng)典藥物。其中嗎啡為最常使用的阿片類(lèi)藥物，在治療晚期癌痛方面療效顯著[4]，但其最大的缺點(diǎn)與不足是該藥物在長(zhǎng)時(shí)間大劑量應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致患者痛閾降低，副作用不耐受等。右美托咪啶為強(qiáng)效、高選擇性腎上腺素α2受體激動(dòng)藥，鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)，具有抗交感神經(jīng)興奮且對(duì)呼吸無(wú)抑制作用的特點(diǎn)[5]。氯胺酮為NMDA受體拮抗劑，是目前唯一有鎮(zhèn)痛作用的非阿片類(lèi)靜脈麻醉藥，具有鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，亞麻醉劑量對(duì)晚期癌痛患者即具有很好的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果，且對(duì)呼吸影響小[6]。本研究探討右美托咪啶、亞麻醉劑量氯胺酮及嗎啡三者聯(lián)合用于晚期難治性癌痛患者的不良反應(yīng)、安全性以及鎮(zhèn)痛效果。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取宿遷市第一人民醫(yī)院2017年10月至2019年11月住院的經(jīng)癌痛三階梯鎮(zhèn)痛治療效果不佳或副作用難以耐受的晚期癌痛患者60例，其中男32例，女28例。年齡26～80歲，平均年齡為（63.79±9.68）歲;肺癌13例，胃癌13例，腸癌7例，胰腺癌7例，婦科腫瘤10例，膽囊癌3例，肝癌7例。按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，右美托咪啶復(fù)合氯胺酮組（DK組）和對(duì)照組（C組），每組各30例，兩組患者在年齡、性別、體重、腫瘤類(lèi)型、靜脈自控鎮(zhèn)痛（Patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）前等效嗎啡用量等方面均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)且所有患者均簽署PCIA知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)[7]：①經(jīng)過(guò)確診為晚期惡性腫瘤患者，預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過(guò)3個(gè)月;②經(jīng)癌痛三階梯治療后不良反應(yīng)不能耐受或（和）對(duì)疼痛控制不佳者，視覺(jué)模擬評(píng)分（Visual Analogue Score，VAS）≥5分和（或）爆發(fā)痛次數(shù)每天≥2次;③能夠按需自行操作使用PCIA泵且患者及家屬能夠充分理解PCIA泵的優(yōu)點(diǎn)和風(fēng)險(xiǎn)。排除標(biāo)準(zhǔn)[8]：合并全身嚴(yán)重性疾病者;患缺血性心臟病或傳導(dǎo)障礙者;惡病質(zhì)患者;近期服用抗抑郁劑或β-受體阻滯劑者;合并嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙無(wú)法進(jìn)行NRS評(píng)分者;對(duì)所用藥物過(guò)敏者;24 h口服嗎啡用量超過(guò)300 mg者。

1.2方法

將患者所使用PCIA泵中阿片類(lèi)藥物，在試驗(yàn)開(kāi)始前24 h換算為等效口服嗎啡劑量，然后按3：1的轉(zhuǎn)換系數(shù)換算成24 h靜脈嗎啡劑量。C組PCIA泵內(nèi)灌入4 d嗎啡注射量（東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥有限公司，批號(hào)：H21021995，規(guī)格：1 mL：10 mg）;DK組在C組的基礎(chǔ)上加入氯胺酮（福建古田醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：KH110530，規(guī)格：2 mL：0.1 g）10.8 mg/kg（90? μg/（kg·h）及右美托咪啶（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：20090248，規(guī)格：2 mL：200 μg）12 ug/kg（0.1 ug/（kg·h）。各組在行PCIA之前均靜脈注射昂丹司瓊4 mg，且在PCIA泵中加入地塞米松20 mg以及昂丹司瓊16 mg并用0.9%氯化鈉稀釋至200 mL。兩組自控藥物輸注泵設(shè)置相同參數(shù)（首次劑量2 mL，持續(xù)注藥劑量2 mL/h，單次追加注藥劑量1.5 mL/次，PCIA鎖定時(shí)間10 min）經(jīng)靜脈注入患者體內(nèi)。隨時(shí)評(píng)估患者的鎮(zhèn)痛療效，隨時(shí)調(diào)節(jié)藥物輸注參數(shù)。停用傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥物24 h后開(kāi)始實(shí)施PCIA鎮(zhèn)痛，且實(shí)施PCIA患者均行綜合心電監(jiān)護(hù)。如患者出現(xiàn)鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)靜過(guò)度或不足時(shí)，通知醫(yī)護(hù)人員重新設(shè)置PCIA參數(shù)。將鎖定時(shí)間延長(zhǎng)或縮短，背景劑量和自控劑量調(diào)小或增大。另外需要告之患者或其家屬如出現(xiàn)爆發(fā)性疼痛需及時(shí)按下自控鎮(zhèn)痛按鈕。

1.3觀(guān)察指標(biāo)

1.3.1 VAS疼痛評(píng)分? 采用VAS疼痛評(píng)分評(píng)估疼痛[9]，0分為無(wú)痛，1～4分為輕度疼痛，5～7分為中度疼痛，8～10分為重度疼痛。

1.3.2 OAA/S鎮(zhèn)靜評(píng)分? 采用OAA/S鎮(zhèn)靜評(píng)分評(píng)估鎮(zhèn)靜[10]：0分為對(duì)擠捏斜方肌無(wú)反應(yīng);1分為對(duì)輕拍或輕推無(wú)反應(yīng);2分為輕拍或輕推有反應(yīng)，昏睡，言語(yǔ)不能分辨;3分為反復(fù)或大聲呼喚后言語(yǔ)模糊，目光呆滯;4分為對(duì)正常語(yǔ)調(diào)的呼名反應(yīng)冷淡;5分為對(duì)正常語(yǔ)調(diào)的呼名反應(yīng)迅速;其中4～5分為鎮(zhèn)靜滿(mǎn)意，3分及以下為鎮(zhèn)靜過(guò)度。

分別記錄DK組患者與C組患者在PCIA前（T0）、PCIA后1 d（T1）、2 d（T2）、5 d（T3）、10 d（T4）時(shí)VAS評(píng)分、OAA/S評(píng)分、每日嗎啡用量以及不良反應(yīng)（包括呼吸抑制、過(guò)度鎮(zhèn)靜、皮膚瘙癢，惡心嘔吐、排尿困難等）的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用（x±s） 表示，應(yīng)用重復(fù)測(cè)量的方差分析進(jìn)行組內(nèi)比較，應(yīng)用t檢驗(yàn)進(jìn)行兩組間比較;P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者 VAS評(píng)分比較

兩組患者的VAS評(píng)分在T1（T4時(shí)均較T0時(shí)降低（P<0.05）;DK組患者的VAS評(píng)分在T1（T4時(shí)均較C組降低（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.2兩組患者OAA/S鎮(zhèn)靜評(píng)分比較

DK組患者的OAA/S鎮(zhèn)靜評(píng)分在T1（T4時(shí)均較T0時(shí)升高（P<0.05），C組與DK組PCIA前、PCIA后OAA/S鎮(zhèn)靜評(píng)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.3兩組患者每日嗎啡用量及不良反應(yīng)比較

DK組患者每日嗎啡用量顯著少于C組。兩組患者煩躁不安較PCIA前明顯改善（P<0.05），DK組較C組明顯改善（P<0.05）。DK組患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、便秘顯著少于C組（P<0.01）。見(jiàn)表3。

3 討論

晚期癌痛患者疼痛劇烈，嚴(yán)重影響患者及其家屬的生活質(zhì)量。多種治療方法和多種藥物即多模式鎮(zhèn)痛積極治療可顯著提高晚期癌痛患者的生活質(zhì)量以及鎮(zhèn)痛質(zhì)量，特別是針對(duì)那些口服困難的患者，而改變用藥途徑，將等效口服藥物轉(zhuǎn)換為靜脈自控鎮(zhèn)痛持續(xù)給藥可以避免復(fù)雜的藥物組合和頻繁的用藥等原因?qū)е碌幕颊哂盟幰庠负鸵缽男韵陆担雇疮熜б部梢虼说玫礁纳芠12]。

右美托咪啶（Dexmedetomidine）是一種新型α2腎上腺能受體激動(dòng)藥，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及抗焦慮、抑制應(yīng)激反應(yīng)的作用，可以減少鎮(zhèn)痛藥的用量，還可以預(yù)防惡心、嘔吐的發(fā)生[13]。陳浩飛等[14]研究報(bào)道右美托咪啶聯(lián)合嗎啡靜脈自控鎮(zhèn)痛可有效控制腫瘤患者晚期癌痛，提高患者生活質(zhì)量，并能夠明顯減少嗎啡的用量和不良反應(yīng)。

氯胺酮是NMDA受體拮抗藥，主要通過(guò)阻滯NMDA受體減弱機(jī)體對(duì)阿片類(lèi)藥物的耐受性及中樞敏化而發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)[15]，與阿片類(lèi)藥物合用可減少其用量，增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果并減少術(shù)后惡心、嘔吐的發(fā)生率[16]。亞麻醉劑量氯胺酮保留了氯胺酮的強(qiáng)力止痛性能，副作用的發(fā)生率卻很低，可以抑制或翻轉(zhuǎn)嗎啡的耐受和痛覺(jué)過(guò)敏并增強(qiáng)嗎啡的鎮(zhèn)痛效果[17]，作為輔助藥物在術(shù)后多模式鎮(zhèn)痛中發(fā)揮重要作用，已經(jīng)成為目前治療頑固性癌痛的最為先進(jìn)有效的方法之一。

本研究將嗎啡、右美托咪啶和亞麻醉劑量氯胺酮三種藥物聯(lián)合應(yīng)用，既能作用于阿片受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，又能激動(dòng)α2受體和阻滯NMDA受體而發(fā)揮輔助鎮(zhèn)痛作用，從而產(chǎn)生協(xié)同鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效應(yīng)，降低不良反應(yīng)，改善患者的睡眠和疼痛的惡性循環(huán)。本研究采取“背景量+患者自控量”將嗎啡注射液等效轉(zhuǎn)換的劑量、右美托咪啶及亞麻醉劑量氯胺酮經(jīng)PCIA持續(xù)給藥的方法，既能維持藥物的有效血藥濃度，同時(shí)能及時(shí)快速達(dá)到鎮(zhèn)痛的功能，滿(mǎn)足患者對(duì)鎮(zhèn)痛個(gè)體差異的要求，解決用藥量不足與過(guò)量的問(wèn)題，從而達(dá)到良好的鎮(zhèn)痛效果，在不增加不良反應(yīng)的前提下最大限度的滿(mǎn)足患者藥物需求[18]。

本研究結(jié)果顯示兩組患者PCIA后不同時(shí)間點(diǎn)的VAS鎮(zhèn)痛評(píng)分較PCIA前均明顯下降，說(shuō)明PCIA給藥較口服用藥具有更好的鎮(zhèn)痛效果。PCIA后DK組較C組不同時(shí)間點(diǎn)NRS鎮(zhèn)痛評(píng)分均明顯下降，DK組嗎啡消耗量顯著少于C組，惡心嘔吐、便秘等不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著少于C組，說(shuō)明右美托咪啶復(fù)合亞麻醉劑量氯胺酮能夠明顯改善患者的疼痛，減少嗎啡的消耗量，降低不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示兩組患者PCIA后不同時(shí)間點(diǎn)OAA/S評(píng)分比PCIA前均升高，躁動(dòng)均明顯減少，可能與患者PCIA相比較于口服鎮(zhèn)痛其效果顯著，患者疼痛明顯緩解有關(guān)。DK組患者PCIA后不同時(shí)間點(diǎn)OAA/S鎮(zhèn)靜評(píng)分相比較于C組時(shí)明顯提高，躁動(dòng)明顯減少，可能相較于對(duì)照組，右美托咪啶聯(lián)合亞麻醉劑量氯胺酮鎮(zhèn)痛效果更完善，患者舒適度更高及右美托咪啶、亞麻醉劑量氯胺酮均有鎮(zhèn)靜作用有關(guān);此次研究中兩組患者均未出現(xiàn)鎮(zhèn)靜過(guò)度以及呼吸抑制，可能與選擇的右美托咪啶[14]和氯胺酮?jiǎng)┝枯^低有關(guān)[19];兩組患者均未發(fā)生眩暈、幻覺(jué)等副作用，可能與氯胺酮?jiǎng)┝枯^低及右美托咪啶其神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)。

綜上所述，右美托咪啶聯(lián)合亞麻醉劑量氯胺酮靜脈自控鎮(zhèn)痛對(duì)晚期癌痛患者具有強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，可減少嗎啡的每日使用劑量，減少不良反應(yīng)，顯著改善患者及家屬的滿(mǎn)意度和生活質(zhì)量。

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（收稿日期：2020-12-20）