原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)高鈣危象所致急性胰腺炎1例報(bào)道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

虞曼青 傅曉丹 季偉琴 張險(xiǎn)峰 俞靈鶯

患者 女，48歲。2019年12月3日因“胸悶、心悸5 d，腹痛4 d”收治入浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院?；颊? d前因胸悶、心悸就診于外院，查血清鈣4.33 mmol/L，診斷為高鈣血癥，急診血液透析治療后出現(xiàn)上腹部疼痛，呈持續(xù)性銳痛，向后背部放射，伴惡心無嘔吐，并逐漸發(fā)展至全腹痛，查血淀粉酶進(jìn)行性升高（最高達(dá)2 226 U/L），考慮為高鈣危象、急性胰腺炎，予以抑酸抑酶等治療后，腹痛較前緩解，血液透析治療期間出現(xiàn)頭痛，伴發(fā)熱，最高38.6℃，后轉(zhuǎn)至本院就診。既往史：慢性腎功能不全（CKD 3期，病因不明）、腎性貧血病史13年余，腎性高血壓9年余，長期口服苯磺酸氨氯地平片5 mg/次，1次/d，血壓控制可；患有痛風(fēng)、子宮肌瘤病史；青霉素皮試陽性。個(gè)人史和生育史無殊，母親有高血壓病史。入院查體：體溫37.4℃，血壓106/55 mmHg，呼吸20次/min，脈搏80次/min，氧飽和度 99%；上腹部、右下腹明顯壓痛，麥?zhǔn)宵c(diǎn)可疑陽性，雙腎區(qū)叩痛（+），余查體無殊。入院前（11月29日）外院輔助檢查：血清鈣離子4.33 mmol/L，尿素 25.03 mmol/L，肌酐 318.8 μmol/L，尿酸 682 μmol/l，淀粉酶 2 226 U/L，腦鈉肽（BNP）1 585 pg/ml。入院后完善相關(guān)檢查，血常規(guī)：WBC 8.0×109/L，中性粒細(xì)胞84.2%，CRP 153 mg/L，ESR 63 mm/h；生化：白蛋白 31.3 g/L，尿素 16.18 mmol/L，肌酐 173 μmol/L，尿酸 116 μmol/L，葡萄糖7.65 mmol/L，β- 羥丁酸 577 μmol/L，血清鈣離子3.83mmol/L，無機(jī)磷1.60mmol/L，血淀粉酶484 U/L；甲狀腺功能：游離T34.96 pmol/L，游離T439.11 pmol/L，促甲狀腺素 0.009 mIU/L；貧血 5項(xiàng)：促紅細(xì)胞生成素61.93 IU/L，抗內(nèi)因子抗體1.03 kAU/L，鐵蛋白 265.14 μg/L；尿 腎功能：尿微量白蛋白102.20 mg/L，尿微量白蛋白/肌酐63.9 mg/mmol，尿白蛋白/尿肌酐564.66 mg/G；血培養(yǎng)：無細(xì)菌生長；Fib 3.37 g/L，D- 二聚體 8 410.0 μg/L；維生素 D 3 μg/L，骨代謝標(biāo)志物：骨鈣素214 ng/ml，β-膠原特殊序列＞6 000 pg/ml，總1型膠原氨基酸延長肽319 ng/ml，甲狀旁腺激素（PTH）597 pg/ml。甲狀腺超聲檢查示右側(cè)甲狀腺后方結(jié)節(jié)，考慮甲狀旁腺來源可能，甲狀腺右葉來源待排（圖1）。泌尿系B超檢查示雙腎彌漫性回聲改變。胸部CT檢查示兩肺多發(fā)炎性病變，建議抗炎治療后復(fù)查；兩側(cè)胸腔積液伴兩下肺膨脹不全（右側(cè)為著），心影增大伴心包稍厚，提示心功能不全可能；心腔內(nèi)密度減低，考慮貧血可能、縱隔數(shù)枚淋巴結(jié)腫大。心臟超聲檢查示左心室偏大，主動(dòng)脈瓣、二尖瓣略增厚，左心室舒張功能減退。頸部增強(qiáng)CT檢查示甲狀腺右葉后方結(jié)節(jié)，考慮甲狀旁腺來源可能，甲狀腺右葉來源病變待排，兩側(cè)胸腔積液。上腹部增強(qiáng)CT檢查示符合胰腺炎改變，胰管輕度擴(kuò)張，左側(cè)腎上腺結(jié)合部飽滿；同時(shí)見兩側(cè)胸腔積液伴左肺下葉肺組織部分膨脹不全，兩肺感染。磁共振胰膽管造影示肝內(nèi)膽管輕度擴(kuò)張，左肝內(nèi)小囊腫，胰腺炎，上腹部少量積液。診斷為高鈣危象所致急性胰腺炎，予以靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液2 000 ml及人血白蛋白 10 g（1次/d），肌肉注射依降鈣素20 U（1次/8 h），靜脈推注呋塞米針20 mg（1次 /d），靜脈滴注頭孢哌酮舒巴坦鈉針2 g（1次/8 h）等治療，輔以連續(xù)性血液透析替代治療。但患者血鈣下降不明顯，波動(dòng)于2.67～4.60 mmol/L。入院第5天加用唑來膦酸4 mg靜脈滴注后血鈣有顯著下降，高鈣血癥得到控制。入院第6天患者胸悶、氣急明顯，肌鈣蛋白進(jìn)行性升高，最高達(dá)5.02 μg/L，BNP 19 200 pg/ml，心電圖檢查示Ⅱ、Ⅲ、aVF、V4～V6導(dǎo)聯(lián) ST 段壓低 0.03～0.05 mV，Ⅰ、aVL、Ⅱ、Ⅲ、aVF 導(dǎo)聯(lián) T 波倒置，考慮高鈣血癥引起心肌損傷可能，但不除外非ST段抬高性心肌梗死，予以阿司匹林腸溶片、氯吡格雷各300 mg負(fù)荷量后，續(xù)貫阿司匹林腸溶片100mg、氯吡格雷75mg、富馬酸比索洛爾片 5 mg（均 1次 /d），控制急性冠脈綜合征，2 d后患者胸悶、氣急癥狀好轉(zhuǎn)。右側(cè)甲狀旁腺占位明確定位后，院內(nèi)會(huì)診后決定予以急診右側(cè)甲狀旁腺腺瘤切除術(shù)，術(shù)后病理檢查證實(shí)右側(cè)甲狀旁腺兩枚甲狀旁腺腺瘤。手術(shù)當(dāng)天血鈣降至2.45 mmol/L、PTH降至389 pg/ml，術(shù)后第3天血鈣降至2.14 mmol/L，PTH 降至 22 pg/ml。患者出現(xiàn)雙手明顯抽搐，嚴(yán)重低鈣血癥，血鈣最低1.64 mmol/L，考慮術(shù)后骨饑餓綜合征，予以口服碳酸鈣 D3片0.6 g（3次/d），骨化三醇0.25μg（3 次/d），靜脈推注葡萄糖酸鈣 1 g（2次/d），血鈣仍難以上升到正常范圍?；颊呔芙^血液透析后出院。出院后3個(gè)月隨訪，患者低鈣血癥仍未糾正，血肌酐進(jìn)行性升高，截止2021年2月11日，患者血肌酐達(dá)584 μmol/L，已在進(jìn)行連續(xù)性血液透析治療。

圖1 患者甲狀腺超聲檢查所見（箭頭示右側(cè)甲狀腺后方結(jié)節(jié)）

討論 甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥是一組因甲狀旁腺素分泌過多而導(dǎo)致骨質(zhì)吸收及高鈣血癥引起的具有特殊癥狀和體征的臨床綜合征，可分為原發(fā)性、繼發(fā)性、三發(fā)性以及假性4種類型。甲狀旁腺疾病最常見的病理類型為單個(gè)甲狀旁腺瘤（85%），其次為甲狀旁腺增生（15%～20%），惡性腫瘤占比不足1%[1-2]。

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（primary hyperparathyroidism,PHPT）起病表現(xiàn)各異，較為常見的癥狀為骨痛、反復(fù)泌尿系結(jié)石。PHPT中以急性胰腺炎首發(fā)的病例較少。PHPT患者胰腺炎發(fā)病率為3.3%～8.1%，而印度學(xué)者Bai等[3]報(bào)道其發(fā)病率可高達(dá)18%。PHPT患者胰腺炎發(fā)病率不同，是因?yàn)镻HPT的嚴(yán)重程度不同。在發(fā)達(dá)國家，基于對(duì)PHPT的早期診斷和無癥狀患者的早期識(shí)別，故PHPT患者的胰腺炎發(fā)病率更低[4-5]。當(dāng)然，也有學(xué)者質(zhì)疑急性胰腺炎與PHPT之間的關(guān)系，1950—1975年在Mayo診所收治的1 153例PHPT患者中僅有17例（1.5%）患有胰腺炎，究其原因，也有可能是因?yàn)橐褜?duì)胰腺炎患者采取常規(guī)血鈣篩查，篩查了一部分未合并急性胰腺炎的PHPT患者[4-5]。也有研究發(fā)現(xiàn)，PHPT中的慢性高鈣血癥可能不會(huì)引起外分泌胰腺功能障礙和慢性胰腺炎[6]。

高鈣血癥患者血鈣升高，鈣離子沉積于有堿性胰液的胰管和胰腺內(nèi)，激活胰蛋白酶原和胰蛋白酶，導(dǎo)致胰腺消化、水腫甚至壞死。高鈣血癥易于形成膽管或胰管結(jié)石，引發(fā)慢性胰腺炎。急性胰腺炎時(shí)胰液外漏，胰周脂肪組織壞死釋放脂肪酸與血鈣結(jié)合，可導(dǎo)致血鈣濃度降低，故血鈣降低是病情嚴(yán)重的信號(hào)。重癥胰腺炎常伴發(fā)低鈣血癥，若合并高鈣血癥則屬罕見[7]。在排除假性血鈣升高的情況下，應(yīng)該考慮甲狀旁腺功能亢進(jìn)或者是腫瘤引起，因胰腺炎引起血鈣下降不能代償PTH異常升高引起的高鈣血癥，此時(shí)需要排查高鈣血癥的原因，完善甲狀旁腺素等檢測，以避免誤診或者漏診甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。PHPT臨床表現(xiàn)缺乏特異性，在未監(jiān)測血鈣的情況下，易誤診為其他疾病，若未能早期識(shí)別的PHPT，可能會(huì)出現(xiàn)高鈣危象進(jìn)而威脅患者生命[8]。

胡亞等[9]研究發(fā)現(xiàn)，PHPT伴發(fā)胰腺炎發(fā)病率與PTH＞500 pg/ml有關(guān)，所以對(duì)于高鈣血癥患者尤其是高鈣危象，PHPT患者需要警惕胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)，做好預(yù)防保護(hù)措施。在基因研究方面發(fā)現(xiàn)，PHPT合并胰腺炎與絲氨酸蛋白酶抑制劑Kazal型Ⅰ和囊性纖維跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白基因的突變相關(guān)[10-11]，當(dāng)然也有可能和鈣敏感受體的突變有關(guān)[12]。若病因不明確時(shí)或者考慮家族遺傳時(shí)，可以建議患者完善基因檢測。

高鈣血癥和心肌損傷之間的影響機(jī)制尚未明確，高鈣血癥可能是引起心肌缺血再灌注的機(jī)制之一；而高鈣血癥縮短QT間期，也可能是急性高鈣血癥引起心肌損傷的機(jī)制之一。但慢性高鈣血癥影響心臟的機(jī)制可能存在差異，更傾向于是鈣離子過多地沉積于心肌纖維、心瓣膜，引起二尖瓣鈣化、冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜鈣化誘發(fā)管腔狹窄，最終引起心肌損傷。

甲狀旁腺術(shù)后出現(xiàn)骨饑餓綜合征的患者不少。但本例患者骨饑餓、低鈣持續(xù)時(shí)間長，程度較嚴(yán)重，原因尚不明確，推測可能的原因：（1）患者患有慢性腎功能不全，腎臟基礎(chǔ)差，本次高鈣危象、全身炎癥性反應(yīng)加劇腎臟損傷；（2）患者術(shù)前PTH異常升高，最高達(dá)2 856 pg/ml，骨破壞程度高。

綜上所述，PHPT可導(dǎo)致高鈣血癥、高鈣危象，而以急性胰腺為首發(fā)癥狀的病例少見。PHPT誘發(fā)的胰腺炎在疾病早期可能被胰腺炎引起的鈣離子下降所掩蓋，所以對(duì)胰腺炎患者需要常規(guī)行血鈣篩查，避免誤診或漏診高鈣血癥、PHPT。高鈣危象對(duì)心肌損傷的機(jī)制有待未來有更深入的研究，而PHPT術(shù)后的骨饑餓綜合征需要引起廣大臨床醫(yī)生的關(guān)注。