奧馬珠單抗在過敏性哮喘中對哮喘和致敏的作用*

毛雅，丁美，梁慧玲，董翔，劉光輝

(武漢大學(xué)中南醫(yī)院過敏反應(yīng)科，武漢 430071)

近年來，過敏性疾病的發(fā)病率顯著升高，有文獻(xiàn)報(bào)道目前美國速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的終生患病率估計(jì)為0.05%～2%，在歐洲約為3%[1]。盡管過敏性疾病遠(yuǎn)不如心腦血管疾病那樣兇險(xiǎn)致命，但也對患病人群的生活造成了巨大的影響，這些影響體現(xiàn)在降低工作和學(xué)習(xí)效率以及睡眠質(zhì)量等諸多方面。臨床上常見的過敏性疾病包括過敏性哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、過敏性皮膚疾病等[2]。支氣管哮喘是一種發(fā)生于下呼吸道的慢性氣道炎癥性疾病，其發(fā)病過程中有嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞及成分參與，基本特征為氣道高反應(yīng)性，發(fā)作時(shí)表現(xiàn)為胸悶、喘息、咳嗽等。過敏性哮喘是支氣管哮喘中的一種重要表型，是由IgE介導(dǎo)的I型過敏性疾病，指南提出支氣管哮喘中有60%～80%為過敏性哮喘[3]。明確的過敏原接觸致使哮喘發(fā)作或加重的既往史，結(jié)合過敏原檢查有助于過敏性哮喘的診斷。

致敏是個(gè)體發(fā)生過敏反應(yīng)的一個(gè)重要過程。當(dāng)機(jī)體初次接觸過敏原后，進(jìn)入體內(nèi)的過敏原即刺激體內(nèi)特異性B細(xì)胞增殖分化為漿細(xì)胞從而產(chǎn)生IgE抗體，IgE的Fc片段與肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞表面的高親和力受體FcεRI結(jié)合，使這些細(xì)胞成為致敏細(xì)胞，從而致使機(jī)體處于致敏狀態(tài)[4]。臨床上主要通過皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(skin prick test，SPT)和血清特異性IgE(specific IgE，sIgE)等檢測方法來判斷機(jī)體是否處于致敏狀態(tài)。

目前臨床上用于治療過敏性哮喘的藥物主要有糖皮質(zhì)激素、β2腎上腺素受體激動劑、白三烯受體拮抗劑等，這些藥物通過抗炎或舒張支氣管平滑肌等藥理機(jī)制起到治療作用，但由于維持用藥時(shí)間較長，多數(shù)患者依從性較差，治療過程中患者常自行調(diào)整用藥劑量甚至停藥，因此療效不佳。奧馬珠單抗(omalizumab)作為一種抗IgE的單克隆抗體，在臨床上使用給罹患過敏性哮喘的人群帶來了希望。其治療過敏性哮喘的作用機(jī)制是與體內(nèi)游離IgE特異性結(jié)合，降低血清中游離IgE水平，進(jìn)而抑制IgE與效應(yīng)細(xì)胞表面的高親和力受體結(jié)合，減少肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的激活和多種炎性遞質(zhì)釋放[5-6]。奧馬珠單抗自國外上市十多年來，在治療中重度未控制的哮喘和慢性蕁麻疹中均起到了良好的治療效果[5，7-8]。另外，國外研究表明奧馬珠單抗在過敏性鼻炎、食物過敏、特應(yīng)性皮炎等其他過敏性疾病也有治療作用[9-11]。并且，GINA[12]提出奧馬珠單抗可用于年齡≥6歲在第4步治療中無法控制的中度或重度過敏性哮喘患者。本研究分析和探討了奧馬珠單抗在>6歲、常規(guī)藥物療效不佳患者中對哮喘和致敏狀態(tài)的臨床療效，以及兩者之間的聯(lián)系，為奧馬珠單抗治療過敏性哮喘的療效評價(jià)提供新的觀察指標(biāo)，并進(jìn)一步指導(dǎo)過敏性哮喘的臨床用藥。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇自2018年5月—2020年8月在武漢大學(xué)中南醫(yī)院過敏反應(yīng)科就診的21例使用奧馬珠單抗治療的過敏性哮喘患者作為回顧性研究對象，收集其基本信息和治療前后的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合支氣管哮喘防治指南(2016版)[13]中哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即有胸悶、喘息、咳嗽的臨床癥狀，有可逆性氣流受限的客觀證據(jù)，并排除其他可導(dǎo)致哮喘樣癥狀的疾?。虎诒┞队谶^敏原環(huán)境可誘發(fā)或加重癥狀；③過敏原SPT或sIgE中至少有一項(xiàng)陽性。

1.2檢查方法

1.2.1SPT SPT操作步驟及注意事項(xiàng)嚴(yán)格遵守過敏原點(diǎn)刺試驗(yàn)的專家共識[14]。SPT結(jié)果根據(jù)點(diǎn)刺部位風(fēng)團(tuán)直徑與陽性對照直徑的比值即皮膚指數(shù)(skin index，SI)來判斷[3]：無風(fēng)團(tuán)反應(yīng)者記為(-)，SI<0.5記為(+)，0.5≤SI<1.0記為(++)，1.0≤SI<2.0記為(+++)，SI≤2.0記為(++++)。

1.2.2過敏原體外試驗(yàn) 采用ImmunoCAP檢測儀(熒光酶聯(lián)免疫分析法)測定?？侷gE>60 kU·L-1記為陽性，sIgE>0.35 kU·L-1視為陽性，sIgE分級如下：<0.35 kU·L-1(0級)；0.35～0.7 kU·L-1(1級)；0.7～3.5 kU·L-1(2級)；3.5～17.5 kU·L-1(3級)；17.5～50 kU·L-1(4級)；50～100 kU·L-1(5級)；>100 kU·L-1(6級)。

1.2.3FeNO測定 FeNO檢測嚴(yán)格遵守2011年美國胸科學(xué)會(ATS)[15]和歐洲呼吸學(xué)會(european respiratory society，ERS)肺部疾病呼氣標(biāo)志物技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)[16]進(jìn)行。由醫(yī)師詳細(xì)記錄檢測的結(jié)果。

1.2.4肺功能測定 嚴(yán)格遵守肺功能檢查指南中的操作標(biāo)準(zhǔn)[17]進(jìn)行肺通氣功能的檢測。詳細(xì)記錄FEV1、FVC及FEV1/FVC三項(xiàng)肺通氣功能指標(biāo)。

1.3治療方法

1.3.1常規(guī)治療 患者常規(guī)使用吸入型糖皮質(zhì)激素與長效β2受體激動劑的聯(lián)合制劑(布地奈德福莫特羅粉吸入劑)和白三烯受體拮抗劑(孟魯司特鈉)緩解和控制哮喘癥狀。

1.3.2奧馬珠單抗的治療 在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用奧馬珠單抗治療。按照奧馬珠單抗治療過敏性哮喘的指南[18]推薦的給藥原則，結(jié)合患者的體質(zhì)量及初始血清總IgE水平并參考奧馬珠單抗劑量表給出個(gè)性化的用藥劑量和給藥頻率的治療方案，規(guī)律治療4～12個(gè)月。

為了改善教學(xué)科研環(huán)境、提高學(xué)校網(wǎng)絡(luò)技術(shù)人才的培養(yǎng)質(zhì)量，加強(qiáng)學(xué)校和知名企業(yè)之間的交流， 2003年，濟(jì)南大學(xué)與華為-3com公司聯(lián)合建設(shè)了“濟(jì)大-華為網(wǎng)絡(luò)技術(shù)聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室”。同年，濟(jì)南大學(xué)與CISCO公司合作，成立了濟(jì)南大學(xué)思科網(wǎng)絡(luò)技術(shù)學(xué)院，建立了濟(jì)南大學(xué)首個(gè)思科網(wǎng)絡(luò)實(shí)驗(yàn)室，已順利完成19期的思科學(xué)員培訓(xùn)工作。2013年濟(jì)南大學(xué)與北京西普陽光教育科技股份有限公司聯(lián)合建立了濟(jì)南大學(xué)首個(gè)網(wǎng)絡(luò)安全實(shí)驗(yàn)室。2014年，濟(jì)南大學(xué)與中軟吉大聯(lián)合成立了計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)協(xié)議實(shí)驗(yàn)室。

1.4療效評價(jià)方法 分析患者的一般臨床資料，以及使用奧馬珠單抗治療前后的ACT評分、FeNO、FEV1、FVC、FEV1/FVC、SPT結(jié)果，評估奧馬珠單抗對過敏性哮喘的臨床療效。

2 結(jié)果

2.1患者基本資料 21例患者的年齡為(26.0±19.03)歲，其中男14例(66.67%)，哮喘病程為(8.62±8.50)年，合并其他過敏性疾病的比例為85.71%(18/21)，其中過敏性鼻炎占比最多71.43%(15/21)，患者的血清總IgE水平為(800.73±834.66)kU·L-1，粉塵螨和屋塵螨sIgE陽性比例最高，均為90.00%(18/20)，SPT陽性占比100.00%(21/21)，其中對粉塵螨和屋塵螨過敏者均占比90.48%(19/21)(表1)。

2.2奧馬珠單抗治療前后臨床指標(biāo)及過敏原致敏狀態(tài)的變化

2.2.1治療前后患者的臨床指標(biāo)變化情況 患者的ACT評分由開始治療時(shí)的(17.43±2.71)分增加至治療4個(gè)月后(22.43±1.80)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1)(圖1A)。FeNO水平由開始治療時(shí)的(46.95±44.40)×10-9下降至治療4個(gè)月后(26.26±28.24)×10-9(P<0.01)，多數(shù)患者治療12個(gè)月后FeNO可維持治療4個(gè)月時(shí)水平(圖1B)。FEV1由開始治療時(shí)的(2.37±1.11)L升高至治療4個(gè)月后(2.76±0.95)L(P<0.01)，多數(shù)患者治療12個(gè)月后FEV1可維持治療4個(gè)月時(shí)的水平(圖1C)。FVC由開始治療時(shí)的(3.30±1.50)L升高至治療4個(gè)月后的(3.62±1.35)L(P<0.01)，多數(shù)患者治療12個(gè)月后FVC可維持治療4個(gè)月時(shí)的水平(圖1D)。FEV1/FVC由開始治療時(shí)的(72.37±13.23)%上升至治療4個(gè)月后的(81.02±10.17)%(P<0.05)，多數(shù)患者治療12個(gè)月后FEV1可維持治療4個(gè)月時(shí)的水平(圖1E)。

表1 過敏性哮喘患者的基線資料

2.2.2治療前后過敏原致敏狀態(tài)的變化 所有患者的SPT至少有一項(xiàng)陽性。在14例SPT治療前后資料完整的過敏性哮喘患者中，對兩種及以上過敏原過敏的患者比例為100%，其中1例患者僅對貓毛和狗毛過敏(7.1%)，1例患者對青霉、牙枝菌和交鏈孢菌過敏(7.1%)，其余12例患者均表現(xiàn)為對粉塵螨和屋塵螨過敏(85.71%)。12例對粉塵螨和屋塵螨過敏的患者治療前后的SPT變化如下：開始治療時(shí)粉塵螨點(diǎn)刺直徑為(8.50±5.21)mm減小至治療4個(gè)月后的(4.50±2.94)mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，屋塵螨開始治療時(shí)為(10.33±4.94)mm減少至治療4個(gè)月后的(4.42±2.87)mm，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1)。治療前后的粉塵螨和屋塵螨點(diǎn)刺具體結(jié)果如下(表2)。

2.3SPT變化值與ACT、FeNO、FEV1、FVC、FEV1/FVC變化值之間的相關(guān)性分析 針對奧馬珠單抗治療后顯著改變的臨床指標(biāo)，進(jìn)行變化值之間的相關(guān)性分析。經(jīng)過Pearson相關(guān)性分析顯示，屋塵螨皮膚點(diǎn)刺風(fēng)團(tuán)的直徑(SPT-Dp)減少值與FeNO減少值呈顯著正相關(guān)(r=0.66，P=0.027)；SPT-Dp減少值與FEV1/FVC增加值呈正相關(guān)趨勢(r=0.56，P=0.073)。見圖2。

3 討論

過敏性哮喘是一種復(fù)雜的慢性氣道疾病，多種不同的免疫細(xì)胞、遺傳因素和環(huán)境暴露因素參與其病理過程[19]。過敏原致敏所導(dǎo)致的氣道炎癥是其反復(fù)發(fā)作和進(jìn)展的主要機(jī)制。由于無法完全避免接觸過敏原，因而過敏性哮喘常難以根治，反復(fù)發(fā)作的過敏和哮喘癥狀給患者的生活帶來了巨大的困擾。并且，持續(xù)的氣道炎癥會使氣道結(jié)構(gòu)損傷，最終導(dǎo)致氣道重塑和不可逆性的氣流受限[20]。因此，控制哮喘癥狀、改善致敏狀態(tài)、減輕氣道炎癥和保護(hù)肺功能在過敏性哮喘的治療中需齊驅(qū)并進(jìn)。

近年來，奧馬珠單抗在過敏性疾病中的臨床療效和安全性已被證實(shí)[21-23]。然而關(guān)于奧馬珠單抗治療過敏性哮喘多方面療效觀察的研究目前報(bào)道較少。本研究重點(diǎn)關(guān)注奧馬珠單抗在過敏性哮喘治療中的多重作用，觀察分析了因難以避免過敏原、使用基礎(chǔ)藥物控制不佳的過敏性哮喘患者在加用奧馬珠單抗治療后的效果，主要從臨床癥狀、致敏狀態(tài)、氣道炎癥、肺功能檢查等方面進(jìn)行探討。臨床癥狀的評估依據(jù)治療前后的ACT評分，研究發(fā)現(xiàn)治療4個(gè)月后，患者的ACT評分較開始治療時(shí)明顯增加，這表明患者的哮喘病情得到了改善和控制，這與國外相關(guān)研究[24-25]結(jié)果相一致。由支氣管上皮細(xì)胞產(chǎn)生的NO，即FeNO可用于評估哮喘患者氣道內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞炎癥情況[26]，通常FeNO水平越高，提示近期可能受到過敏原的刺激，導(dǎo)致氣道炎癥加重。2011年ATS推薦FeNO可作為評估哮喘表型和病情控制情況的生物標(biāo)記物[15]。本研究中對患者治療前后的FeNO水平進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，總體上患者的FeNO水平較治療前下降，這表明患者的氣道炎癥減輕。多數(shù)患者治療12個(gè)月后FeNO可維持治療4個(gè)月時(shí)的水平，其中有1例患者治療12個(gè)月后FeNO水平較4個(gè)月時(shí)顯著增加，考慮與其治療中斷有關(guān)?；颊叩腇EV1、FVC和FEV1/FVC三項(xiàng)通氣功能指標(biāo)均較開始治療時(shí)增加，表明經(jīng)過奧馬珠單抗治療，哮喘患者的肺功能得到了保護(hù)和改善。

①與開始時(shí)比較，t=2.810，P<0.05；②與開始時(shí)比較，t=-4.142，3.843，3.699，P<0.01；③與開始時(shí)比較，t=13.693，P<0.000 1。

表2 治療前后塵螨皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)對比情況

圖2 奧馬珠單抗治療前后SPT的變化值與FeNO和FEV1/FVC的變化值之間相關(guān)性

另一方面，本研究還發(fā)現(xiàn)經(jīng)過奧馬珠單抗治療，患者的同一過敏原點(diǎn)刺陽性結(jié)果程度減弱。NOGA等[27]的一項(xiàng)研究納入了35例中重度過敏性哮喘患者作為研究對象，每4周給予IgE0.016 mg·kg-1的奧馬珠單抗或安慰劑，分別檢測和記錄基線和治療16周后患者的SPT等臨床指標(biāo)，研究結(jié)果報(bào)道了奧馬珠單抗治療后過敏性哮喘患者的SPT陽性率下降和皮膚風(fēng)團(tuán)較基線時(shí)變小的情況，與基線對比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。SPT是評估體內(nèi)是否存在IgE致敏最簡單的檢測方法。當(dāng)特定的過敏原通過針刺進(jìn)入過敏者的皮膚時(shí)，真皮肥大細(xì)胞開始脫顆粒，這主要是由于過敏原sIgE與其膜受體結(jié)合的交聯(lián)所致，脫顆粒導(dǎo)致組胺和其他介質(zhì)的立即釋放，誘發(fā)皮膚反應(yīng)，臨床上以皮膚紅斑或風(fēng)團(tuán)為特征，因此可以通過測量紅斑或風(fēng)團(tuán)直徑來評估皮膚的敏感程度[28]。本研究中，治療4個(gè)月后皮膚風(fēng)團(tuán)直徑減小，表明奧馬珠單抗能改善過敏性哮喘患者的致敏狀態(tài)。SUN等[29]研究納入了81例使用過敏原特異性免疫治療(specific immunology therapy，SIT)螨過敏的鼻炎或哮喘患兒，研究中將SPT分級至少比治療前低1級定義為對治療的有效反應(yīng)，通過比較各組SPT分級的變化，評價(jià)SIT的療效，發(fā)現(xiàn)通過SPT分級變化與通過癥狀評分及藥物評分判斷SIT療效的結(jié)果高度一致，最終得出SPT可作為SIT在過敏性疾病中療效的評價(jià)指標(biāo)的結(jié)論。LOWE等[30]的研究表明，在患有濕疹的嬰兒中，SPT有助于確定其發(fā)生哮喘和過敏性鼻炎的風(fēng)險(xiǎn)。

為了探討奧馬珠單抗在治療哮喘中多重作用之間的聯(lián)系，本研究進(jìn)一步對過敏性哮喘使用奧馬珠單抗治療前后的SPT、ACT、FeNO、FEV1、FVC、FEV1/FVC多個(gè)臨床指標(biāo)之間的變化值進(jìn)行了相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)治療4個(gè)月后，屋塵螨皮膚點(diǎn)刺風(fēng)團(tuán)直徑(SPT-Dp)的減少值與FeNO的減少值呈顯著正相關(guān)，即致敏狀態(tài)的改善與氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥的改善一致；SPT-Dp減少值與FEV1/FVC增加值呈正相關(guān)趨勢，即致敏狀態(tài)的改善與肺功能的改善近似一致。通過上述結(jié)果可以看出，奧馬珠單抗在治療過敏性哮喘時(shí)，同時(shí)在致敏狀態(tài)、氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥和肺功能方面起到療效并且三者之間的改善有著一致性。需要指出的是，圖2B中P值為0.073，可能是由于本研究的樣本量較小所致。

綜上所述，奧馬珠單抗在治療過敏性哮喘中有良好的臨床療效，經(jīng)過4～12個(gè)月的規(guī)律治療，患者的哮喘癥狀、氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥、致敏狀態(tài)和肺功能均得到明顯改善。并且患者致敏狀態(tài)的改善和氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥及肺通氣功能的改善具有一致性，即SPT可作為評估過敏性哮喘的療效觀察指標(biāo)。另外，本研究中僅有1例患者在初次接受600 mg的奧馬珠單抗治療時(shí)出現(xiàn)了不良反應(yīng)，表現(xiàn)為注射部位的局部皮膚瘙癢伴皮疹，經(jīng)口服抗組胺藥物后癥狀消失，表明奧馬珠單抗在治療過敏性哮喘中安全性較好。然而，本次研究也存在一些缺陷之處：首先，樣本量過小，可能會造成統(tǒng)計(jì)誤差，致使研究結(jié)果偏倚；其次，由于本課題系回顧性研究，部分患者的臨床資料缺失，這對研究結(jié)果造成了一定的影響；最后，本研究中，缺少12歲以上18歲及以下的青少年過敏性哮喘患者的臨床資料，以至于無法進(jìn)一步比較不同年齡段的臨床療效的差異。因此，今后需要收集更大樣本量的數(shù)據(jù)資料進(jìn)一步研究和分析，從而更準(zhǔn)確、完整地評估使用奧馬珠單抗治療的過敏性哮喘患者的病情控制情況，進(jìn)而更好地指導(dǎo)過敏性哮喘患者的臨床用藥。