企業(yè)開展仿制藥一致性評(píng)價(jià)的常見問題與建議

羅國良，徐秀卉，宋遠(yuǎn)征，徐春玲，陳玲芳

(1.浙江康恩貝制藥股份有限公司，杭州 310052；2.杭州康恩貝制藥有限公司，杭州 310052)

2012年，國務(wù)院印發(fā)了《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》(國發(fā)[2012]5號(hào))，對(duì)我國仿制藥提出了一致性評(píng)價(jià)的要求。2015年，國務(wù)院又印發(fā)了《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》(國發(fā)[2015]44號(hào))，提出了“對(duì)已批準(zhǔn)上市的仿制藥，按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)”的要求，從此，我國仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作正式拉開序幕。對(duì)比美國、日本等國家的一致性評(píng)價(jià)政策[1]，美國側(cè)重于體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)，日本側(cè)重于體外溶出度試驗(yàn)，而我國制定了藥學(xué)等效和生物等效體內(nèi)外并舉的方法來開展一致性評(píng)價(jià)。

本文根據(jù)多年來筆者開展一致性評(píng)價(jià)研究的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)企業(yè)開展仿制藥一致性評(píng)價(jià)遇到的常見問題進(jìn)行總結(jié)與分析。

1 企業(yè)開展一致性評(píng)價(jià)之前的考慮因素

1.1立項(xiàng)評(píng)估 一致性評(píng)價(jià)研究從經(jīng)費(fèi)投入、項(xiàng)目周期、技術(shù)難度等方面均不亞于仿制藥開發(fā)。對(duì)于研發(fā)資金有限的企業(yè)而言，一方面希望重點(diǎn)開展大眾品種的一致性評(píng)價(jià)，以獲得可觀的收益，但熱門品種可能會(huì)面臨激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，甚至過度競(jìng)爭(zhēng)；另一方面會(huì)考慮立項(xiàng)開展一些小眾品種的一致性評(píng)價(jià)，避免集采等原因?qū)е赂?jìng)爭(zhēng)壓力過大。

關(guān)于企業(yè)應(yīng)如何開展立項(xiàng)評(píng)估決策，筆者認(rèn)為，應(yīng)組織研發(fā)、技術(shù)、注冊(cè)、市場(chǎng)等多領(lǐng)域?qū)＜?，結(jié)合企業(yè)自身的優(yōu)勢(shì)和定位，差異化競(jìng)爭(zhēng)，而不是盲目立項(xiàng)，避免從一致性評(píng)價(jià)前仿制藥“低水平重復(fù)”變?yōu)橐恢滦栽u(píng)價(jià)“高水平重復(fù)”。企業(yè)應(yīng)針對(duì)現(xiàn)有批文進(jìn)行梳理評(píng)估，確定擬立項(xiàng)產(chǎn)品，有的放矢。

1.2擬評(píng)價(jià)品種的考量 由于企業(yè)可用于一致性評(píng)價(jià)的研發(fā)資金投入有限，在確定擬立項(xiàng)的品種清單后，產(chǎn)品的研發(fā)推進(jìn)順序值得考量。若一開始就選擇難度較大的緩控釋制劑、腸溶制劑等特殊產(chǎn)品，有可能會(huì)因經(jīng)驗(yàn)不足導(dǎo)致研究失敗，從而影響其他簡(jiǎn)單產(chǎn)品的一致性評(píng)價(jià)進(jìn)度。

故筆者認(rèn)為企業(yè)應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品難度、競(jìng)品數(shù)量、市場(chǎng)情況等制定擬評(píng)價(jià)品種的研究計(jì)劃，形成研發(fā)梯隊(duì)。同時(shí)，企業(yè)應(yīng)密切關(guān)注競(jìng)品的研究申報(bào)進(jìn)度，一方面考慮若某一品種首家過評(píng)3年后，其他持有同種藥品批文的廠家要面臨不予再注冊(cè)的風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，隨著過評(píng)企業(yè)增多，產(chǎn)品達(dá)到集采要求，而自身尚未取得集采“入場(chǎng)券”，無法參與集采競(jìng)爭(zhēng)。

1.2.1對(duì)大企業(yè)的建議 隨著國內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展壯大，一些大型醫(yī)藥企業(yè)逐漸成為龍頭骨干、行業(yè)標(biāo)桿。建議這些大企業(yè)承擔(dān)更多的社會(huì)責(zé)任，積極開展各種類型產(chǎn)品的一致性評(píng)價(jià)，提高產(chǎn)品質(zhì)量。尤其是一些有技術(shù)難度的特殊品種，大型企業(yè)更有實(shí)力開展研究，引領(lǐng)這類產(chǎn)品的一致性評(píng)價(jià)。

尤其對(duì)于部分冷門品種或低價(jià)藥，開展一致性評(píng)價(jià)的企業(yè)可能較少，如出現(xiàn)新型冠狀病毒肺炎疫情、洪澇災(zāi)害、地震、臺(tái)風(fēng)等不可抗力事件，則有藥品斷供的風(fēng)險(xiǎn)[2]。故建議大企業(yè)關(guān)注國家發(fā)布的短缺藥品目錄，進(jìn)行相應(yīng)研發(fā)和生產(chǎn)布局，積極參與醫(yī)藥儲(chǔ)備，保證這部分短缺藥品的可及性。

1.2.2對(duì)中小企業(yè)的建議 對(duì)于部分中小企業(yè)，由于資金有限，故需審慎開展立項(xiàng)研究。建議考慮部分市場(chǎng)容量大的品種或企業(yè)的主打品種，優(yōu)先開展一致性評(píng)價(jià)，走專、精、特、新發(fā)展之路，把優(yōu)勢(shì)品種做大做強(qiáng)，成為該細(xì)分領(lǐng)域的隱形冠軍；或可考慮一些研發(fā)投入小、技術(shù)難度低的，如蒙脫石散、鋁碳酸鎂咀嚼片等可以豁免生物等效性試驗(yàn)的品種，加速推進(jìn)。同時(shí)，建議中小企業(yè)進(jìn)行智能化改造，打造數(shù)字化車間，利用空余產(chǎn)能，通過上市許可持有人制度，積極尋找委托加工的機(jī)會(huì)。

2 開展一致性評(píng)價(jià)的常見問題

2.1參比制劑 對(duì)于仿制藥一致性評(píng)價(jià)，參比制劑的選擇確定是開展后續(xù)研究的基礎(chǔ)。國家藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)發(fā)布了仿制藥參比制劑目錄，在目錄中，同品種可能會(huì)有多個(gè)參比制劑供選擇。

關(guān)于如何選擇參比制劑，筆者在實(shí)際工作中發(fā)現(xiàn)，某些品種的參比制劑在不同國家上市，采購價(jià)格及供貨周期差異較大，按一致性評(píng)價(jià)的多批次、大批量采購計(jì)算，可能會(huì)有幾十萬元以上的價(jià)格差異；而且不同地區(qū)上市的參比制劑在處方組成、適應(yīng)證等方面可能會(huì)有所差異，在選定參比制劑時(shí)要結(jié)合價(jià)格、處方、工藝、適應(yīng)證、臨床研究等方面進(jìn)行綜合評(píng)估。

若擬評(píng)價(jià)品種尚未在參比制劑目錄中收載，則需要在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心網(wǎng)站進(jìn)行參比制劑遴選申報(bào)[3]。在遴選申報(bào)參比制劑目錄之前，需進(jìn)行充分的調(diào)研，包括安全性、有效性、質(zhì)量可控性、可及性等方面，可查詢美國食品藥品管理局(FDA)、歐洲藥品管理局、日本獨(dú)立行政法人醫(yī)藥品及醫(yī)療器械綜合管理機(jī)構(gòu)的藥品數(shù)據(jù)庫[4]。

在實(shí)際工作中，如不能確定參比制劑，建議等待所選產(chǎn)品正式列入?yún)⒈戎苿┠夸浐螅龠M(jìn)行大批量采購，以避免其未通過參比制劑審議而造成經(jīng)濟(jì)損失。

2.2處方工藝研究

2.2.1再評(píng)價(jià)研究 仿制藥與參比制劑的處方相同、工藝一致可以大大降低藥學(xué)等效和生物等效風(fēng)險(xiǎn)，在一致性評(píng)價(jià)過程中，有些品種可能需要變更處方工藝以增加一致性，變更工藝前應(yīng)對(duì)參比制劑充分解析，進(jìn)行詳盡的處方工藝研究，尤其要關(guān)注功能性刻痕(帶有一道或多道刻痕以便進(jìn)行劑量分割)、特殊作用輔料、中間產(chǎn)品存放穩(wěn)定性等。過去為了達(dá)成處方工藝一致，企業(yè)可能會(huì)忽視專利侵權(quán)的風(fēng)險(xiǎn)，但隨著我國藥品專利制度的不斷完善，仿制藥開發(fā)和一致性評(píng)價(jià)都應(yīng)重視專利，避免侵權(quán)。

對(duì)于不需要變更處方工藝的，企業(yè)往往不開展處方工藝研究。然而，結(jié)合近幾年一致性評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于不需變更處方工藝的品種也要進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幏焦に囇芯?，一方面分析參比制劑處方與工藝選擇的依據(jù)[5]；另一方面，生產(chǎn)工藝作為以后所批準(zhǔn)《生產(chǎn)工藝信息表》重要信息，也是以后藥監(jiān)部門現(xiàn)場(chǎng)檢查重要依據(jù)，現(xiàn)行處方工藝可能存在某種缺陷，需要研究完善。

2.2.2生產(chǎn)信息 考慮到以后商業(yè)化生產(chǎn)工藝的一致性，建議生物等效性樣品、工藝驗(yàn)證批樣品均在商業(yè)化生產(chǎn)線進(jìn)行生產(chǎn)，盡量避免使用一些產(chǎn)能不足、即將淘汰的老舊設(shè)備。

實(shí)際研究中發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)品工藝描述欠準(zhǔn)確，對(duì)一些生產(chǎn)設(shè)備如濕法制粒機(jī)，如僅有高速、低速的設(shè)置，建議換算成可量化的電流、頻率、轉(zhuǎn)速等參數(shù)進(jìn)行控制；對(duì)于一些產(chǎn)品，有原輔料等量遞增混合的工序，但未描述混合次數(shù)、混合比例、混合容器要求等細(xì)節(jié)，導(dǎo)致該工序重現(xiàn)性差。條件允許的話，建議對(duì)生產(chǎn)線進(jìn)行自動(dòng)化、智能化改造，避免人為因素帶來工藝波動(dòng)，提高工藝穩(wěn)定性和生產(chǎn)效率，為獲批后大量供貨奠定基礎(chǔ)。

另一方面，對(duì)于緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮給藥制劑、長(zhǎng)效制劑等特殊品種，根據(jù)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則，處方、工藝、批量等發(fā)生變更的分級(jí)要高于普通制劑，故在提交生產(chǎn)信息時(shí)，要考慮商業(yè)化供貨的可行性，避免獲批后就發(fā)生需審批的重大變更，影響藥品上市后供應(yīng)。

2.2.3原輔料的控制 原料藥是制劑的核心，由于部分原料藥獲批時(shí)間較早，原料廠家對(duì)其質(zhì)量研究不完善，尤其是基因毒性雜質(zhì)、元素雜質(zhì)等雜質(zhì)譜研究。如對(duì)蒙脫石原料藥，僅按照藥典控制是不夠的，應(yīng)增加元素雜質(zhì)的研究[6]。另外，從多個(gè)產(chǎn)品的一致性評(píng)價(jià)研究發(fā)現(xiàn)，原料藥的晶型、粒度等指標(biāo)會(huì)影響制劑的質(zhì)量與療效，如有需要，將原料藥的晶型和粒度等指標(biāo)訂入原料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制。

在輔料選擇方面，通常企業(yè)為了與參比制劑一致，盡量選用進(jìn)口輔料。但從近年來的國際貿(mào)易摩擦、新冠肺炎疫情等情況來看，企業(yè)易受制于進(jìn)口輔料商務(wù)成本、輔料生產(chǎn)國的限制，除了成本因素外，能否及時(shí)供應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也較高。如聚甲基丙烯酸酯(尤特奇)、乙基纖維素水分散體(蘇麗絲)等具有調(diào)釋作用的高端輔料，變更其供應(yīng)商的研究難度大，存在變更前后制劑不一致的風(fēng)險(xiǎn)，在進(jìn)口輔料提價(jià)或供應(yīng)量不足時(shí)企業(yè)將處于被動(dòng)地位。建議在研究階段優(yōu)先考慮國產(chǎn)輔料，可結(jié)合進(jìn)口輔料和國產(chǎn)輔料，對(duì)比影響制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的因素，研究其中的差異，將特定的指標(biāo)訂入輔料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，或要求輔料廠家定制化供應(yīng)。

2.2.4包裝材料的選擇 包裝材料影響著制劑的穩(wěn)定性，也是患者接觸藥品的重要媒介。開展一致性評(píng)價(jià)研究，通常會(huì)選用與參比制劑一致的包裝材料，以降低穩(wěn)定性和相容性風(fēng)險(xiǎn)。

實(shí)際研究中發(fā)現(xiàn)，某些參比制劑已上市多年，隨著材料產(chǎn)業(yè)的進(jìn)步，其上市時(shí)的包裝材料也未必是最佳選擇。故企業(yè)也可考察多種包裝材料，進(jìn)行影響因素試驗(yàn)(高溫、高濕、光照等)、加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，比較穩(wěn)定性差異，選擇對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性更有益的包裝材料。從另一角度，如果仿制藥已上市多年，在患者心中已形成良好口碑，現(xiàn)有生產(chǎn)線可滿足，在穩(wěn)定性符合要求的情況下，也可考慮維持現(xiàn)有的包裝材料，這樣可以節(jié)約成本，提高患者的依從性。

2.3質(zhì)量研究與體外評(píng)價(jià) 在進(jìn)行質(zhì)量研究時(shí)，應(yīng)盡可能獲取多方標(biāo)準(zhǔn)，如多國權(quán)威藥典(美國藥典、日本藥典、歐洲藥典、英國藥典等)，進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，參比制劑標(biāo)準(zhǔn)，國家藥典委員會(huì)公示標(biāo)準(zhǔn)等，如對(duì)標(biāo)準(zhǔn)收集不全，或者研究過程中未及時(shí)關(guān)注標(biāo)準(zhǔn)的更新，則可能導(dǎo)致質(zhì)量研究不完善，有發(fā)補(bǔ)或退審的風(fēng)險(xiǎn)。

由于產(chǎn)品若要在中國上市，一般均應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》的相關(guān)規(guī)定，故即使申報(bào)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未采用《中華人民共和國藥典》標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量研究中也應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的對(duì)比評(píng)估[7]?？紤]到產(chǎn)品獲批后，《中華人民共和國藥典》會(huì)持續(xù)升級(jí)，后續(xù)可能面臨產(chǎn)品執(zhí)行企業(yè)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)還是執(zhí)行新版藥典標(biāo)準(zhǔn)的問題。實(shí)際上，有時(shí)難以評(píng)價(jià)兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)劣，兩者均需要執(zhí)行，故建議制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)盡量參照藥典標(biāo)準(zhǔn)。

關(guān)于溶出曲線研究，通常參照國內(nèi)外公布的多種介質(zhì)溶出曲線及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)溶出介質(zhì)對(duì)應(yīng)溶出曲線。研究中發(fā)現(xiàn)，僅僅如此可能是不夠的，還應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特性，如中老年人用藥、調(diào)釋制劑等特殊情形，進(jìn)行相關(guān)的劑量?jī)A瀉研究。另外，溶出曲線體外評(píng)價(jià)，不應(yīng)僅比較仿制藥和參比制劑，也應(yīng)比較仿制藥多批次與生物等效性試驗(yàn)批的溶出行為，確保仿制藥產(chǎn)品批間的質(zhì)量均一。如仿制藥生物等效性試驗(yàn)批與參比制劑通過生物等效性試驗(yàn)證明了體內(nèi)生物等效，若仿制藥申報(bào)的注冊(cè)批、工藝驗(yàn)證批或以后生產(chǎn)的其他批次，通過溶出曲線對(duì)比，均能證明與仿制藥生物等效性試驗(yàn)批溶出行為一致，可從溶出的角度說明不同批次的產(chǎn)品質(zhì)量均一，持續(xù)保證仿制藥的質(zhì)量與療效。

2.4穩(wěn)定性研究 企業(yè)在進(jìn)行穩(wěn)定性研究時(shí)，應(yīng)參照《中華人民共和國藥典》、國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)等指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行。需要注意的是，在進(jìn)行常規(guī)穩(wěn)定性考察的同時(shí)，如包裝形式為鋁塑板外套鋁箔袋或瓶裝等多劑量形式，應(yīng)注意考察藥品使用期間的穩(wěn)定性。

除對(duì)仿制藥留樣考察外，建議對(duì)一批參比制劑在同條件下留樣考察，研究中發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定性考察期間仿制藥質(zhì)量屬性有變化趨勢(shì)時(shí)，可對(duì)比參比制劑穩(wěn)定性情況進(jìn)行分析；當(dāng)仿制藥溶出度明顯下降時(shí)，需要對(duì)比穩(wěn)定性末期的溶出曲線。

2.5生物等效性試驗(yàn)

2.5.1生物等效性試驗(yàn)豁免 國家藥品監(jiān)督管理局已發(fā)布了《人體生物等效性豁免指導(dǎo)原則》及一些品種清單，在可行的情況下，企業(yè)應(yīng)考慮申請(qǐng)生物等效性豁免。

生物等效性豁免申請(qǐng)的難點(diǎn)，是基于生物藥劑學(xué)分類的豁免申請(qǐng)中輔料的種類與用量。該豁免情形要求仿制藥與參比制劑的輔料差異不能影響藥物體內(nèi)吸收。常見的可能影響吸收的輔料有糖醇類、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯類、泊洛沙姆、卡波姆、焦磷酸鈉等[8]。筆者認(rèn)為生物等效性試驗(yàn)豁免具有重要意義，但研究難度大、技術(shù)要求高，有待進(jìn)一步探討。

企業(yè)應(yīng)充分評(píng)估，科學(xué)研判申請(qǐng)生物等效性豁免的風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)與藥品審評(píng)中心進(jìn)行溝通。

2.5.2生物等效性試驗(yàn)備案 仿制藥生物等效性試驗(yàn)由審批制改為備案制，一致性評(píng)價(jià)中的生物等效性研究按要求應(yīng)進(jìn)行備案[9]。企業(yè)應(yīng)在擬開展生物等效性研究前進(jìn)行相關(guān)資料的準(zhǔn)備，在規(guī)定時(shí)限要求之前及時(shí)在藥品審評(píng)中心生物等效性試驗(yàn)備案平臺(tái)提交備案資料，取得備案號(hào)。值得注意的是，生物等效性試驗(yàn)備案的處方工藝原則上不得再變更，否則應(yīng)進(jìn)行相關(guān)研究和評(píng)估，甚至重新備案。

2.5.3臨床試驗(yàn)登記 企業(yè)在開展生物等效性試驗(yàn)之前，應(yīng)準(zhǔn)備好相關(guān)資料，在藥品審評(píng)中心藥物臨床試驗(yàn)與信息公示平臺(tái)提交登記資料，向社會(huì)公示。并且，在臨床試驗(yàn)過程中，企業(yè)應(yīng)及時(shí)更新試驗(yàn)狀態(tài)，如尚未招募、招募中、招募完成、已完成等；完成試驗(yàn)后，按要求提交相關(guān)資料。筆者建議，在正式遞交注冊(cè)申報(bào)資料前，檢查是否按要求完成臨床試驗(yàn)登記的所有工作。

2.6現(xiàn)場(chǎng)檢查

2.6.1關(guān)注進(jìn)度 隨著藥品審評(píng)信息化建設(shè)的推進(jìn)，筆者發(fā)現(xiàn)，近年來現(xiàn)場(chǎng)核查的程序和形式也發(fā)生了變化，企業(yè)可在藥品審評(píng)中心申請(qǐng)人之窗接收到現(xiàn)場(chǎng)檢查提醒；之后，應(yīng)關(guān)注審核查驗(yàn)中心的藥學(xué)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查任務(wù)信息公告，保持與審核查驗(yàn)中心和省級(jí)藥監(jiān)部門的溝通，確定核查的具體安排。

2.6.2迎接檢查準(zhǔn)備 由于企業(yè)在提交申報(bào)資料時(shí)，應(yīng)視為已做好迎接檢查的準(zhǔn)備，所以申報(bào)受理時(shí)可能已準(zhǔn)備好動(dòng)態(tài)生產(chǎn)所需的原料、輔料、包材。根據(jù)筆者實(shí)際經(jīng)驗(yàn)，從申報(bào)受理到正式接受核查，往往已過去數(shù)月甚至更久，故申報(bào)后應(yīng)關(guān)注已備物料的有效期，必要時(shí)提前補(bǔ)充備料；同時(shí)，在此期間一致性評(píng)價(jià)項(xiàng)目組人員可能發(fā)生變動(dòng)調(diào)整，要整理并進(jìn)一步熟悉相關(guān)資料，做好軟硬件設(shè)備設(shè)施的準(zhǔn)備工作。

2.6.3現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)對(duì) 在檢查組現(xiàn)場(chǎng)檢查過程中，應(yīng)安排熟悉本項(xiàng)目的員工進(jìn)行問題解答，備查資料應(yīng)能快速、準(zhǔn)確提供。在近年來經(jīng)歷的多次檢查中，往往會(huì)發(fā)現(xiàn)一些制劑生產(chǎn)中制粒、干燥、混合、壓片等關(guān)鍵工藝參數(shù)問題：工藝參數(shù)未詳細(xì)表述，如濕法制粒機(jī)或混合機(jī)的低速、高速參數(shù)，沒有明確轉(zhuǎn)速數(shù)值；工藝參數(shù)不完全一致，如鋁塑包裝機(jī)的加熱溫度等，由于原有設(shè)備老化，進(jìn)行升級(jí)改造，或原有參數(shù)較寬，后續(xù)進(jìn)行了研究細(xì)化等；工藝參數(shù)范圍過寬，如壓片的主壓力參數(shù)設(shè)置了較大范圍，實(shí)際以某定值參數(shù)生產(chǎn)[10]。

還有一個(gè)實(shí)際存在的問題：由于當(dāng)前工藝驗(yàn)證往往建議在商業(yè)化生產(chǎn)線進(jìn)行，批量通常較大；而且研究階段的包裝材料印制內(nèi)容不能確定，獲批后通常無法上市銷售，需要進(jìn)行含藥廢棄物處理。如果研究樣品均進(jìn)行完整包裝，會(huì)造成不必要的浪費(fèi)和環(huán)保壓力，故企業(yè)可能不會(huì)進(jìn)行完整的包裝工藝驗(yàn)證，如一批片劑生產(chǎn)批量100萬片，按照每盒每板10片、每箱100盒，則需要成噸的鋁塑材料、紙盒10萬個(gè)、紙箱1000個(gè)，將浪費(fèi)大量的包裝材料和倉儲(chǔ)空間，故企業(yè)考慮僅進(jìn)行部分樣品的包裝驗(yàn)證等。這時(shí)，應(yīng)評(píng)估部分驗(yàn)證的合理性，以及部分包裝樣品選擇的合理性，如正常生產(chǎn)鋁塑包裝設(shè)備連續(xù)運(yùn)行8 h，研究驗(yàn)證時(shí)僅運(yùn)行1 h，設(shè)備在參數(shù)控制和運(yùn)行狀態(tài)上是否會(huì)有不同；正常生產(chǎn)批量100萬片，研究時(shí)只包裝了10萬片，這10萬片的取樣是否具有代表性等。建議承諾在獲批上市后的前三批補(bǔ)充進(jìn)行完整的工藝驗(yàn)證。

另外，關(guān)于一致性評(píng)價(jià)研究中的偏差、檢驗(yàn)結(jié)果偏差等情況，通常是檢查人關(guān)注的重點(diǎn)，如工藝驗(yàn)證時(shí)中間體顆粒檢測(cè)含量偏低，簡(jiǎn)單評(píng)估為偶然因素，未對(duì)原因進(jìn)行充分調(diào)查。建議在產(chǎn)品進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移進(jìn)入車間、方法進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室時(shí)，就按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求規(guī)范管理。

2.6.4檢查后的整改與關(guān)注 在現(xiàn)場(chǎng)檢查完成后，應(yīng)關(guān)注檢查報(bào)告與整改報(bào)告的進(jìn)度。筆者在實(shí)際工作中發(fā)現(xiàn)，有時(shí)多個(gè)檢查組、多個(gè)省局聯(lián)合檢查，檢查報(bào)告和整改報(bào)告的時(shí)間往往不同步，如一項(xiàng)目同時(shí)在浙江省、湖南省開展臨床試驗(yàn)，檢查組將分兩地分別進(jìn)行檢查，檢查報(bào)告和整改報(bào)告分別由浙江省藥監(jiān)局和湖南省藥監(jiān)局負(fù)責(zé)上報(bào)國家局，若不能密切關(guān)注每項(xiàng)檢查的進(jìn)度，可能會(huì)因某份檢查報(bào)告未及時(shí)回到藥品審評(píng)中心等原因影響整個(gè)審評(píng)進(jìn)度。

2.7注冊(cè)檢驗(yàn) 由于當(dāng)前的藥品審評(píng)，是基于風(fēng)險(xiǎn)發(fā)起檢查和檢驗(yàn)，所以在現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)可能會(huì)抽樣進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)，沒有現(xiàn)場(chǎng)檢查也可能以發(fā)函形式進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)，也可能在補(bǔ)充資料通知中要求注冊(cè)檢驗(yàn)。在實(shí)際工作中遇到上述情況，要與藥檢機(jī)構(gòu)保持良好溝通，關(guān)注檢驗(yàn)的結(jié)果和進(jìn)度，避免因檢驗(yàn)報(bào)告的進(jìn)度使審評(píng)暫停。

2.8審評(píng)審批 為推進(jìn)仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作進(jìn)展，一致性評(píng)價(jià)具有優(yōu)先審評(píng)權(quán)。關(guān)于審評(píng)的時(shí)限：申請(qǐng)受理45 d內(nèi)完成立卷工作；120 d內(nèi)完成技術(shù)審評(píng)工作；如需企業(yè)補(bǔ)充資料，回復(fù)資料后的技術(shù)審評(píng)時(shí)限為40 d；行政審批時(shí)限為20 d[11]。但應(yīng)注意的是，如因補(bǔ)充資料、檢查報(bào)告、檢驗(yàn)報(bào)告、核對(duì)生產(chǎn)工藝信息表、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書等原因?qū)е碌挠?jì)時(shí)暫停，不在規(guī)定時(shí)限范圍內(nèi)。故企業(yè)應(yīng)密切關(guān)注藥品審評(píng)中心申請(qǐng)人之窗狀態(tài)，與審評(píng)人和項(xiàng)目管理人保持溝通，減少審評(píng)暫停等待時(shí)間，加快審評(píng)進(jìn)度。

3 通過一致性評(píng)價(jià)后的考慮因素

3.1藥品集中采購 根據(jù)目前的幾輪集采的情況，價(jià)格是首要評(píng)價(jià)指標(biāo)。企業(yè)應(yīng)結(jié)合自身成本及產(chǎn)能情況，合理報(bào)價(jià)，選擇適合的供應(yīng)省份。在首輪集采到期后，不同地方有不同的續(xù)約規(guī)則，除價(jià)格因素，從企業(yè)維度、產(chǎn)品維度進(jìn)行考量，增加了技術(shù)水平、質(zhì)量水平、供應(yīng)能力、創(chuàng)新能力、社會(huì)責(zé)任等指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)比，以實(shí)現(xiàn)“質(zhì)量?jī)?yōu)先、價(jià)格合理”的采購目標(biāo)[12]。

3.2藥品供應(yīng) 如果企業(yè)參加藥品集中采購并中標(biāo)，將面臨供貨問題。由于企業(yè)年中標(biāo)量與年生產(chǎn)量不是線性匹配，往往中標(biāo)執(zhí)行后，醫(yī)療機(jī)構(gòu)會(huì)大量要貨，導(dǎo)致企業(yè)生產(chǎn)壓力驟增，而供應(yīng)穩(wěn)定后則會(huì)生產(chǎn)線空閑，這都為供貨帶來難題，值得企業(yè)生產(chǎn)、質(zhì)量管理等人員探討，確保產(chǎn)品質(zhì)量與供貨及時(shí)。

另外方面，企業(yè)應(yīng)對(duì)原料、輔料、包裝材料進(jìn)行持續(xù)研究，確定備選供應(yīng)商，以防供應(yīng)商原因?qū)е聰嘭?；從自身看，企業(yè)應(yīng)考慮擴(kuò)產(chǎn)技改、降本增效、精益生產(chǎn)，在合規(guī)的情況下提高供應(yīng)能力；同時(shí)，運(yùn)用上市許可持有人制度，考慮增加生產(chǎn)場(chǎng)地，綜合評(píng)估，選擇適合的供應(yīng)方式。

4 結(jié)束語

我國仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作已開展多年，成效顯著，提高了仿制藥的質(zhì)量與療效，節(jié)省了醫(yī)保開支。對(duì)于仿制藥企，短期內(nèi)，雖然增加了研發(fā)投入，縮減了利潤空間；但從長(zhǎng)遠(yuǎn)角度看，優(yōu)化了我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的格局，提高了我國仿制藥整體水平。企業(yè)通過仿制藥一致性評(píng)價(jià)，并非一勞永逸，還需長(zhǎng)遠(yuǎn)控制產(chǎn)品質(zhì)量，避免“一致性評(píng)價(jià)”淪為“一次性評(píng)價(jià)”，為實(shí)施健康中國戰(zhàn)略助力。