原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥并發(fā)高鈣危象、急性腎損傷1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

邱君克 黃曉慶 毛敏杰 汪彩紅

患者 男，67歲。2020年12月6日因“抗結(jié)核治療1月余，意識不清1 d”由建德市第二人民醫(yī)院轉(zhuǎn)入浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市胸科醫(yī)院。患者1月余前因外傷后發(fā)現(xiàn)胸腔積液至建德市第一人民醫(yī)院就診，肺部CT檢查考慮右側(cè)胸腔占位，完善術(shù)前準(zhǔn)備后行右側(cè)膿胸廓清術(shù)+胸膜纖維板剝脫術(shù)，術(shù)后病理檢查提示為結(jié)核，遂轉(zhuǎn)至建德市第二人民醫(yī)院住院治療，診斷為結(jié)核性胸膜炎，予利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺抗結(jié)核治療，后因出現(xiàn)肝功能異常改為利福平、乙胺丁醇、左氧氟沙星抗結(jié)核，治療1個月后出院，出院后不規(guī)律服用抗結(jié)核藥物。12月4日因乏力、納差再次于建德市第二人民醫(yī)院住院治療，血液檢查血鈉152 mmol/L、血肌酐 85 μmol/L。12 月 5 日中午患者出現(xiàn)嗜睡，予速尿針利尿處理，12月6日上午出現(xiàn)意識不清，呼之不應(yīng)，血?dú)鈾z查提示pH 7.45，二氧化碳分壓 38 mmHg，氧分壓 70 mmHg，鉀離子3.6 mmol/L，鈉離子 186 mmol/L，乳酸2.4 mmol/L，為進(jìn)一步治療遂轉(zhuǎn)至本院。

患者2003年因頭部外傷行去骨瓣減壓術(shù)，術(shù)后無明顯后遺癥。有抑郁癥病史 1年，口服利培酮 1 mg，1次 /d，奧氮平2.5 mg，1次/d，治療效果欠佳。入院體格檢查：體溫37.2℃，脈搏126次/min，呼吸24次 /min，血壓 127/80 mmHg，意識不清，格拉斯哥評分8分，兩側(cè)瞳孔等大等圓，直徑2.5 mm，對光反射靈敏，口唇不紺，頸軟，頸靜脈無怒張，右肺可聞及干濕啰音，左肺呼吸音粗，心率126次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音；腹平軟，無壓痛、反跳痛，腸鳴音可聞及，肝脾肋下未及，雙下肢不腫，巴氏征未引出。

輔助檢查：12月6日血生化：尿素氮12.10 mmol/L， 肌 酐 187.9 μmol/L，TBil 21.60 μmol/L，DBil 15.0 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶 16 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶 41 U/L，鈉 171.8 mmol/L， 鉀 2.93 mmol/L，氯131.7 mmol/L，總鈣 3.92 mmol/L；血?dú)怆娊赓|(zhì)：鈉離子182 mmol/L，鈣離子2.55 mmol/L；12月 8日血甲狀旁腺素293.9 ng/L。12月 6日胸部CT檢查：（1）兩肺粟粒性病變，粟粒性肺結(jié)核可能；（2）右側(cè)胸腔少量包裹性積液，以胸膜增厚粘連為主，并胸膜鈣化，右下肺阻塞性肺炎、肺不張。頭顱CT平掃：右側(cè)顳葉術(shù)后軟化灶，并腦水腫可能，右顳頂骨部分缺如，雙側(cè)基底核多發(fā)腔隙灶，老年性腦改變。入院診斷：（1）高鈉血癥；（2）高鈣血癥；（3）社區(qū)獲得性肺炎；（4）結(jié)核性胸膜炎；（5）繼發(fā)性肺結(jié)核？（6）急性腎損傷；（7）抑郁癥。

患者入院后予5%葡萄糖注射液（杭州民生藥業(yè)有限公司，批號：C2010201，規(guī)格：500 ml∶25 g）補(bǔ)液，溫開水鼻飼降低血鈉、血鈣水平，哌拉西林他唑巴坦（美國Wyeth 公司，批號：AM2W/11/20067500）4.5 g/次，3次/d抗感染，利福平（重慶華邦制藥有限公司，批號：20200181）0.45 g/次，1次/d，乙胺丁醇（鹽酸乙胺丁醇片，杭州民生藥業(yè)有限公司，批號：T20K005）0.75 g/次，1次/2 d，左氧氟沙星針（北京第一三共制藥有限公司，批號：BX067N1）0.5 g/次，1次/d抗結(jié)核治療，行腰椎穿刺檢查，腦脊液壓力 90 mmH2O，腦脊液生化：葡萄糖 5.09 mmol/L，乳酸脫氫酶35 U/L，鈉 189.5 mmol/L，鉀 3.29 mmol/L，氯164.0 mmol/L，腺苷酸脫氨酶0.8 U/L，腦脊液總蛋白0.54 g/L；腦脊液常規(guī)：WBC 1×106/L，涂片檢查未見細(xì)菌，腦脊液隱球菌未見。12月8日頭顱增強(qiáng)MRI檢查提示：右側(cè)頂、枕、顳葉軟化灶，左側(cè)基底核區(qū)陳舊性腔梗灶，老年性腦改變。甲狀腺及甲狀旁腺超聲檢查未見明顯異常。經(jīng)積極補(bǔ)液治療后高鈉血癥、高鈣血癥糾正不明顯，血清鈉175.0 mmol/L，總鈣3.72 mmol/L，12月9日開始予鮭魚降鈣素注射液（瑞士Future Health Pharma GmbH 公司，批號：SPR40，規(guī)格：1ml∶50 IU）50 IU/次，2次/d，床邊持續(xù)血液濾過糾正電解質(zhì)紊亂。12月10日患者呼吸急促、痰黏不易咳出，予行氣管插管、機(jī)械通氣?？紤]患者意識障礙無好轉(zhuǎn)，血鈣下降不明顯，因急性腎損傷同時需床邊血液濾過治療，12月15日予枸櫞酸鈉（成都青山利康藥業(yè)有限公司，批號：A2089049，規(guī)格：200 ml∶8 g）體外抗凝下血液濾過治療，經(jīng)枸櫞酸鈉體外抗凝血液濾過治療后患者血清總鈣降至3.12 mmol/L，鈣離子 1.35 mmol/L，患者能呼喚睜眼，刺痛時肢體屈曲，意識情況略有好轉(zhuǎn)。12月16日再次行甲狀旁腺超聲檢查見左側(cè)甲狀腺下極下方可見一1.5 cm×0.9 cm的低回聲結(jié)節(jié)，邊界清，甲狀旁腺來源腫瘤可能性大。完善術(shù)前準(zhǔn)備后于12月17日在全麻下行左側(cè)下甲狀旁腺切除術(shù)，術(shù)后病理檢查提示：甲狀旁腺腺瘤，散在囊性變，瘤體大小1.5 cm×1.5cm×0.8 cm，瘤旁見甲狀旁腺組織，免疫組化結(jié)果：TTF-1（-），TG（-），Cyclin D1（+30%），CgA（+），Syn（+），CK8（少量 +），Ki67（+3%），CaT（-），詳見圖 1（插頁）。12月18日患者因貧血輸注紅細(xì)胞懸液過程中出現(xiàn)全身皮疹，考慮過敏反應(yīng)，予甲強(qiáng)龍（美國Pfizer公司，批號：DD4083）、氯雷他定片（上海拜耳醫(yī)藥有限公司，批號：JS13335）抗過敏治療后皮疹逐漸消退。患者于12月19日上午神志轉(zhuǎn)清，血清總鈣2.43mmol/L，鈣離子1.32 mmol/L。12月 20日復(fù)查血肌酐值 329.4 μmol/L，再次行枸櫞酸鈉體外抗凝下血液濾過治療 48 h，12月 24日復(fù)查血清總鈣1.86 mmol/L，鈣離子 1.05 mmol/L，鈉離子152.5 mmol/L，予靜脈補(bǔ)充葡萄糖酸鈣治療（四川美大康華康藥業(yè)有限公司，批號：20091716，規(guī)格：10 ml∶1 g），維持總鈣和鈣離子正常水平。12月25日開始脫機(jī)鍛煉，并順利拔除氣管插管，復(fù)查血肌酐下降至130.7 μmol/L，予拔除血濾導(dǎo)管，12月28日復(fù)查血肌酐下降至115.3 μmol/L，12月29日轉(zhuǎn)結(jié)核科病房繼續(xù)治療?；颊咦≡浩陂g血總鈣變化、意識改變與各干預(yù)事件見圖2。動態(tài)監(jiān)測甲狀旁腺激素水平如下：術(shù)前202.2 ng/L，切除后0 min 141.5 ng/L，30 min 32.7 ng/L，1 h 20.8 ng/L，2 h 12.1 ng/L，12月 18 日 1.3 ng/L，12 月23日18.7 ng/L，12月28日68.0 ng/L。根據(jù)患者甲狀旁腺激素水平的動態(tài)變化和術(shù)后病理診斷結(jié)果，診斷為原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（primary hyperparathy roidism,PHPT）。

圖1 甲狀旁腺腺瘤病理檢查所示（腫瘤邊界清楚，有纖維包膜，腫瘤細(xì)胞呈梁狀、腺樣、濾泡狀排列，以主細(xì)胞為主，散在囊性變；HE 染色，×100）

圖2 血總鈣變化、意識改變與各干預(yù)事件

討論 PHPT起病緩慢，有癥狀者可表現(xiàn)為屢發(fā)腎結(jié)石、骨痛、神經(jīng)癥癥群等。近年來，PHPT的檢出率越來越高，無癥狀患者的比例增高，可達(dá)50%～80%[1]。急性腎損傷是PHPT患者相對比較常見的并發(fā)癥，而高鈣危象在PHPT患者中的發(fā)生率僅為1%～2%[2]。本例患者1年前診斷為抑郁癥，一直口服抗抑郁藥，治療效果欠佳，同時出現(xiàn)血鈣升高，當(dāng)時未引起重視，未再進(jìn)一步檢查。故臨床中遇到合并有高鈣血癥的精神障礙患者須引起重視，注意鑒別引起高鈣血癥的原發(fā)性疾病。

在高鈣血癥常見病因中，PHPT和惡性腫瘤相關(guān)性高鈣血癥占90%以上，其他原因引起的高鈣血癥少見，包括一些內(nèi)分泌疾病，如甲狀腺功能亢進(jìn)、肢端肥大癥、嗜鉻細(xì)胞瘤以及某些腎上腺皮質(zhì)功能不全等，其作用機(jī)制尚未完全清晰。30%的肉芽腫性疾病患者，包括結(jié)核病、結(jié)節(jié)病及組織胞漿菌病等，可出現(xiàn)高鈣血癥，主要因?yàn)樵谶@些肉芽腫病變形成過程中，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)源性1,25-二羥基維生素D3，維生素D制劑和維生素A補(bǔ)充過多亦可導(dǎo)致高鈣血癥[3]。本例患者雖患有結(jié)核病，但經(jīng)手術(shù)切除甲狀旁腺腫瘤后高鈣血癥得到快速糾正，故不考慮由結(jié)核病所致。

高鈣血癥可使患者神經(jīng)、肌肉興奮性降低，表現(xiàn)為乏力、表情淡漠、腱反射減弱，甚至精神障礙、木僵和昏迷[4]。當(dāng)患者血清鈣＞3.75 mmol/L時，可嚴(yán)重威脅生命，稱高鈣危象[5]。目前已有文獻(xiàn)報道因高鈣危象而導(dǎo)致死亡的病例[6-7]。而高鈉血癥是由于血鈉濃度過高造成高滲狀態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞失水，特別是腦細(xì)胞失水，嚴(yán)重時亦可導(dǎo)致昏迷、死亡[8]。該患者昏迷時同時存在高鈣血癥和高鈉血癥，臨床少見，并以高鈉血癥為突出表現(xiàn)，部分掩蓋了高鈣血癥，這在以后臨床工作中須引起重視。

高鈣危象的治療措施主要包括：擴(kuò)容、利尿、降鈣素、雙膦酸鹽、透析、激素等。已有研究表明用低鈣/無鈣透析液進(jìn)行血液凈化治療可迅速糾正嚴(yán)重高鈣血癥，可作為高鈣危象的一線治療[9]。枸櫞酸鈉體外抗凝已經(jīng)是連續(xù)性血液凈化治療首選的抗凝方法，該方法是在體外循環(huán)濾器前的動脈端輸入枸櫞酸鹽，枸櫞酸鹽可螯合外周管路血液中的鈣離子，形成枸櫞酸鈣，降低管路中鈣離子的濃度，阻斷凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，達(dá)到抗凝的作用，同時在靜脈端補(bǔ)充鈣劑，使體內(nèi)的血鈣維持在正常范圍[10]。因無法獲得成品低鈣/無鈣透析液，本例患者使用枸櫞酸鈉螯合患者體內(nèi)鈣離子，并在密切監(jiān)測鈣離子濃度的情況下未在靜脈端補(bǔ)充鈣劑，從而降低了患者鈣離子濃度，并達(dá)到了同樣的治療效果。故對存在高鈣血癥的患者用枸櫞酸鈉體外抗凝方法行連續(xù)性血液凈化治療值得臨床進(jìn)一步探討。

手術(shù)是PHPT目前唯一可能獲得治愈的治療方式[11]。有報道稱在未行甲狀旁腺切除手術(shù)的患者中，病死率為93.5%，而手術(shù)治療可以顯著降低病死率至6.7%[12]。故在降鈣治療的同時，PHPT患者需要盡快完成腫瘤定位以指導(dǎo)手術(shù)。本例患者前期考慮甲狀旁腺腫瘤，因腫瘤位置較低，床邊超聲檢查未發(fā)現(xiàn)病灶，延遲了手術(shù)干預(yù)時機(jī)，對于這類患者應(yīng)請經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科醫(yī)師檢查或行其他相關(guān)檢查進(jìn)一步排查，包括CT、放射性核素顯像、MRI檢查等[13]。

術(shù)后對血鈣的監(jiān)測也非常重要。張穎超等[14]報道了1例PHPT患者術(shù)后出現(xiàn)高鈣危象，原因是忽視了高齡患者腎功能減退，并且未及時監(jiān)測，導(dǎo)致藥源性高鈣血癥，該作者強(qiáng)調(diào)對PHPT患者術(shù)后進(jìn)行血鈣個體化管理的重要性。因?yàn)檫@類患者體內(nèi)高鈣血癥的病因已經(jīng)去除，所以透析降鈣的療效要優(yōu)于術(shù)前。

研究顯示17.3%～18.1%的PHPT患者會出現(xiàn)急性腎損傷，峰值血鈣水平是發(fā)生急性腎損傷的獨(dú)立預(yù)測因素，而早期及時治療，腎功能可恢復(fù)正常[15]。本例患者此次發(fā)病前肌酐值處正常范圍，起病后肌酐值持續(xù)升高，術(shù)前高峰達(dá)到290.4 μmol/L，術(shù)后第3天繼續(xù)上升至329.4 μmol/L，病因的去除以及血透的干預(yù)讓患者肌酐值快速下降，腎功能得以恢復(fù)。

綜上所述，對于血鈣異常增高的精神障礙患者，臨床醫(yī)師應(yīng)提高警惕，注意鑒別引起高鈣血癥的原發(fā)性疾病。高鈣危象是臨床少見的急危重癥之一，PHPT是導(dǎo)致高鈣危象的最常見原因，積極尋找病灶，待定位病灶后應(yīng)及早進(jìn)行手術(shù)治療。對存在高鈣血癥的患者用枸櫞酸鈉體外抗凝方法行連續(xù)性血液凈化治療值得臨床進(jìn)一步探討。而對于存在高齡或腎功能不全等因素的患者，術(shù)后血鈣個體化管理值得臨床醫(yī)師引起重視。