脊柱轉(zhuǎn)移瘤治療進(jìn)展

梁鵬 梁福東 齊江華

脊柱是癌癥患者常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，60%～70%的癌癥患者存在脊柱轉(zhuǎn)移。由于腫瘤早期檢測(cè)和治療的進(jìn)步，脊柱轉(zhuǎn)移瘤發(fā)病率逐年增加，僅在美國(guó)每年就有35萬(wàn)例由前列腺癌、乳腺癌、腎癌、肺癌和甲狀腺癌引起的脊柱轉(zhuǎn)移病例[1]。骨轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致各種并發(fā)癥，如疼痛、脊髓壓迫、高鈣血癥、病理性骨折。

脊柱轉(zhuǎn)移瘤治療雖然是姑息性的，但仍具有挑戰(zhàn)性，它需要采用多學(xué)科的方法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)癌癥患者壽命，這對(duì)于制定治療策略至關(guān)重要。近期化療、放療和靶向治療及免疫治療的研究進(jìn)展使惡性腫瘤整體存活率明顯改善[2]，同時(shí)由于患者個(gè)體差異，理想情況下應(yīng)量身定制個(gè)體化的治療方案，旨在保留和恢復(fù)神經(jīng)功能和脊柱穩(wěn)定性并改善患者疼痛和生活質(zhì)量[3]。

1 放療

傳統(tǒng)放療曾經(jīng)作為脊柱轉(zhuǎn)移瘤姑息治療的主要方式，由于受脊髓耐受量的限制，療效有限。而立體定向放療(SBRT)具有高精準(zhǔn)性及靶區(qū)適形性，可實(shí)現(xiàn)最大劑量照射靶區(qū)而對(duì)正常組織照射劑量降到最低，能更好地保護(hù)脊髓等器官，具有安全性和有效性。對(duì)于常規(guī)放射性耐受的腫瘤，SBRT治療可持久地局部控制腫瘤，降低并發(fā)癥發(fā)生率[4]。對(duì)放療敏感腫瘤實(shí)施傳統(tǒng)放療，對(duì)放療不敏感腫瘤實(shí)施SBRT，這在很大程度上降低了手術(shù)切除病變椎體的必要性。一項(xiàng)Meta分析表明，采用SBRT治療1 028例脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者，結(jié)果92%患者局部腫瘤獲得控制，83%患者疼痛緩解，4%患者疼痛增加[5]。SBRT是一種很有潛力的治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤方法，具有較高的癥狀緩解率、局部控制率和較低的毒性風(fēng)險(xiǎn)，但仍可能發(fā)生局部失敗或椎體不穩(wěn)定[6]。SBRT為脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者提供了安全、持久的局部控制，是現(xiàn)代脊柱腫瘤的綜合治療方式之一。雖然SBRT治療脊柱腫瘤的有效性和利用率一直在穩(wěn)步增長(zhǎng)，并已成為許多脊柱腫瘤中心的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，但仍有許多地區(qū)和醫(yī)療中心無(wú)法進(jìn)行SBRT，此時(shí)常規(guī)外放療(cEBRT)是脊柱腫瘤的主要放療方式，外科醫(yī)生應(yīng)與放射腫瘤科同事密切合作，通過(guò)切除腫瘤手術(shù)來(lái)優(yōu)化局部腫瘤控制，并根據(jù)放療的預(yù)期反應(yīng)調(diào)整手術(shù)適應(yīng)證，為患者選擇最佳的治療方式[7]。

2 手術(shù)治療

開(kāi)放手術(shù)仍是快速進(jìn)展的脊柱轉(zhuǎn)移瘤、脊髓壓迫及病理性骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高的溶骨性脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的首選治療方式，手術(shù)目的包括保留或恢復(fù)神經(jīng)功能、減輕頑固性腫瘤相關(guān)疼痛、控制脊柱穩(wěn)定性和腫瘤進(jìn)展，術(shù)中盡可能地去除腫瘤組織并矯正脊柱畸形，從而快速有效地解除腫瘤壓迫，緩解臨床癥狀，恢復(fù)脊柱穩(wěn)定性。激進(jìn)的外科手術(shù)考慮全椎體切除，整塊切除是指在不破壞腫瘤包膜的情況下，手術(shù)切除整個(gè)腫瘤，需要切除被健康組織連續(xù)邊緣包圍的病灶。對(duì)于激素分泌性腫瘤和孤立性耐輻射腫瘤等引起的脊柱轉(zhuǎn)移瘤，整體切除可能是合適的治療方法，但必須結(jié)合患者全身疾病狀況和手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率綜合考慮[8]。對(duì)于一般情況較差，脊柱不穩(wěn)定、已出現(xiàn)脊髓壓迫而又無(wú)法耐受開(kāi)放手術(shù)的患者，可以選擇經(jīng)皮椎弓根螺釘內(nèi)固定聯(lián)合微創(chuàng)減壓術(shù)。Hamad等[9]采用經(jīng)皮椎弓根螺釘內(nèi)固定治療49例脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者，根據(jù)術(shù)前影像學(xué)檢查及臨床表現(xiàn)，決定是否進(jìn)行微創(chuàng)減壓，其中26例進(jìn)行微創(chuàng)減壓，單純內(nèi)固定組平均失血量92 mL，微創(chuàng)減壓組平均失血量222 mL，隨訪1年顯示患者卡氏評(píng)分及神經(jīng)功能明顯改善，2例患者因無(wú)菌性松動(dòng)而行翻修術(shù)。Gu等[10]采用經(jīng)皮椎弓根螺釘內(nèi)固定聯(lián)合微創(chuàng)減壓術(shù)治療18例胸椎脊柱轉(zhuǎn)移瘤脊髓壓迫患者，1例術(shù)后8個(gè)月死亡，其余17例患者平均隨訪14.2個(gè)月(12～16個(gè)月)，結(jié)果顯示疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)和脊髓功能均得到顯著改善，因此認(rèn)為經(jīng)皮椎弓根螺釘內(nèi)固定聯(lián)合微創(chuàng)減壓術(shù)能有效治療胸椎轉(zhuǎn)移瘤脊髓壓迫患者。

3 手術(shù)聯(lián)合放療

SBRT技術(shù)的出現(xiàn)使外科手術(shù)治療模式發(fā)生了重大改變，通過(guò)SBRT來(lái)控制腫瘤進(jìn)展，手術(shù)目的只是解除腫瘤脊髓壓迫和穩(wěn)定脊柱，分離手術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。分離手術(shù)通過(guò)減壓脊髓穩(wěn)定脊柱，并在神經(jīng)元與腫瘤之間創(chuàng)造足夠的空間，為立體定向放射手術(shù)(SRS)提供安全邊界，使SRS實(shí)現(xiàn)持久的腫瘤控制，這種混合療法可持久局部控制腫瘤，維持脊柱穩(wěn)定，緩解癥狀，同時(shí)減少手術(shù)并發(fā)癥[11]。分離手術(shù)與SBRT相結(jié)合，使手術(shù)作用從主要治療變?yōu)檩o助治療，SBRT納入治療模式可產(chǎn)生極好的局部控制率。與激進(jìn)的傳統(tǒng)方法相比，混合療法具有良好的耐受性，允許早期回歸全身治療，并提供持久的局部腫瘤控制[12]。Laufer等[13]回顧性分析186例接受分離手術(shù)序貫聯(lián)合SBRT治療的脊柱轉(zhuǎn)移瘤脊髓壓迫患者，其中40例接受單次超高劑量放療(24 Gy)，37例患者接受多次高劑量放療(24～30 Gy/3次)，109例患者接受多次低劑量放療(18～36 Gy/5～6次)，隨訪1年顯示，總體局部進(jìn)展率為16.4%，高劑量放療組局部進(jìn)展率為4.1%，顯著低于低劑量放療組的22.6%；多因素分析顯示腫瘤局部進(jìn)展僅與放療劑量相關(guān)，與腫瘤組織對(duì)放療敏感度、脊髓壓迫程度及手術(shù)減壓范圍無(wú)關(guān)。

Bernard等[14]回顧性分析17例脊柱轉(zhuǎn)移瘤脊柱不穩(wěn)定患者，治療方式采用長(zhǎng)節(jié)段經(jīng)皮椎弓根螺釘內(nèi)固定聯(lián)合術(shù)后放療，結(jié)果提示長(zhǎng)節(jié)段經(jīng)皮椎弓根螺釘內(nèi)固定能提供較好的脊柱穩(wěn)定性，且創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，聯(lián)合術(shù)后放療能有效控制局部腫瘤進(jìn)展。目前微創(chuàng)技術(shù)可成功、安全地應(yīng)用于分離手術(shù)，其聯(lián)合SBRT治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤，大多可取得良好的局部控制和很低的并發(fā)癥發(fā)生率[15]。

盡管放療和全身治療取得了重大進(jìn)展，手術(shù)仍是多學(xué)科治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤的關(guān)鍵[11]?，F(xiàn)代脊柱腫瘤切除和重建技術(shù)可緩解疼痛和改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)壽命，包括手術(shù)和放療在內(nèi)的多種治療方式聯(lián)合是脊柱轉(zhuǎn)移瘤綜合治療計(jì)劃的支柱[16]。

4 微創(chuàng)技術(shù)

對(duì)于預(yù)后較差、不能耐受常規(guī)手術(shù)及未出現(xiàn)脊髓壓迫癥、以局部疼痛為主要表現(xiàn)的溶骨性脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者，經(jīng)椎弓根穿刺將骨水泥注入至腫瘤破壞椎體，可穩(wěn)定和加固椎體，恢復(fù)椎體強(qiáng)度，防止椎體進(jìn)一步塌陷。Bao等[17]對(duì)頸椎轉(zhuǎn)移瘤局部疼痛患者實(shí)施經(jīng)皮椎體成形術(shù)，止痛效果顯著。Dong等[18]回顧性分析26例行后路姑息減壓聯(lián)合椎體成形術(shù)的脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者，平均手術(shù)時(shí)間173 min，術(shù)中出血量平均659 mL，每節(jié)段椎體骨水泥平均注入4.1 mL，隨訪6～56個(gè)月，患者VAS評(píng)分較術(shù)前顯著改善，15例脊髓壓迫患者脊髓功能Frankel分級(jí)較術(shù)前均有改善，其中3例患者出現(xiàn)骨水泥滲漏，但均無(wú)臨床相關(guān)癥狀。

部分學(xué)者將射頻消融聯(lián)合椎體成形術(shù)應(yīng)用于脊柱轉(zhuǎn)移瘤的治療，也取得良好的療效。Gu等[19]比較射頻消融聯(lián)合椎體成形術(shù)與單純椎體成形術(shù)治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的效果，共納入124例患者，其中71例接受射頻消融聯(lián)合椎體成形術(shù)治療，53例接受單純椎體成形術(shù)治療，隨訪1、3、6、12個(gè)月，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組VAS評(píng)分及局部進(jìn)展情況顯著優(yōu)于單純椎體成形組。單獨(dú)應(yīng)用射頻消融會(huì)導(dǎo)致脊柱機(jī)械穩(wěn)定性下降，發(fā)生壓縮性骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加，而射頻消融聯(lián)合椎體成形術(shù)能有效降低上述風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。

5 系統(tǒng)治療

脊柱轉(zhuǎn)移瘤治療的重要目標(biāo)之一是疾病控制，對(duì)于晚期脊柱轉(zhuǎn)移瘤，系統(tǒng)治療往往需要細(xì)胞毒性藥物治療、靶向治療、激素治療或以上兩者結(jié)合。在激素驅(qū)動(dòng)的晚期腫瘤如前列腺癌和乳腺癌中，第一道治療是剝奪激素以切斷癌癥中的增殖信號(hào)[20]，生物制劑和靶點(diǎn)抑制劑等靶向藥物已徹底改變了癌癥治療，可改善局部控制率和患者存活率[4]。細(xì)胞毒性化療用于治療脊柱轉(zhuǎn)移的前列腺癌也得到批準(zhǔn)，多西他賽是一種微管抑制劑，它是首次在這些患者中顯示出生存益處的化療藥物。

隨著基因水平研究的發(fā)展及靶向治療的出現(xiàn)，脊柱轉(zhuǎn)移瘤(尤其是來(lái)源于乳腺癌、惡性黑色素瘤和特殊類型肺腺癌的脊柱轉(zhuǎn)移瘤)的治療進(jìn)入了新時(shí)代。Dohzono等[21]研究顯示，即使屬于同樣的病理類型，是否伴有基因突變顯著影響脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)后。Mok等[22]、Olaussen等[23]對(duì)EGFR突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)對(duì)特羅凱及培美曲塞、順鉑反應(yīng)良好的EGFR突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者平均生存期較EGFR突變陰性患者延長(zhǎng)2年。Margolin[24]研究顯示，BRAF突變陽(yáng)性的惡性黑色素瘤患者即使在疾病晚期，對(duì)靶向藥物也反應(yīng)良好。治療方面的進(jìn)步使癌癥患者的生存時(shí)間延長(zhǎng)，治療重點(diǎn)應(yīng)放于持久的局部腫瘤控制、優(yōu)化生活質(zhì)量和恢復(fù)日常功能。由于目前治療方案的復(fù)雜性，脊柱轉(zhuǎn)移瘤治療需要包括外科醫(yī)生在內(nèi)的多學(xué)科專家共同參與，多學(xué)科脊柱腫瘤團(tuán)隊(duì)包括脊柱外科醫(yī)生、放射和醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)專家、疼痛和康復(fù)專家以及介入放射學(xué)專家，將描述脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者功能狀態(tài)、健康相關(guān)生活質(zhì)量評(píng)分、脊柱不穩(wěn)定性評(píng)分、硬膜外脊髓壓迫評(píng)分、腫瘤組織學(xué)和基因組譜的主要參數(shù)用于評(píng)估治療適應(yīng)證和結(jié)果[25]，以及確定治療方案和預(yù)測(cè)后期治療結(jié)果。

6 結(jié)語(yǔ)

提高對(duì)腫瘤生物學(xué)的認(rèn)識(shí)、靶向腫瘤驅(qū)動(dòng)因子的能力以及利用免疫系統(tǒng)的能力可極大地提高脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的預(yù)期生存率，對(duì)于仍需手術(shù)進(jìn)行脊髓減壓或脊柱穩(wěn)定的患者，采用微創(chuàng)手術(shù)和SBRT技術(shù)可將手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)降到最低，促進(jìn)術(shù)后快速恢復(fù)。專家與臨床醫(yī)生之間日益增長(zhǎng)的跨學(xué)科合作將進(jìn)一步增加對(duì)脊柱腫瘤患者進(jìn)行全身、放射和外科干預(yù)協(xié)同作用的可能性，并將使許多新療法應(yīng)用于臨床[25]，但由于對(duì)新藥物和技術(shù)認(rèn)知不深以及治療方案復(fù)雜性，脊柱轉(zhuǎn)移瘤治療方案制定仍需強(qiáng)調(diào)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作，共同參與制定個(gè)體化治療方案，提高脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者生活質(zhì)量和生存期。