利奈唑胺血藥濃度波動(dòng)影響因素及不良反應(yīng)分析

時(shí)薛麗　范明輝　謝鳳杰　張瑤

[關(guān)鍵詞] 利奈唑胺;血藥濃度波動(dòng);影響因素;藥品不良反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R969? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）18-0114-03

Analysis of influencing factors and adverse reactions of linezolid plasma concentration fluctuation

SHI Xueli1? ?FAN Minghui2? ?XIE Fengjie3? ?ZHANG Yao3

1.Department of Pharmacy，Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical College，Mudanjiang? ?157000，China;2.Department of Cardiac Intensive Medicine，Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical College，Mudanjiang 157000，China;3.Department of Critical Care Medicine，Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical College，Mudanjiang? ?157000，China

[Abstract] Objective To analyze the factors affecting the fluctuation of linezolid blood concentration and whether the fluctuation of blood concentration will increase adverse drug reactions. Methods 186 patients with linezolid and blood concentration records in Hongqi Hospital affiliated to Mudanjiang Medical College from December 2018 to September 2019 were retrospectively enrolled.Seven factors that may affect the fluctuation of linezolid blood concentration were investigated，including the patients age，weight，blood albumin content，site of infection，severity of infection，liver function，and kidney function.A single-factor analysis was performed.The statistically significant factors were incorporated into the Logistic regression model.The influence of various factors on the fluctuation of blood drug concentration was analyzed.At the same time，statistical analysis was performed on whether fluctuations in blood concentration of nezolid will increase adverse drug reactions. Results The plasma concentration of 186 patients fluctuated between 0.2 mg/L～18.6 mg/L.Except for the infection site（P>0.05）， the patients age，weight，blood albumin content，severity of infection，liver function，renal function was an influencing factor of linezolid plasma concentration fluctuation（P>0.05）. The incidence of adverse reactions in the group with large plasma concentration fluctuations was 13.9%.The incidence of adverse reactions in the group with small blood concentration fluctuations was 4.3%.The difference between the two groups was statistically significant（χ2=5.244， P=0.022）. Conclusion Increasing age or weight of patients，serum albumin content <30 g/L， severe infection，liver and kidney dysfunction can affect the fluctuation of linezolid blood concentration，which may increase adverse drug reactions.

[Key words] Linezolid; Plasma concentration fluctuations; Influencing factors; Adverse drug reactions

利奈唑胺是惡唑烷酮類抗生素，臨床多用于奈甲氧西林金黃色葡萄球菌感染、腸球菌感染等，目前幾乎是革蘭陽(yáng)性菌感染的最后一道防線。利奈唑胺在不同患者中血藥濃度波動(dòng)較大，需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)[1-2]，影響血藥濃度波動(dòng)原因可能跟患者的年齡、體重、肝腎功能有關(guān)，均為單因素分析[3]，鮮見關(guān)于建立利奈唑胺血藥濃度影響因素Logistic回歸模型的相關(guān)報(bào)道，Logistic回歸可以體現(xiàn)模型中每個(gè)因素對(duì)利奈唑胺血藥濃度影響程度，校正混雜因素。關(guān)于利奈唑胺不良反應(yīng)僅見發(fā)生原因、類型、機(jī)制及發(fā)生率的報(bào)道[4-7]，但鮮見關(guān)于利奈唑胺血藥濃度波動(dòng)是否會(huì)增加藥品不良反應(yīng)的報(bào)道。本文應(yīng)用Logistic回歸模型分析影響利奈唑胺血藥濃度波動(dòng)的影響因素并對(duì)利奈唑胺血藥濃度波動(dòng)是否增加藥品不良反應(yīng)進(jìn)行如下論述。

1 資料與方法

1.1臨床資料

本研究為單中心、觀察性、回顧性研究，收集我院2018年12月至2019年9月應(yīng)用利奈唑胺治療感染且有血藥濃度記錄的臨床資料，每個(gè)患者給藥劑量均為0.6 g，Q12 h，該給藥方案的半衰期t1/2=4.8 h，約24 h可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度，首次給藥48 h后再次給藥前10 min取靜脈血測(cè)定利奈唑胺血藥濃度，采血時(shí)間均一致，利奈唑胺療程>10 d，排除療程長(zhǎng)短對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率的影響，只收集10 d相關(guān)資料信息。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：男女不限，年齡不限，利奈唑胺給藥劑量為0.6 g，Q12 h，確診或高度懷疑病原菌為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，利奈唑胺療程>10 d者。排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤患者，用藥前血小板低于100×109/L者，血液透析者以及利奈唑胺血藥濃度數(shù)據(jù)記錄不完整者。

1.3 方法

收集住院患者應(yīng)用利奈唑胺治療期間以下臨床數(shù)據(jù)：患者年齡、體重、血白蛋白含量、感染嚴(yán)重程度、肝功能、腎功能、感染部位、血藥濃度記錄、藥品不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)及嚴(yán)重程度。肝酶AST或ALT高于正常上限2倍以上定義為肝功能異常，腎小球?yàn)V過率eGFR<80 mL/min定義為腎功能異常。血藥濃度波動(dòng)百分?jǐn)?shù)=（Cmax-Cmin）/Cmax×100%，根據(jù)收集的利奈唑胺血藥濃度資料，選擇利奈唑胺血藥濃度波動(dòng)百分?jǐn)?shù)在40%為臨界點(diǎn)，高于或低于該臨界點(diǎn)時(shí)，患者數(shù)量基本平衡，為使統(tǒng)計(jì)方法有更高的檢驗(yàn)功效，在血藥濃度波動(dòng)臨界點(diǎn)上下各取93例患者血藥濃度波動(dòng)資料作為L(zhǎng)ogistic回歸分析的因變量，患者的血藥濃度波動(dòng)百分?jǐn)?shù)>40%定義為波動(dòng)較大，血藥濃度波動(dòng)百分?jǐn)?shù)<40%定義為波動(dòng)較小，臨床數(shù)據(jù)賦值見表1。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，計(jì)量資料用（x±s）表示，計(jì)數(shù)資料應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，應(yīng)用Logistic逐步回歸方法篩選影響利奈唑胺血藥濃度的影響因素，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1臨床資料

按納入標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)186例有效病例，其中男103例，女83例，平均年齡（43±28）歲，年齡分布情況，<18歲47例，18～65歲86例，>65歲53例。體重分布情況，體質(zhì)量指數(shù)<23 kg/m2 102例，>23 kg/m 284例。血白蛋白分布情況，血白蛋白<30 g/L 97例，血白蛋白>30 g/L 89例。感染嚴(yán)重情況分布情況，輕度感染75例，重度感染111例。感染部位分布情況，肺部感染78例，血流感染53例，皮膚軟組織感染55例。肝腎功能分布情況，肝功能正常117例，腎功能正常105例，血藥濃度波動(dòng)范圍0.2～18.6 mg/L。用藥的主要原因?yàn)榉尾扛腥?、血流感染及皮膚軟組織感染。

2.2血藥濃度波動(dòng)單因素分析結(jié)果

患者的年齡、體重、血白蛋白含量、感染嚴(yán)重程度、肝腎功能有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，是影響血藥濃度波動(dòng)的因素，而感染部位因素?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

2.3? Logistic回歸分析結(jié)果

患者的年齡、體重、感染程度、肝腎功能的偏回歸系數(shù)均>0，說明這些因素與血藥濃度波動(dòng)呈正相關(guān)，即隨著年齡的增長(zhǎng)，體重的增加，感染越嚴(yán)重，肝腎功能異常可增加利奈唑胺血藥濃度波動(dòng)。血白蛋白的偏回歸系數(shù)為<0，說明血白蛋白含量與血藥濃度波動(dòng)呈負(fù)相關(guān)，即血白蛋白含量<30 g/L可導(dǎo)致血利奈唑胺血藥濃度波動(dòng)增加。見表3。

2.4血藥濃度波動(dòng)對(duì)不良反應(yīng)的影響

利奈唑胺血藥濃度波動(dòng)較大組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.9%，血藥濃度波動(dòng)較小組不良反應(yīng)發(fā)生率為4.3%，兩者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.244，P=0.022）。利奈唑胺血藥濃度波動(dòng)與藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性用相關(guān)系數(shù)r表示，關(guān)聯(lián)性指標(biāo)Pearson列聯(lián)相關(guān)系數(shù)r=2/（2+n）=0.168，見表4。

3討論

本研究顯示，影響利奈唑胺血藥濃度波動(dòng)因素的大小依次為感染的嚴(yán)重程度>腎功能>肝功能>血白蛋白>體重>年齡，利奈唑胺血藥濃度波動(dòng)會(huì)增加藥品不良反應(yīng)。

在嚴(yán)重感染的情況下，應(yīng)用抗生素可增加內(nèi)毒素的釋放，內(nèi)毒素可作用在血管內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板，導(dǎo)致血流受阻，同時(shí)內(nèi)毒素可促進(jìn)5-羥色胺釋放產(chǎn)生緩激肽，從而使患者血流動(dòng)力學(xué)改變[8-9]，以上兩方面原因可能導(dǎo)致血藥濃度波動(dòng)較大。腎功能不全會(huì)導(dǎo)致血藥濃度波動(dòng)，相關(guān)研究結(jié)果表明腎功能異常的患者不影響利奈唑胺的清除[10]，與本研究結(jié)果不一致，可能與中西方人種差異有關(guān)，也可能與本研究的局限性有關(guān)，對(duì)于腎功能不全的患者，應(yīng)用利奈唑胺應(yīng)引起重視。肝功能不全會(huì)導(dǎo)致血藥濃度波動(dòng)，與肝臟對(duì)利奈唑胺攝取有直接關(guān)系，嚴(yán)重肝衰竭患者肝臟對(duì)利奈唑胺的代謝有較大影響[11]。血白蛋白<30 g/L會(huì)導(dǎo)致利奈唑胺血藥濃度波動(dòng)，與蔣淑瑩等[12]報(bào)道有間接一致性。年齡或體重的增加會(huì)導(dǎo)致血藥濃度波動(dòng)，隨著年齡的增長(zhǎng)，體內(nèi)脂肪增加，體內(nèi)總水分減少，利奈唑胺的表觀分布容積會(huì)隨之改變，可能改變藥物的代謝，造成血藥濃度的波動(dòng)[13]，相關(guān)研究表明體重與容積和清除率呈線性正相關(guān)[14]。

本研究顯示利奈唑胺血藥濃度波動(dòng)較大組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.9%稍高于藥品說明書，血藥濃度波動(dòng)較小組不良反應(yīng)發(fā)生率為4.3%明顯低于藥品說明書不良反應(yīng)發(fā)生率。利奈唑胺嚴(yán)重的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在血液系統(tǒng)，如血小板降低，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低等，相關(guān)研究表明利奈唑胺不良反應(yīng)發(fā)生率與萬(wàn)古霉素相當(dāng)[15]，本研究由于觀察到的不良反應(yīng)的例數(shù)較少，收集更多的不良反應(yīng)信息可為臨床提供更可靠的參考。

本研究將血藥濃度波動(dòng)百分?jǐn)?shù)40%定義為臨界點(diǎn)有一定的局限性，隨著病例數(shù)量的增加或是利奈唑胺血藥濃度測(cè)定方法的改變，血藥濃度波動(dòng)臨界點(diǎn)可能會(huì)發(fā)生改變。

綜上所述，臨床在應(yīng)用利奈唑胺治療感染時(shí)，尤其對(duì)有血藥濃度波動(dòng)危險(xiǎn)因素的患者，有必要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，并密切關(guān)注療效與不良反應(yīng)，確保安全、有效的應(yīng)用利奈唑胺。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 曹偉，盧志品，余劍華.利奈唑胺是否需要血藥濃度監(jiān)測(cè)？[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2016，35（10）：690-694.

[2] 葉雪梅，陳裕.利奈唑胺血藥濃度與血液毒性相關(guān)性的回顧性分析[J].藥物流行病學(xué)雜志，2020，29（6）：391-394.

[3] 張永煌.利奈唑胺在重癥感染患者中的藥動(dòng)-藥效學(xué)研究與致血小板減少癥的預(yù)測(cè)分析[D].安徽中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

[4] 陸培培，席駿鉆.利奈唑胺不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用研究[J].海峽藥學(xué)，2019，31（3）：279-280.

[5] 覃燕玲，梁桂才，李肖肖.利奈唑胺不良反應(yīng)類型及防治策略[J].中國(guó)處方藥，2019，17（2）：54-56.

[6] 季文媛，劉煒.利奈唑胺治療新生兒耐藥革蘭陽(yáng)性球菌敗血癥的總有效率及不良反應(yīng)分析[J].山西醫(yī)藥雜志，2018，47（2）：214-216.

[7] 李佳，羅慧敏，范玉華，等.老年患者使用利奈唑胺的臨床評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)[J].中國(guó)新藥雜志，2017，26（11）：1322-1327.

[8] Kishor K1，Dhasmana N.Linezolid Induced Adverse Drug Reactions-An Update[J].Curr Drug Metab，2015，16（7）：553-559.

[9] 方邦江，汪翔，卜建宏.耐藥菌感染對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響及抗生素替代防治策略[J].實(shí)用休克雜志，2019，3（2）：65-69.

[10] Brier M，Stalker D，Jet al.Pharmacokinetics of linezolid in subjects with renal dysfunction[J]Antimicrob Agents Chemother，2003，47（9）：2775-2780.

[11] 曹偉，盧志品，余劍華.利奈唑胺在肝功能受損患者中的應(yīng)用[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2014，33（8）：559-562.

[12] 蔣淑瑩，張春紅，胡盧豐，等.利奈唑胺相關(guān)性血液毒性的危險(xiǎn)因素分析[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2018，35（5）：741-745.

[13] Shi S1，Klotz U.Age-related changes in pharmacokinetics[J].Curr Drug Metab，2011，12（7）：601-610.

[14] Zhang L1，Bai N，et al.A study of population pharmacokinetics of linezolid in Chinese[J].Article in Chinese，2016，39（12）：924-928.

[15] 王世偉，李志強(qiáng).利奈唑胺與萬(wàn)古霉素治療顱內(nèi)感染臨床效果比較[J].中國(guó)藥物與臨床，2020，20（18）：3137-3138.

（收稿日期：2020-12-10）